Главная \ Новости и обзор литературы

НАЖБП / НАСГ & микробиом кишечника

« Назад

11.01.2022 10:31

НАЖБП / НАСГ & МИКРОБИОМ КИШЕЧНИКА

НАЖБП / НАСГ & МИКРОБИОМ КИШЕЧНИКА

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Понимание роли микробиома кишечника и микробных метаболитов в неалкогольной жировой болезни печени: Современные данные и перспективы

Natalia Vallianou, et al.
Understanding the Role of the Gut Microbiome and Microbial Metabolites in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Current Evidence and Perspectives
Biomolecules 2022, 12(1), 56

СОДЕРЖАНИЕ

Резюме

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является наиболее распространенным хроническим заболеванием печени во всем мире. НАЖБП начинается с относительно доброкачественного стеатоза печени, который может перерасти в неалкогольный стеатогепатит (НАСГ); риск цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) увеличивается при наличии фиброза. НАЖБП представляет собой сложный процесс, в котором задействованы многочисленные факторы - генетические, метаболические и диетические, - которые взаимосвязаны в этиопатогенетической модели с множественными ударами. Недавние данные подчеркнули роль дисбактериоза кишечника, который может сделать кишечник более проницаемым, что приведет к увеличению абсорбции свободных жирных кислот, миграции бактерий и параллельному высвобождению токсичных бактериальных продуктов, липополисахаридов (ЛПС) и провоспалительных цитокинов, которые инициируют и поддерживают воспаление. Хотя дисбактериоз кишечника присутствует на каждой стадии заболевания, в настоящее время не существует единой микробной сигнатуры, позволяющей определить или предсказать, какие пациенты разовьются от НАЖБП до НАСГ и ГЦК. Используя секвенирование 16S рРНК, у большинства пациентов с НАЖБП / НАСГ наблюдается повышенное количество Bacteroidetes и различия в присутствии Firmicutes, что приводит к снижению соотношения F/B в большинстве исследований. Они (пациенты) также представляют повышенную долю видов, принадлежащих к Clostridium, Anaerobacter, Streptococcus, Escherichia и Lactobacillus, тогда как Oscillibacter, Flavonifaractor, Odoribacter и Alistipes spp. менее заметны. По сравнению со здоровым контролем, пациенты с НАСГ демонстрируют более высокое содержание Proteobacteria, Enterobacteriaceae и Escherichia spp., В то время как Faecalibacterium prausnitzii и Akkermansia muciniphila уменьшаются. У детей с НАЖБП / НАСГ сниженная доля Oscillospira spp. сопровождается повышенным содержанием Dorea, Blautia, Prevotella copri и Ruminococcus spp. Состав кишечной микробиоты может варьироваться между группами населения и на разных стадиях НАЖБП, что делает любые убедительные или причинные утверждения о профилях кишечной микробиоты у пациентов с НАЖБП сомнительными. Более того, в патогенезе НАЖБП могут быть вовлечены различные метаболиты, такие как короткоцепочечные жирные кислоты, липополисахарид, желчные кислоты, холин и триметиламин N-оксид и аммиак. В этом обзоре мы суммируем роль микробиома кишечника и метаболитов в патогенезе НАЖБП, а также обсуждаем возможные профилактические и терапевтические вмешательства, связанные с микробиомом кишечника, такие как введение пробиотиков, пребиотиков, синбиотиков, антибиотиков и бактериофагов, в т.ч. вклад бариатрической хирургии и трансплантации фекальной микробиоты в терапевтический арсенал против НАЖБП. Для лучшего выявления ассоциаций между микробиомом кишечника, микробными метаболитами и возникновением и прогрессированием НАЖБП необходимы более масштабные и долгосрочные проспективные исследования, включая четко определенные когорты, а также многопрофильный подход.

1. Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени, также известная как НАЖБП, поражает примерно 80–100 миллионов человек или примерно 25% всего взрослого населения США. НАЖБП в настоящее время является наиболее частой причиной хронических заболеваний печени во всем мире [1,2]. НАЖБП определяется как стеатоз печени, то есть накопление жира в печени, превышающее 5% от общего веса печени, при отсутствии значительного потребления алкоголя [2]. Общая глобальная распространенность НАЖБП, выявленная с помощью визуализации брюшной полости, оценивается в 25%, при этом самая низкая распространенность в Африке (13,5%) и самая высокая на Ближнем Востоке (31,8%) [2]. Около 30% пациентов с НАЖБП прогрессируют до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), который характеризуется стеатозом с добавлением инфильтрации воспалительными клетками и различными стадиями фиброза (F), от F0 (отсутствие фиброза) до F4 (цирроз печени) [2,3].


Стадии фиброза

F0 – здоровая печень.

F1 - первая степень, когда избыток фиброзной ткани размещается только вокруг ветвей печеночной артерии и вены, расположенных в особых областях, называемых портальными трактами, без образования перегородок (септ). На этой стадии какие-либо симптомы обычно отсутствуют, также могут быть в норме ферменты печени. На обзорном УЗИ печени изменения ее тканей чаще всего не выявляются, реже отмечается увеличение размера органа – гепатомегалия и наличие неоднородности структуры (данное исследование не может определить стадию фиброза).

F2 – вторая степень, на которой дополнительно из фиброзной ткани образуются перегородки, изолирующие основные печеночные клетки (гепатоциты) от приходящей в печень крови. Это вызывает нарушение процесса очистки крови гепатоцитами и препятствует поступлению веществ, которые вырабатывают эти клетки в кровь. В местах образования перегородок кровь проходит в обход печеночных клеток и сбрасывается из приносящих сосудов в печеночные вены. В большинстве случаев симптомы на этом этапе также отсутствуют. Повышаются ферменты печени и маркеры воспаления, на УЗИ печени у всех пациентов - увеличение размера органа и наличие неоднородности структуры.

F3 – третья степень наступает через 6-8 и более лет от начала заболевания. Количество перегородок и фиброзной ткани в портальных трактах значительно увеличивается. Обычно на этой стадии появляются первые симптомы – слабость, сонливость, утомляемость, синяки на коже и другие. Повышаются ферменты печени, снижается уровень гемоглобина и тромбоцитов, повышаются маркеры воспаления, на УЗИ печени - к увеличению печени и диффузным изменениям добавляется наличие более плотных областей. До третьей стадии фиброзные изменения в печени могут быть обратимыми при полном излечении заболевания, их вызывавшего.

F4 – цирроз печени, на этом этапе происходит необратимое замещение ткани печени фиброзной, соединительной тканью.


Общая распространенность НАСГ составляет примерно 1,5–6,5% среди взрослого населения США [2]. НАСГ может превратиться в простой стеатоз или может ухудшиться до цирроза или даже гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [3,4]. Прогрессирование и стадия НАЖБП показаны на Рисунке 1. ГЦК занимает пятое место среди злокачественных новообразований у мужчин и вторую причину связанных с раком смертей во всем мире [5,6]. Заболеваемость ГЦК среди пациентов с НАСГ и циррозом составляет 1-2% в год [6,7]. Более того, НАЖБП может увеличивать сердечно-сосудистый риск, что также связано с более высокими показателями хронической болезни почек и ее прогрессирования [1,2,3]. Наряду с взрослыми, НАЖБП и НАСГ также растут среди подростков, параллельно с ожирением, и, как ожидается, будут преследовать следующие поколения в будущем [8,9].

Множественная этиопатогенетическая модель прогрессирования и стадий НАЖБП

Рисунок 1. Множественная этиопатогенетическая модель прогрессирования и стадий НАЖБП. Сокращения: ГЦК, Гепатоцеллюлярная карцинома; НАЖБП, Неалкогольная жировая болезнь Печени; НАСГ, Неалкогольный стеатогепатит. (Все изображения взяты с бесплатного медицинского веб-сайта http://smart.servier.com/ компании Servier под лицензией Creative Commons Attribution 3.0 Unported License, доступ осуществлен 1 октября 2021 г.).

НАЖБП и НАСГ связаны с множеством метаболических факторов риска, таких как избыточный вес / ожирение, сахарный диабет 2 типа (СД2), предиабет, гипертензия и дислипидемия [2]. Недавно группы экспертов предложили изменить номенклатуру НАЖБП, в которой чрезмерно подчеркивается отсутствие алкоголя и недооценивается роль множества метаболических факторов в метаболически ассоциированной жировой болезни печени (МАЖБП или MAFLD) [10]. МАЖБП характеризуется стеатозом печени в сочетании с наличием избыточной массы тела / ожирения или СД2 или, по крайней мере, двумя из следующих метаболических факторов риска: (1) окружность талии ≥102 см у мужчин или ≥88 см у женщин или ≥90/80 у тех, кто азиатского происхождения; (2) концентрация триглицеридов (ТГ) ≥150 мг/дл или лечение гипертриглицеридемии; (3) концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности <40 мг/дл у мужчин и <50 мг/дл у женщин или лекарства от дислипидемии; (4) систолическое артериальное давление ≥130 мм рт.ст. или диастолическое давление ≥85 мм рт.ст. или лечение артериальной гипертензии; (5) оценка гомеостатической модели инсулинорезистентности (HOMA-IR) ≥2,5; и (6) концентрация С-реактивного белка >2 мг/л [10]. Хотя изменения в номенклатуре могут отражать патофизиологию этого заболевания, они могут вызывать двусмысленность, поскольку НАЖБП считается гетерогенным заболеванием, не всегда связанным с наличием метаболического синдрома [1]. Интересно, что НАЖБП также может присутствовать у людей без ожирения [11]. Действительно, в недавнем метаанализе около 40% глобальной популяции НАЖБП было отнесено к категории не страдающих ожирением, и почти пятая часть популяции была худой (с нормальной массой тела) [11].

Распространенность и тяжесть НАЖБП увеличивается с возрастом, достигая пика в возрасте от 45 до 64 лет. НАЖБП чаще встречается у мужчин, чем у женщин, у европеоидов [11]. НАЖБП и НАСГ являются клиническими проявлениями, имеющими генетическую предрасположенность и эпигенетические компоненты [12,13]. Патогенез НАЖБП представляет собой сложный процесс, в котором задействованы многочисленные факторы - генетические, метаболические и диетические, - которые переплетаются в этиопатогенетической модели с "множественными ударами", как показано на Рисунке 1. В нескольких исследованиях была отмечена роль специфических генов (ген TM6SF2 и гены кодирующие белки или ферменты, такие как PNPLA3, FDFT1, GCKR, MBOAT7ред.) в развитии и прогрессировании НАЖБП до НАСГ и ГЦК [12,13,14,15,16,17,18]. Кроме того, сообщалось о семейной кластеризации случаев НАЖБП [19,20]. Многочисленные факторы окружающей среды, такие как диеты с высоким содержанием жиров, диеты, богатые фруктозой и напитками, содержащими простой сахар, и диеты с низким содержанием ненасыщенных жирных кислот омега-3 и омега-6 в сочетании с малоподвижным образом жизни и низким уровнем физической активности, были вовлечены в развитие и прогрессирование НАЖБП [21,22,23,24,25,26]. Недавние данные также подчеркнули роль метагенома кишечника в этиопатогенезе НАЖБП.

Микробиом человека состоит из суммы всех без исключения генов бактерий, архей, вирусов и эукариотических микробов, населяющих человеческое тело, большинство из которых находится в кишечнике. Взрослые кишечные бактерии относятся в основном к двум типам: грамположительным Firmicutes и грамотрицательным Bacteroidetes, в то время как Actinobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria и Verrucomicrobia встречаются реже по сравнению с Firmicutes и Bacteroidetes [27]. Накапливаются доказательства того, что микробиота кишечника играет ключевую роль в физиологическом гомеостазе, координируя реакции иммунной системы посредством модуляции микросреды в кишечнике. Однако изменения микробиоты кишечника из-за генетических факторов или факторов окружающей среды, таких как особенности питания или лекарства, антибиотики или нестероидные противовоспалительные препараты, могут привести к модуляции структуры или разнообразия микробиоты кишечника, известной как дисбактериоз (дисбиоз) [27,28]. В свою очередь, дисбактериоз может приводить к метаболическим нарушениям, таким как СД2, ожирение, метаболический синдром и НАЖБП [28,29].

Цель настоящего обзора: (1) обобщить роль микробиома кишечника в патогенезе НАЖБП; (2) пролить свет на отдельные микроорганизмы, которые, по-видимому, преобладают при НАЖБП, и их метаболические признаки; и (3) обеспечить понимание потенциальных профилактических и терапевтических вмешательств, связанных с микробиотой кишечника, таких как введение пробиотиков, особенно пробиотиков следующего поколения, например Akkermansia muciniphila и Faecalibacterium prausnitzii, пребиотиков или синбиотиков, а также подчеркнуть вклад бариатрической хирургии, бактериофагов и трансплантации фекальной микробиоты (FMT) в терапевтический арсенал против НАЖБП.

2. НАЖБП, дисбиоз кишечника и микробные сигнатуры

НАЖБП характеризуется накоплением жира в виде триглицеридов (ТГ) в гепатоцитах. Печеночные ТГ образуются в результате этерификации жирных кислот в печени. Основными источниками жирных кислот для печени являются системные свободные жирные кислоты (СЖК) плазмы, образующиеся в результате липолиза ТГ жировой ткани, и жирные кислоты, синтезируемые de novo в печени из более простых предшественников, например углеводов (липогенез) [30]. Дисбактериоз кишечника может сделать кишечник более проницаемым, что приведет к увеличению всасывания жирных кислот. Эта повышенная проницаемость кишечника может привести к миграции бактерий через эпителиальный барьер кишечника с параллельным высвобождением токсичных бактериальных продуктов, липополисахаридов (ЛПС) и провоспалительных цитокинов, которые могут инициировать и поддерживать воспаление. Этому процессу способствует активация ядерного фактора-каппа-B (NF-κB) через Toll-подобный рецептор 4 (TLR-4) в клетках-хозяевах. Более того, стимуляция TLR4 может вызывать изменения клеточного метаболизма, связанные с воспалением, активируемым жирными кислотами. Печеночная ткань очень чувствительна к этому процессу, поскольку она фильтрует значительную часть крови, поступающей через воротную вену (ось кишечник – печень). Кишечная микробиота также может изменять метаболизм желчных кислот, внося свой вклад в патогенез НАЖБП, модулируя стимуляцию фарнезоидного X-рецептора (FXR) и, таким образом, влияя на гомеостаз жира и глюкозы [31].

Было показано, что пациенты с НАЖБП и особенно НАСГ демонстрируют повышенное количество Bacteroidetes и различия в присутствии Firmicutes, что приводит к снижению соотношения F / B в большинстве исследований [9]. Примечательно, что соотношение F / B может варьироваться и не давать согласованных результатов во всех исследованиях, поскольку оно сильно зависит от молекулярных методов, используемых для идентификации бактерий (например, секвенирование 16S рРНК по сравнению с метагеномным секвенированием методом дробовика). Более того, существует огромное разнообразие микроорганизмов внутри каждого из этих типов, что делает оценку отношения F / B довольно грубой. Кроме того, эти нарушения в соотношении F / B не были зарегистрированы среди пациентов с ГЦК. Помимо этой разницы, пациенты с НАЖБП также демонстрируют повышенную долю видов, принадлежащих к Clostridium, Anaerobacter, Streptococcus, Escherichia и Lactobacillus, тогда как Oscillibacter, Flavonifaractor, Odoribacter и Alistipes spp. были менее заметны [32]. Кроме того, существует относительное обилие потенциальных патогенов, таких как грамотрицательные Proteobacteria, Enterobacteriaceae и Escherichia spp. среди пациентов с НАСГ по сравнению со здоровым контролем, тогда как Faecalibacterium prausnitzii и Akkermansia muciniphila являются относительно редкими [33,34,35]. Faecalibacterium prausnitzii, грамположительные анаэробные бактерии, Eubacterium rectale, Eubacterium halii и Anaerostipes caccae, являются хорошо известными продуцентами короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), особенно бутирата. Akkermansia muciniphila, продуцирующая муцин, грамотрицательная анаэробная бактерия, при совместном культивировании с бутират-продуцирующими Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium rectale, Eubacterium halii и Anaerostipes caccae приводит к усиленному производству бутирата. Следовательно, Akkermansia muciniphila, помимо своей полезной роли в кишечном эпителии как таковой, может способствовать росту других бактерий с противовоспалительными свойствами [33,34,35]. У детей с НАЖБП и НАСГ сниженная доля Oscillospira spp. сопровождается повышенным содержанием Dorea, Blautia, Prevotella copri и Ruminococcus spp. по сравнению со здоровым контролем [36]. На рисунке 2 показана измененная микробиота кишечника, обнаруженная у пациентов с НАЖБП / НАСГ. В таблице 1 показаны основные исследования на животных моделях, а в таблице 2 представлены основные исследования на людях, касающиеся сигнатур кишечной микробиоты при НАЖБП.

Сигнатуры кишечных микробов, обнаруженные при НАЖБП / НАСГ

Рисунок 2. Сигнатуры кишечных микробов, обнаруженные при НАЖБП / НАСГ. Сокращения: НАЖБП, неалкогольная жировая болезнь печени; НАСГ, неалкогольный стеатогепатит. (Все изображения взяты с бесплатного медицинского веб-сайта http://smart.servier.com/ компании Servier под лицензией Creative Commons Attribution 3.0 Unported License, доступ осуществлен 1 октября 2021 года).

Изменение микробиоты кишечника связано с более высокими концентрациями в фекалиях 2-бутанона и 4-метил-2-пентанона, метаболитов, которые, как известно, вызывают гепатоцеллюлярную токсичность у людей с метаболическими заболеваниями печени, по сравнению со здоровыми людьми [37]. Кроме того, из-за того, что микробиота кишечника у пациентов с НАЖБП обогащена бактериями, продуцирующими этанол, такими как E. coli, которые способны производить этанол в анаэробных условиях, было высказано предположение, что эта богатая микробиота кишечника может продуцировать этанола больше, чем в микробиоте здоровых людей, о чем свидетельствует повышенная концентрация этанола в кровотоке, а также в дыхании [33,37]. Известно, что этанол стимулирует сигнальные молекулы NF-κB, вызывая повреждение тканей, за счет нарушения барьерной функции кишечника и, таким образом, способствуя увеличению концентрации портального липополисахарида (ЛПС) [38,39]. Было задокументировано, что путь детоксикации ослаблен в печени пациентов с НАЖБП, что приводит к увеличению производства активных форм кислорода (АФК), которые могут вызывать окислительное повреждение гепатоцитов, что приводит к усилению воспаления печени и, как следствие, способствуя НАСГ [40]. Результаты немногочисленных исследований по трансплантации фекалий человека и животных показали более высокую численность в кишечнике видов бактерий Klebsiella pneumoniae, продуцирующих алкоголь, что привело к ускорению патогенеза НАЖБП [41, 42, 43].

Таблица 1. Различия в численности видов микробов в различных моделях животных.

Исследования на животных
Исслед., год
Модель Животного
Замечания
Rahman et al., 2016 [44]
Мыши с нокаутом гена рецептора F11 (гена, отвечающего за соединительную молекулу адгезии А), вовлеченного в нарушение кишечной проницаемости
 Firmicutes
 Proteobacteria
Pierantonelli et al., 2017 [45]
Мыши с нокаутом по NLRP3
↓ Грамотрицательные виды
↓ Бактериальная транслокация после лечения антибиотиками
Llorente et al., 2017 [46]
Сублитические мыши Atp4aSl/Sl, получавшие PPIs (эти мыши имеют точечную мутацию в гене, кодирующем α-субъединицу H+/K+АТФазы желудка, что предотвращает секрецию кислоты внутри желудка – ред.)
↑Enterococcus faecalis с PPIs
Gart et al., 2018 [47]
Leiden mice (Лейденские мыши  - трансгенные мыши, развивают гиперлипидемию и очень чувствительны к атеросклерозу, вызванному диетой – ред.)
Вариации микробиоты кишечника, неспецифические
Schneider et al., 2019 [48]
Крысы с НАСГ, вызванным дефицитом метионина/холина
↓ Разнообразие кишечной микробиоты
Petrov et al., 2019 [49]
GF-HFD not responders (мыши GF, колонизированные микробиотой от доноров, не отвечающих на HFD-диету)
↑ Desulfovibrio
↑Oscillospira
↓ Bacteroides
↓ Oribacterium
Chen et al., 2019 [50]
Мыши с нокаутом по SIRT3 на HFD-диете
↑ Desulfovibrio
↓ Oscillibacter
↓ Alloprevotella
De Sant’Ana et al., 2019 [51]
Мыши на HFD-диете с нокаутом инфламмасомы NLRP3 и каспаз 1/11
 Proteobacteria
 Соотношение F/B
Ahmad et al., 2020 [52]
Мыши C57BL/6J на HFD-диете
Изменения в Prevotellaceae UCG-003, Ruminococcaceae UCG-005, Desulfovibrio, группе Lachnospiraceae NK4A136, Lactobacillus и Akkermansia
Cavallari et al., 2020 [53]
Мыши с нокаутом по NOD2
 Clostridiales
 Erysipelotrichaceae
Zhang et al., 2021 [54]
Мыши, самцы C57BL/6, на диете с высоким содержанием жиров и холестерина
Mucispirillum
Desulfovibrio
 Anaerotruncus
 Desulfovibrionaceae
Bifidobacterium
Bacteroides

Сокращения: Соотношение F/B: Соотношение Firmicutes к Bacteroidetes; GF: Без микробов; HFCD: Диета с высоким содержанием жиров и холестерина; HFD: Диета с высоким содержанием жиров; : увеличено, : уменьшено.

Таблица 2. Данные исследований на людях, показывающие ассоциации различных видов бактерий и метаболические признаки у пациентов с НАЖБП.

Исследования на людях
Исслед., год
Популяция
Лабораторные методы
Микробиом
Замечания
Belgaumkar et al., 2016 [55]
НАЖБП, описываемая цитокератином 18 сыворотки,
18 пациентов, перенесших лапароскопическую рукавную гастрэктомию
(Великобритания)
Сыворотка: жидкостная хроматография с тандемной масс-спектрометрией для BA
Никаких бактерий в дальнейшем обнаружено не было.
Общее количество желчных кислот (BAs) не изменилось;
↓ первичные BAs, конъюгированные с глицином и таурином, ↓ холевая кислота и
↑ вторичные BAs, ↑ глицин-конъюгированная урсодезоксихолевая кислота за период исследования. Эти изменения связаны со снижением инсулинорезистентности, провоспалительных цитокинов и уровней CK-18.
Boursier et al., 2016 [56]
Подтвержденная биопсией НАЖБП у 57 пациентов
(Франция, США)
Фекальный микробиом: секвенирование гена 16S рРНК
Пациенты с НАСГ и F2 ≥2: ↑ Bacteroides ↓ Prevotella.
Пациенты с F2 ≥ 2: ↑↑ Ruminococcus
НАСГ был связан с ↑ Bacteroides, а значительный фиброз - с
↑↑ Ruminococcus
Loomba et al., 2017 [57]
Подтвержденная биопсией НАЖБП у 86 пациентов (США)
Фекальный микробиом: полногеномное секвенирование ДНК из фекалий
Пациенты с НАЖБП:
 Proteobacteria
 Firmicutes Пациенты с НАЖБП и ≤F2:
Eubacterium rectale
Bacteroides vulgatus
Пациенты с НАЖБП и > F2:
Bacteroides vulgaris
Escherischia coli
Пациенты с НАЖБП и ≤F2:
↑ Лактат
↑ Ацетат
↑ Формиат
Пациенты с НАЖБП и > F2:
↑ Бутират
↑ D-лактат
↑ Пропионат
↑ Сукцинат
Del Chierico et al., 2017 [36]
61 пациент с НАЖБП и 51 из контрольной группы без НАЖБП
(Италия)
Фекальный микробиом: секвенирование рРНК
Метаболиты в сыворотке: ГХ / МС.
Пациенты с НАЖБП:
 Actinobacteria
 Bacteroidetes
 Ruminococcus
Blautia
 Dorea
 Oscillospira
 Rikenellaceae
Пациенты с НАЖБП:
↑ 2-бутанон
↑ 1-пентанол
↑ 4-метил-2-пентанон
Puri et al., 2018 [58]
Подтвержденная биопсией НАЖБП у 86 пациентов и 24 из контрольной группы без НАЖБП
(США)
Метаболиты в сыворотке: ЖХ / МС.
Никаких бактерий в дальнейшем обнаружено не было.
Пациенты с НАЖБП и ≥F2:
↑ конъюгированный холат
↓ соотношение общего количества вторичных и первичных BAs
Пациенты с НАСГ имели
↑↑ общее количество конъюгированных первичных BAs по сравнению с контролем
Hoyles et al., 2018 [59]
Подтвержденная биопсией НАЖБП у 56 пациентов
(Великобритания, Италия, Франция)
Фекальный микробиом: метагеномное секвенирование с помощью дробовика
Метаболиты в сыворотке и моче: ЖХ / МС.
Среди больных стеатозом:
↑ Proteobacteria
 Actinobacteria
Среди больных стеатозом:
- BCAAs сыворотки:
↑ лейцин
↑ валин
↑ изолейцин
↑ фенилуксусная кислота
- Моча:
↑ холин
Caussy et al., 2018 [60]
Когорта Discovery из 156 близнецов
Когорта подтвержденной биопсией НАЖБП среди 156 пациентов
(США, Франция)
Фекальный микробиом: метагеномное секвенирование методом
дробовика
Печень: MRI-PDFF; MRE;
Метаболиты в сыворотке: ЖХ / МС; ГХ / МС
Пациенты с НАЖБП и > F2:
 Furmicutes
 Bacteroidetes
 Proteobacteria
56 метаболитов были связаны с фиброзом печени, среди которых
3-(4-гидроксифенил) лактат, N-формилметионин, фениллактат, маннит, аллантоин и N-(2-фуроил) глицин были наиболее распространенными.
3-(4-гидроксифенил) лактат был
↑↑ при фиброзе и стеатозе печени
Caussy et al., 2019 [61]
Перекрестное исследование; 203 участника, включая НАЖБП и здоровых людей (США)
Фекальный микробиом: секвенирование 16S рРНК
Печень: MRI / MRE
Пациенты с НАЖБП и циррозом печени:
↑ Enterobacteriaceae
↑ Streptococcus
Gallibacterium
↑ Megasphaera
Сообщалось о тенденции к развитию грамотрицательных видов при развитом фиброзе.
Метаболиты в дальнейшем не обнаружены.
Lee et al., 2020 [62]
Подтвержденная биопсией НАЖБП у 171 пациента и 31 из контрольной группы без НАЖБП
(США, Корея)
Фекальный микробиом: секвенирование 16S рРНК
Пациенты с НАЖБП и > F2, не страдающие ожирением:
↑ Ruminococcaceae
↑ Veillonellaceae
Пациенты с НАЖБП и > F2, не страдающие ожирением:
↑ BA
↑ Пропионат в кале
Adams et al., 2020 [63]
Подтвержденная биопсией НАЖБП у 67 пациентов и 55 из контрольной группы без НАЖБП
(США)
Фекальный микробиом: секвенирование 16S рРНК
Сывороточные и фекальные метаболиты: ВЭЖХ / МС.
Пациенты с НАЖБП и > F2:
↑ Firmicutes
↑ Proteobacteria
↑ Actinobacteria
↓ Bacteriodetes
↑ Actinomycetaceae
↓ Lachnospiraceae
Пациенты с НАЖБП и > F2:
↑ BA в сыворотке и кале
Masarone et al., 2021 [64]
Подтвержденная биопсией НАЖБП у 144 пациентов
(Италия)
Метаболиты в сыворотке: ГХ / МС.

Никаких бактерий в дальнейшем обнаружено не было.
Пациенты с НАЖБП и > F2:
↑ Гликохолевая кислота
↑ Таурохолевая кислота
↑ Фенилаланин
↑ BCAAs
↓ Глутатион
Nimer et al., 2021 [65]
Подтвержденная биопсией НАЖБП у 102 пациентов и 50 из контрольной группы без НАЖБП
(США)
Метаболиты BA в плазме: ЖХ / МС

Никаких бактерий в дальнейшем обнаружено не было.
Пациенты с НАЖБП и > F2:
↑↑ Уровни 7-keto-DCA в плазме
Некоторые глицин-конъюгированные формы BAs ↑↑ на более поздних стадиях НАЖБП

Сокращения: F2 – стадия фиброза F2: образование рубцов произошло и распространяется за пределы области печени (значительный фиброз); BA: желчные кислоты; BCAAs: аминокислоты с разветвленной цепью; FMT: трансплантация фекальной микробиоты; ГХ / МС: газовая хроматография / масс-спектрометрия; ЖХ / МС: жидкостная хроматография / масс-спектрометрия; MRE: магнитно-резонансная эластография; MRI-PDFF: Протонная плотность жировой фракции при Магнитно-резонансной томографии; НАЖБП: неалкогольная жировая болезнь печени; НАСГ: неалкогольный стеатогепатит; ↑: увеличилось, ↓: уменьшилось.

Исследования на животных дали разные результаты в отношении видов микробов в моделях с НАЖБП. Эти различия могут быть приписаны различным используемым моделям животных, то есть различиям в нокаутированных мышах и удаленных генах. Однако в большинстве исследований документально подтверждено состояние дисбактериоза кишечника при НАЖБП [44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54]. В целом, исследования на людях выявили различную распространенность (бактерии) среди пациентов с НАЖБП и особенно среди пациентов с тяжелой НАЖБП, связанной с фиброзом, и особенно среди пациентов со стадией ≥ F2. Наблюдались разнообразные изменения в численности Bacteroidetes, Firmicutes и особенно Ruminococcus с увеличением или уменьшением относительной численности вышеупомянутых видов. Эти различия могут быть объяснены несколькими причинами, в основном разными молекулярными методами, используемыми для описания бактерий на уровне видов, и различиями в методологиях, используемых для определения НАЖБП и особенно НАСГ. Что касается молекулярных методов описания микробиоты кишечника, такие методы, как полимеразная цепная реакция (ПЦР), секвенирование ампликона гена 16S рРНК и секвенирование следующего поколения (NGS), такое как метагеномное секвенирование методом дробовика, пролили свет на численность различных видов кишечной микробиоты пациентов с НАЖБП / НАСГ / ГЦК. Однако именно появление различий в методологиях, используемых для экстракции ДНК, ПЦР и методик NGS, может способствовать изменчивости относительной численности различных обнаруженных видов. Кроме того, место, из которого был взят образец, например, прямая кишка или слепая кишка, а также тип образца, например, кал в сравнении с образцом биопсии, могут объяснять сообщаемые различия между изолированными видами микробиоты. Что касается диагностики и определения стадии НАЖБП / НАСГ, золотым стандартом остается биопсия печени. Тем не менее, множество методов визуализации, таких как ультразвук, контрастное ультразвуковое исследование, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, ультразвуковая эластография и магнитно-резонансная эластография, в сочетании с несколькими неинвазивными биомаркерами, обычно используются вместо биопсии печени из-за их большей доступности и безопасности. Биопсия печени - это инвазивный и дорогостоящий метод диагностики, в значительной степени зависящий от опыта врача и повышающий риск осложнений. Таким образом, исследования на людях имеют недостаток, заключающийся в использовании различных молекулярных методов и, более того, различных диагностических методик для характеристики пациентов с НАЖБП / НАСГ. Эти различия могут объяснять различную численность видов бактерий микробиоты кишечника среди пациентов с НАЖБП / НАСГ [36,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65]. Необходимы дальнейшие крупномасштабные, однородные и продольные исследования для дальнейшей классификации микробных сигнатур пациентов с НАЖБП / НАСГ.

3. Соединения, производные микробиома, в патогенезе НАЖБП

В патогенез НАЖБП вовлечены различные метаболиты, такие как короткоцепочечные жирные кислоты, ЛПС, желчные кислоты, холин и триметиламин N-оксид, а также уровни аммиака. Все вышеупомянутые вещества участвовали в этиопатогенезе НАЖБП, как показано на Рисунке 3.

Дисбиоз микробиоты кишечника может объяснить воспалительный процесс и гепатотоксичность соединений, полученных из микробиома, которые участвуют в патогенезе НАЖБП

Рисунок 3. Дисбиоз микробиоты кишечника может объяснить воспалительный процесс и гепатотоксичность соединений, полученных из микробиома, которые участвуют в патогенезе НАЖБП. Сокращения: FFAs, свободные жирные кислоты; ЛПС, липополисахарид; НАЖБП, неалкогольная жировая болезнь печени; НПВП, нестероидные противовоспалительные препараты; SCFAs, короткоцепочечные жирные кислоты; ТМАО, триметиламин N-оксид. (Все изображения взяты с бесплатного медицинского веб-сайта http://smart.servier.com/ компани Servier под лицензией Creative Commons Attribution 3.0 Unported License, доступ осуществлен 1 октября 2021 года).

SCFAs действуют, способствуя целостности кишечника, тогда как ЛПС отрицательно влияет на этот функциональный барьер. Различия в желчных кислотах также могут влиять на динамику их портального кровообращения, тем самым влияя на развитие НАЖБП, в то время как дефицит холина связан со снижением продукции печенью липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), что приводит к накоплению ТГ в печени, что способствует развитию НАЖБП. Аммиак является маркером печеночной энцефалопатии, но также предполагается, что он участвует в патогенетических механизмах НАЖБП.

3.1. SCFAs (короткоцепочечные жирные кислоты)

SCFAs, в основном ацетат, пропионат и бутират, представляют собой органические жирные кислоты, синтезируемые из пищевых волокон или неперевариваемых белков посредством анаэробной ферментации микробиотой кишечника [66,67]. В основном они вырабатываются в дистальном отделе толстой кишки, где служат дополнительным фактором для целостности и функционирования кишечника. SCFAs переносятся в печень посредством портального кровотока, тем самым служа предшественниками глюконеогенеза и липогенеза [68,69]. Фактически, SCFAs отвечают примерно за 5–10% типичных потребностей в энергии при нормальных условиях [70,71]. Существуют многочисленные исследования, демонстрирующие, что SCFAs активируют рецепторы, связанные с G-белком (GPCRs) GPR41 и GPR43 на поверхности энтероэндокринных L-клеток кишечника. В частности, активация GPCRs стимулирует высвобождение пептида YY (PYY), что приводит к замедлению опорожнения желудка и повышению насыщения [72,73]. Кроме того, активация GPR41 и GPR43 на поверхности L-клеток увеличивает секрецию GLP-1, инкретина, который, как известно, замедляет опорожнение желудка и вызывает чувство насыщения, тем самым снижая потребление пищи. Кроме того, GLP-1 усиливает окисление липидов в печени, что способствует уменьшению стеатоза [73,74,75,76]. Помимо своей функциональности в качестве энергетических субстратов, SCFAs могут влиять на метаболизм в печени, действуя как сигнальные молекулы. В частности, пропионат и бутират активируют AMP-активированную протеинкиназу (AMPK), чтобы способствовать аутофагии в печени, катаболическому процессу, который приводит к гидролизу ТГ и высвобождению жирных кислот для β-окисления в митохондриях [76,77,78, 79,80]. Активация AMPK с помощью SCFAs была связана с повышенными уровнями Uncoupling Protein 2 (UCP2) и повышенным соотношением AMP: ATP [81]. Помимо активации AMPK, SCFAs ингибируют гистоновые деацетилазы I и II классов и, таким образом, могут изменять транскрипцию генов. Гистондеацетилазы класса I и II представляют собой ферменты, которые катализируют удаление ацетильных групп с остатков лизина на гистонах для снижения транскрипции генов. Было показано, что бутират и пропионат ингибируют гистоновые деацетилазы в клетках карциномы толстой кишки человека, в то время как в макрофагах ингибирующее действие бутирата на деацетилазы гистонов, вероятно, отвечает за его противовоспалительные свойства [76,77,78,79,80,81]. Loomba et al. сообщили, что у пациентов с прогрессирующим фиброзом повышен уровень ацетата в образцах кала, тогда как у пациентов с легкой или умеренной НАЖБП повышен уровень бутирата и пропионата [20]. Однако при измерении циркулирующих SCFAs у пациентов с циррозом сывороточные уровни масляной кислоты обратно коррелировали с воспалительными маркерами и уровнями эндотоксина в сыворотке [76,77,78,79,80]. Эти различия могут быть объяснены множеством факторов, таких как различия в возрасте, диете, параметрах окружающей среды или даже обращении с образцами и их обработке. В частности, оценка уровней SCFAs в сыворотке или кале затруднительна сама по себе, поскольку SCFAs являются летучими веществами, требующими немедленной обработки для точного измерения. Однако добавление SCFAs на мышиных моделях НАЖБП показало положительные эффекты. У грызунов, получавших диету с высоким содержанием жиров (HFD), добавление бутирата приводило к уменьшению воспаления печени и жировой ткани. Кроме того, бутират способствует изменению бактериальной популяции кишечной микробиоты. В частности, он увеличивал количество бактерий, продуцирующих SCFAs, и уменьшал количество бактерий, выделяющих эндотоксин [82]. На основании этих данных на животных моделях добавление SCFAs может иметь благоприятные метаболические эффекты, а также уменьшать тяжесть стеатоза печени. Отсутствуют крупномасштабные исследования приема добавок SCFAs среди пациентов с НАЖБП. Было бы действительно интересно исследовать добавление SCFAs в РКИ на людях.

3.2. Эндотоксины

Воспаление - отличительный признак НАСГ, в котором микробиота кишечника играет решающую роль [83]. Бактериальные продукты, происходящие из кишечной микробиоты, такие как ЛПС, пептидогликан и бактериальная ДНК, могут переноситься через воротную вену для активации TLRs на клетках Купфера, что приводит к воспалительному каскаду, который способствует развитию НАСГ. Повышенные уровни ЛПС были обнаружены при НАЖБП у грызунов (крыс и мышей) и в исследованиях на людях [84,85,86]. Рецепторы патоген-ассоциированного молекулярного паттерна (PAMP), такие как TLR, глубоко вовлечены в патогенез НАСГ за счет активации NF-κB, индукции секреции хемокинов из макрофагов и рекрутирования клеток Купфера в печень для стимулирования воспалительного процесса [84,85,86,87,88,89,90]. Кроме того, Nod-подобный рецепторный белок NLRP-3 может стимулировать иммунитет посредством образования инфламмасомы с ACS (апоптоз-ассоциированный Speck-подобный белок, содержащий CARD), белком, связанным с апоптозом, для активации прокаспазы 1 (неактивного профермента-предшественника каспазы 1ред.) [91]. Дисфункция инфламмасом приводит к усилению воспалительной реакции печени, фиброзу печени и гибели клеток [91]. Эта роль NLRP3 была документально подтверждена у грызунов, получавших HFD, у которых наблюдалось снижение стеатоза печени за счет ингибирования пути воспаления NLRP3 [92]. Было показано, что ключевую важность имеют несколько TLRs, наиболее важными из которых являются TLR-4 и TLR-9. Например, грызуны с дефицитом TLR4 и фактора миелоидной дифференцировки-2 (MD2) защищены от вызванного дефицитом метионина и холина воспаления печени и стеатоза печени [93] (прим. ред.: MD-2, секретируемый белок массой 25 кДа, является вспомогательной молекулой, необходимой для эффективной передачи сигналов, индуцированных ЛПС, через TLR4). Кроме того, было обнаружено, что плазма пациентов с НАСГ обладает повышенным уровнем митохондриальной ДНК как мощного активатора TLR-9. Было документально подтверждено, что мыши с дефицитом TLR9 защищены от HFD-индуцированного стеатоза печени и воспаления, что указывает на важность пути TLR-9 в модуляции воспаления при НАСГ [91,92,93]. Наконец, TLR-5 может играть защитную роль при НАСГ, индуцированном диетой, поскольку у мышей, лишенных TLR-5 в гепатоцитах, наблюдалось обострение заболевания после того, как их кормили диетой с дефицитом метионина и холина [94]. Эти примеры помогают прояснить, как PAMPs могут вызывать воспаление в печени, и позволяют предположить взаимодействие бактерий и микробиоты кишечника в патогенезе НАСГ.

3.3. Желчные кислоты

Желчные кислоты (ЖК или BAs) в основном вырабатываются холестерином в печени. Они классифицируются как первичные BAs, такие как холевая кислота (CA) и хенодезоксихолевая кислота (CDCA), и вторичные BAs, такие как дезоксихолевая и литохолевая кислота [95,96]. Первичные BAs далее конъюгируются с глицином или таурином и хранятся в желчном пузыре, прежде чем попадут в кишечник после приема пищи. В кишечнике BAs участвуют в абсорбции пищевых жиров, холестерина и жирорастворимых витаминов [97,98]. Первичные BAs деконъюгируются и дегидроксилируются микробиотой кишечника до более гидрофобных вторичных BAs, которые реабсорбируются в дистальном отделе подвздошной кишки и возвращаются в печень через воротную вену [97,98,99]. Существует несколько исследований в пользу того, что существуют определенные профили BAs, связанные с НАСГ [100,101]. Например, Yara et al. проанализировали сывороточные BAs и документально подтвердили, что соотношение первичных и вторичных BAs, таурин-конъюгированных BAs к глицин-конъюгированным BAs, неконъюгированных BAs к общему количеству BAs и вторичных BAs к общему количеству BAs снижено у пациентов с НАСГ по сравнению с таковыми у здоровых людей [100]. Более того, Chen et al. документально подтвердили, что повышенное соотношение циркулирующих конъюгированных хенодезоксихолевых кислот (CDCA) к соляным кислотам у пациентов с НАСГ коррелирует с гистологической тяжестью НАСГ и степенью фиброза [101]. Кроме того, было показано, что промежуточное звено BAs и маркер синтеза BAs de novo, 7α-гидрокси-4-холестен-3-он (C4), повышается в сыворотке крови пациентов с НАСГ, а также связан с изменениями в микробиота кишечника [102].

BAs, особенно вторичные, могут служить сигнальными молекулами, связываясь с клеточными рецепторами, такими как FXR и рецептор 1 желчной кислоты, связанный с G-белком (также известный как TGR5). Различные BAs обладают различной способностью активировать эти рецепторы [103]. Например, вторичные BAs более эффективны, чем первичные BAs в активации TGR5 [104]. TGR5 повсеместно экспрессируется в организме человека с повышенными уровнями мРНК TGR5, обнаруженными в метаболически активных органах, таких как тонкий кишечник, желудок и печень. Было показано, что активация TGR5 увеличивает высвобождение GLP-1 в кишечнике на моделях животных с ожирением [104,105]. Также было зарегистрировано, что TGR5 экспрессируется в моноцитах, макрофагах и клетках Купфера, модулируя иммунные ответы [104,105,106]. Действительно, в изолированных клетках Купфера желчные кислоты активировали TGR5 и ингибировали ЛПС-индуцированную экспрессию цитокинов цАМФ-зависимым образом [104,105,106]. Однако существует мало исследований на животных моделях, а также на людях, посвященных роли BAs в патогенезе НАЖБП как на животных моделях, так и на людях.

3.4. Холин и ТМАО

Холин в основном получают из пищевых источников, таких как красное мясо, яйца, сыр и арахис, хотя синтез холина de novo также может происходить в печени [107]. Холин является компонентом клеточной мембраны, необходимым для производства фосфатидилхолина и сфингомиелина, которые являются незаменимыми структурными и функциональными фосфолипидными компонентами мембран. В печени холин также необходим для производства ЛПОНП. Следовательно, дефицит холина может приводить к снижению продукции ЛПОНП, что приводит к накоплению ТГ в печени [108,109]. По этой причине на животных моделях использовались диеты с дефицитом холина для индукции НАСГ [110]. Холин, как известно, превращается в триметиламин (ТМА) микробиотой кишечника. ТМА может окисляться монооксигеназами печени с образованием в печени триметиламин N-оксида (ТМАО), который затем попадает в системный кровоток [107]. У грызунов, получавших HFD, более высокая конверсия холина в ТМА микробиотой приводила к более низкой биодоступности холина [111]. ТМАО также может действовать непосредственно на печень и способствовать нарушению толерантности к глюкозе и развитию НАЖБП [7,112]. В частности, исследования показали, что уровни ТМАО в сыворотке крови у пациентов с НАЖБП выше, чем у здоровых людей, что также коррелирует с тяжестью стеатоза печени [113]. Другое исследование показало, что повышенные уровни ТМАО в сыворотке связаны с НАСГ у пациентов с СД2 [114]. Уровни ТМАО также были связаны с атеросклерозом из-за увеличения производства пенистых клеток в моделях на животных. В частности, было продемонстрировано, что ТМАО способствует миграции макрофагов и их превращению в пенистые клетки, в то время как эндотелиальная дисфункция, а также дисфункция тромбоцитов и образование тромбов коррелируют с повышенными уровнями ТМАО. На основании этих механизмов предполагается, что высокий уровень ТМАО в крови способствует увеличению риска сердечно-сосудистых заболеваний. Однако остается неизвестным, могут ли уровни ТМАО в сыворотке крови служить биомаркером прогноза НАЖБП или других метаболических нарушений, или же он может действовать как потенциальная терапевтическая мишень при атеросклерозе [115].

3.5. Аммиак

Предполагается, что гипераммониемия является маркером тяжести заболевания печени [116]. Во время НАСГ было показано, что мРНК, белок и активность орнитинтранскарбамилазы и карбамоилфосфатсинтетазы снижены, что приводит к гипераммониемии [117]. В частности, было высказано предположение, что сам аммиак оказывает прямое действие на звездчатые клетки печени, активируя их в культуре клеток, а также in vivo [118]. Вышеупомянутые данные свидетельствуют о том, что гипераммониемия во время НАСГ и цирроза сама по себе может способствовать развитию фиброза. Аммиак также вырабатывается бактериями из аминокислот в кишечнике [119]. Таким образом, состав микробиоты кишечника влияет на уровень циркулирующего аммиака. Однако точное количество аммиака, продуцируемого кишечной микробиотой, и роль микробов в определении уровней аммиака в сыворотке при НАСГ и циррозе печени малоизвестны.

Накапливаются доказательства того, что НАЖБП связана с неоптимальной функцией печени даже на ранних стадиях заболевания [120,121,122,123]. Синтез мочевины происходит исключительно в печени, которая является основным местом сброса азота, т.е. отщепления аммиака, путем преобразования избытка аминоазота в мочевину [124]. Этот цикл значительно нарушен у пациентов с циррозом из-за потери функции печеночных клеток, что приводит к накоплению аммиака [124, 125]. Однако этот цикл, по-видимому, нарушен даже на прецирротических стадиях НАЖБП. Документально подтверждено (как на животных моделях, так и на людях с НАЖБП) снижение способности к синтезу мочевины, а также экспрессии и функции ферментов цикла мочевины даже на стадии простого стеатоза без фиброза (F0), что приводит к снижению выведения аммиака и, следовательно, к гипераммониемии даже на нецирротической стадии [117,118,126,127]. Кроме того, диетическое вмешательство привело к восстановлению нормальной активности ферментов цикла мочевины на животных моделях НАСГ, что также было связано со значительным снижением содержания жира в печени [116,128]. Появляется все больше доказательств того, что наличие стеатоза оказывает пагубное влияние на функцию митохондрий печени, включая цикл мочевины, в то время как исследования in vitro показали, что накопление липидов в гепатоцитах приводит к снижению экспрессии ферментов цикла мочевины и, следовательно, гипераммониемии [116,118,129,130]. Следовательно, стеатоз на ранних стадиях НАЖБП, по-видимому, является причиной дисфункции цикла мочевины, а не просто совпадением [131]. Аммиак - нейротоксическая молекула, которая легко проникает через гематоэнцефалический барьер и играет ключевую роль в патогенезе печеночной энцефалопатии [132]. Однако патогенез печеночной энцефалопатии сложен, и хотя аммиак, несомненно, играет ключевую роль, он не является единственной причиной нейрокогнитивной дисфункции при печеночной энцефалопатии [133]. Многие исследования документально подтвердили, что проявления печеночной энцефалопатии могут обостряться в воспалительной среде [134, 135, 136]. Следовательно, системное воспаление действует вместе с дисфункциональным метаболизмом азота у пациентов с прогрессирующей дисфункцией печени. Широко признано, что печеночная энцефалопатия представляет собой первичную глиопатию, которая возникает в результате набухания астроцитов и окислительного стресса. Даже при отсутствии клинически явной печеночной энцефалопатии отек астроцитов низкой степени, который может присутствовать при НАЖБП, может нарушать перекрестные взаимодействия между нейронами и набухшими астроцитами [137, 138, 139]. Нейровоспаление в настоящее время считается признанным признаком печеночной энцефалопатии [140-145]. Предполагается, что нейровоспаление, вызванное гипераммониемией, может быть обратимым за счет снижения системного уровня аммиака или противовоспалительного лечения [146].

4. Терапевтические вмешательства, связанные с кишечной микробиотой, при НАЖБП

Пациенты с НАЖБП имеют более высокую общую заболеваемость и смертность, что объясняется в основном печеночными осложнениями, сердечно-сосудистыми заболеваниями и раком [8]. Терапевтическое лечение НАЖБП сосредоточено на заболеваниях печени, в основном на фиброзе, который является значительным прогностическим фактором, а также направлено на лечение сопутствующих метаболических заболеваний, таких как ожирение, СД2 и дислипидемия. Наиболее эффективным и важным шагом к терапевтическому лечению НАЖБП, рекомендованным всеми медицинскими сообществами, является изменение образа жизни с помощью здорового питания и регулярных физических нагрузок, приводящих к потере веса. Интересно, что интенсивное изменение образа жизни улучшило НАЖБП у худых и страдающих избыточным весом / ожирением пациентов [147]. Однако изменение образа жизни может быть трудным в плане достижения и сохранения. Медикаментозная терапия должна быть направлена ​​пациентам с НАЖБП на поздних стадиях заболевания, то есть НАСГ с фиброзом, с учетом вопросов безопасности и сопутствующих НАЖБП заболеваний. Хотя было предложено множество терапевтических подходов (против ожирения, гипогликемические препараты, гиполипидемические препараты и т.д.), а лечение НАЖБП является горячей темой исследований, в настоящее время нет одобренных препаратов для этого показания.

4.1. Диета

Обычно рекомендуется диета с низким содержанием жиров и углеводов с ограничением калорийности (дефицит 500–1000 ккал / день, чтобы спровоцировать снижение веса на 0,5–1,0 кг / неделю). Стеатоз может быть уменьшен за счет потери веса тела на 5%, тогда как для уменьшения воспаления и фиброза требуется 7–10% [148].

Диеты с высоким содержанием жиров и холестерина связаны со стеатозом печени, воспалением и фиброзом печени [149]. Хроническое введение HFD грызунам было связано с относительно повышенным числом Firmicutes и уменьшением числа видов Bacterioidetes, что привело к более высокому соотношению F / B [150]. С другой стороны, диета с высоким содержанием клетчатки защищает от воспаления печени и связана с повышенным присутствием Akkermansia muciniphila [151].

Фруктоза связана с дислипидемией и инсулинорезистентностью. Исследование, сравнивающее потребление фруктозы и глюкозы, документально подтвердило увеличение объема висцеральной жировой ткани, а также липогенез de novo в печени, который был примерно в 3 раза выше у пациентов с НАЖБП [152, 153, 154]. Уровни гликотоксина, также известные как конечные продукты гликирования (AGEs), очень высоки в выпечке и жареной пище, особенно при высокотемпературном приготовлении [155, 156]. Хотя исследований, посвященных AGEs и НАЖБП, мало, исследование на животных показало, что диета с высоким уровнем AGEs провоцирует стеатоз и фиброз печени [157]. Напротив, было продемонстрировано, что потребление кофеина защищает от развития НАЖБП, а также от прогрессирования стадий фиброза печени [158]. Потенциальным механизмом действия кофеина является уменьшение накопления жира, воспаления печени и окислительного стресса, поскольку кофеин может увеличивать глутатион и служить поглотителем АФК на клеточном уровне [159]. Он также участвует в восстановлении соотношения F / B [160]. Кроме того, другим вероятным механизмом действия кофеина является повышающая регуляция экспрессии аквапорина-8 в проксимальном отделе толстой кишки, что связано с повышенным ростом видов Bifidobacterium [161]. Более того, было показано, что потребление кофе коррелирует с улучшением активности ферментов печени и снижением риска цирроза и ГЦК, а также с уровнем смертности в зависимости от дозы [162, 163, 164]. Кроме того, повышенное потребление кофе было связано с изменениями в составе микробиоты кишечника; в частности, сообщалось о повышенных уровнях Bacteroides, Prevotella и Porphyromonas среди потребителей кофе в высоких дозах [162, 163, 164].

Экстракт зеленого чая в сочетании с эпигаллокатехин-3-галлатом был связан с улучшением некоторых параметров ожирения, предположительно из-за восстановления соотношения F / B и соотношения Bacteroides / Prevotella [165, 166, 167]. Примечательно, что пациенты с НАЖБП, получавшие экстракт зеленого чая вместе с 2,5% кофеина, показали заметное улучшение ферментов печени после 12 недель приема [168]. Другое исследование подтвердило вышеупомянутые результаты, сообщив об улучшении ферментов печени вместе со значительным снижением доли жира в организме у пациентов с НАЖБП [169]. Кроме того, во многих исследованиях было документально подтверждено, что потребление зеленого чая (напиток) изменяет микробиом кишечника человека [169].

Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) считаются еще одним многообещающим диетическим агентом в борьбе с НАЖБП. Омега-3 ПНЖК регулируют рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPARs), и снижают провоспалительные цитокины, а также окислительный стресс. В недавнем метаанализе было высказано предположение, что омега-3 ПНЖК могут приводить к улучшению ферментов печени и липидного профиля [170]. Продукты, богатые омега-3 ПНЖК, в избытке встречаются в средиземноморской диете, которая хорошо известна своим благотворным действием в предотвращении ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний [170, 171].

4.2. Упражнения

Упражнения, как аэробные, так и силовые, являются одной из наиболее многообещающих модификаций образа жизни, и было доказано, что они предотвращают или даже обращают вспять НАЖБП / НАСГ [172,173,174]. Поскольку отсутствие физической активности было связано с прогрессированием заболевания, предполагается, что упражнения полезны не только из-за потери веса, но, помимо этого, также из-за метаболических преимуществ, которые сопровождают физические упражнения [175,176]. В частности, физические упражнения участвуют в увеличении выработки нескольких ангиогенных факторов, что способствует утилизации жирных кислот и приводит к снижению поступления FFAs в печень [175, 176, 177, 178]. Кроме того, сообщалось об изменениях в составе микробиоты кишечника в результате тренировок. Более конкретно, на животных моделях упражнения были связаны с уменьшением присутствия Parabacteroides, Flavobacterium и Alkaliphilus [179]. Кроме того, упражнения были связаны с относительно повышенным присутствием Verrucomicrobia и снижением Proteobacteria у женщин с избыточным весом, а также с относительным снижением соотношения F / B у пациентов с СД2 [180]. Изменения, которые были связаны с упражнениями, также включают уменьшение присутствия ассоциированных с мышами семейств Bacteroidales S24-7 и Rikenellaceae, которые уже были связаны с повышенным внутрипеченочным содержанием ТГ на моделях мышей [181]. Значительный эффект физических упражнений у пациентов с НАЖБП можно частично объяснить взаимодействием между кишечником и печенью. Например, было доказано, что упражнения увеличивают количество SCFAs, в основном бутирата [182]. Кроме того, упражнения оказывают благотворное влияние на другие метаболиты кишечника, связанные с метаболизмом в печени, такие как желчные кислоты и холин. Кроме того, было документально подтверждено, что упражнения вызывают эпигенетические изменения, модулируя экспрессию различных генов, участвующих в метаболизме липидов, таких как SREBP-1c, FAT/Cd36 и C/EBPa [175, 176, 177, 178]. Упражнения дают больше положительных эффектов, чем одна диета. Примечательно, что в исследовании, сравнивающем упражнения с ограничением калорий на животных моделях, получавших HFD, было показано, что упражнения повышают чувствительность к инсулину и приводят к большему снижению ЛПНП, в основном за счет изменений микробиома, вызванных физическими упражнениями [180]. Такие модификации микробиоты кишечника были связаны с уменьшением уровня холестерина ЛПНП в сыворотке, жировой массы печени и ТГ печени [180]. Примечательно, что Barton et al. документально подтвердили увеличение численности Akkermansia spp. среди спортсменов с более активным режимом тренировок, чем среди людей, ведущих малоподвижный образ жизни, в то время как Allen et al. сообщили об увеличении присутствия Faecalibacterium spp. с упражнениями среди худощавых людей по сравнению с пациентами с ожирением [183,184]. Интересно, что и Akkermansia и Faecalibacterium известны своим благотворным влиянием на здоровье [185].

4.3. Бариатрическая хирургия

Бариатрическая хирургия - успешный метод лечения тяжелого ожирения и связанных с ним метаболических нарушений, приводящий к необратимой потере веса и уменьшению метаболических и воспалительных сопутствующих заболеваний, таких как НАЖБП [186, 187]. Наиболее широко выполняемыми видами бариатрической хирургии являются лапароскопическое шунтирование желудка по методу Roux-en-Y (RYGB) и лапароскопическая рукавная гастрэктомия (SG). После бариатрической хирургии анатомия, физиология, энергетический и субстратный метаболизм адаптируются к новому динамическому состоянию [188,189]. Конкретные механизмы, посредством которых бариатрическая хирургия влияет на состав микробиоты кишечника, еще предстоит выяснить. Однако постулируется, что несколько факторов вовлечены в изменение микробиоты кишечника, например, изменения в диетических привычках, анатомии желудочно-кишечного тракта, питательных веществах, а также изменения времени прохождения через желудочно-кишечный тракт, показателя pH и метаболизма желчных кислот [189]. Исследования документально подтвердили, что после бариатрической хирургии наблюдается небольшое увеличение богатства микробных генов, но не до уровней, наблюдаемых у худых людей [7,190]. Существует множество исследований, в которых изучалось влияние RYGB на микробиоту кишечника. Например, в исследовании с участием 16 пациентов, перенесших RYGB, микробиом кишечника был проанализирован до и через 3 месяца после операции. До операции наблюдалось относительное изобилие типов Firmicutes и Actinobacteria, в то время как Verrucomicrobia были менее многочисленны по сравнению с худыми контрольными группами. После RYGB обилие этих типов было примерно таким же, как и в здоровых контрольных группах. Только обилие Proteobacteria было более заметным после RYGB и ниже у худых испытуемых [191]. На уровне рода были уменьшены Blautia, Roseburia, Faecalibacterium (Firmicutes) и Bifidobacterium (Actinobacteria). Примечательно, что эти роды были все еще более многочисленны по сравнению с худыми субъектами [184,185]. На уровне видов Streptococcus spp., Akkermansia muciniphila (Verrucomicrobia), Roseburia feces, Roseburia hominis и Enterococcus faecalis были в относительном изобилии, тогда как Faecalibacterium prausnitzii сократилась после RYGB [192,193,194,195,196,197,199]. Другие исследования, анализирующие состав микробиоты кишечника после SG задокументировали обилие видов C. comes, D. longicatena, Clostridiales bacterium, Anaerotruncus colihominis, Akkermansia muciniphila и B. thetaiotaomicron [191,192,193,195,196,197,198]. Кроме того, было продемонстрировано увеличение численности видов Akkermansia muciniphila, Roseburia spp., Bacteroidetes и Bifidobacterium. Через год после SG численность типа Actinobacteria увеличилась по сравнению с исходным уровнем и тремя месяцами после операции [199]. В целом, несколько исследований сообщили о существенных изменениях в составе кишечной микробиоты после бариатрической хирургии. Различные вмешательства привели к разным микробным профилям, в то время как было отмечено лишь частичное восстановление состава «постной» кишечной микробиоты. Различные методы бариатрической хирургии, характеристики пациентов, различия в размерах выборок и методологиях, а также наличие сопутствующих заболеваний, таких как сахарный диабет 2 типа, могут объяснить вышеупомянутые переменные результаты [192,193,194,195,196,197,198,199].

Бариатрическая хирургия приводит к длительной потере веса с последующим уменьшением жировой массы печени, воспаления и фиброза [186, 187, 188]. В самом деле, метаанализ 43 исследований с 2809 участниками сообщил о зависимости «доза-реакция» с воспалением печени, раздуванием и разрешением НАЖБП / НАСГ [186-189]. Интерес и исследования по этому вопросу не прекращаются, и мы с нетерпением ожидаем результатов текущих испытаний.

4.4. Пробиотики

Поскольку дисбактериоз кишечника, по-видимому, вносит свой вклад в патогенез НАЖБП, пробиотики были протестированы для профилактики и лечения НАЖБП. Термин «пробиотики» впервые появился в 1974 году, но с тех пор превратился в свое нынешнее определение как «живые микроорганизмы, приносящие пользу для здоровья при потреблении в достаточных количествах», как было предложено Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 2002 году [200]. На сегодняшний день было показано, что пробиотики улучшают липидный профиль, а также функциональные пробы печени у пациентов с НАЖБП; однако данные относительно гистологических изменений печени неубедительны. Испытания с применением пробиотиков были затруднены из-за диетических факторов, влияющих на состав кишечной микробиоты, различных формул и дозировок.

Штаммы Bifidobacterium и Lactobacillus по-прежнему являются наиболее широко используемыми пробиотиками в функциональных продуктах питания и пищевых добавках, но пробиотики следующего поколения, такие как Faecalibacterium prausnitzii, Akkermansia muciniphila или штаммы Clostridia, продемонстрировали многообещающие результаты [201]. VSL#3 и модифицированный VSL#3 представляют собой смеси пробиотиков родов Lactobacillus, Bifidobacterium и Streptococcus или только Lactobacillus. Было документально подтверждено, что VSL#3 обладает защитным эффектом против НАЖБП (вызванной кормлением HFD) путем ингибирования воспалительных путей N-терминальной киназы c-Jun (JNK) и NF-κB, и восстановления количества естественных Т-клеток-киллеров (NK) в печени [202, 203]. Напротив, в другом исследовании на животных моделях, хотя VSL#3 не оказывал каких-либо эффектов на вызванный диетой с добавлением метионина и холина стеатоз печени или воспаление, он улучшал фиброз печени за счет подавления сигнализации TGF-β [204]. Другие исследования на грызунах показали, что пробиотики улучшают состав микробиоты кишечника за счет поддержания плотных контактов, тем самым восстанавливая барьер слизистой оболочки кишечника и подавляя уровни ЛПС в сыворотке. Сообщалось о снижении воспалительных маркеров печени, а также уровней цитокинов в сыворотке, параллельно со снижением концентрации сывороточного ЛПС и мРНК TLR-4 в печени [204, 205]. Кроме того, было показано, что Lactobacillus plantarum NA136 снижает массу жировой ткани в моделях НАЖБП на животных, получавших HFD и фруктозу, и снижает уровень ферментов печени в сыворотке. Кроме того, L. plantarum NA136 снижает липогенез и усиливает окисление жирных кислот за счет стимуляции пути AMPK для фосфорилирования ACC и подавления передачи сигналов SREBP-1 / FAS в модели НАСГ на животных. Кроме того, L. plantarum NA136 снижает окислительный стресс в печени за счет стимуляции передачи сигналов фактора 2, связанного с AMPK / NF-E2 (Nrf2), на животной модели НАЖБП. Эти результаты указывают на многообещающую роль L. plantarum NA136 в улучшении НАЖБП [204, 205]. Было обнаружено, что Lactobacillus paracasei снижает экспрессию TLR-4, CCL2 и TNF-α и улучшает стеатоз печени. В частности, было документально подтверждено, что L. paracasei снижает долю клеток Купфера фенотипа M1 (провоспалительных) и увеличивает долю M2 (противовоспалительных), что приводит к M2-доминантному сдвигу в печени на животной модели НАСГ, сдвигу, аналогичному тому, который был установлен на животных моделях ожирения. [204, 205]. Добавление комбинации трех пробиотиков привело к увеличению концентрации лактата, что, в свою очередь, привело к активации роста потребляющих лактат бактерий, что привело к значительному увеличению продукции SCFAs. Кроме того, вышеупомянутая комбинация пробиотиков продемонстрировала иммуномодулирующий потенциал, включая повышенную продукцию противовоспалительных цитокинов, то есть IL-10 и IL-6, и снижение продукции провоспалительных хемокинов, то есть IL-8, CXCL10 и МСР-1 [204, 205]. Однако данные, касающиеся комбинаций пробиотиков, трудно интерпретировать, поскольку используются разные дозировки и пропорции разных пробиотиков, в то время как необходимо учитывать другие факторы, такие как продолжительность лечения, а также время сбора данных после прекращение лечения.

Исследование на животных показало, что Faecalibacterium prausnitzii может уменьшить воспаление жировой ткани у грызунов и улучшить метаболические параметры функции печени [206, 207]. Тем не менее, этот вид бактерий очень чувствителен к кислороду и их трудно культивировать и хранить; Дополнительные исследования по улучшению сохранности и жизнеспособности с помощью добавления антиоксидантов, таких как рибофлавин, цистеин и криопротектор инулин, продолжаются. Другой потенциальный пробиотик - это Akkermansia muciniphila, бактерия, разлагающая муцин, которая, как было обнаружено, снижает жировую массу и улучшает дислипидемию на животных моделях [208]. Несколько метаанализов также рекомендовали использовать пробиотики при НАЖБП, документируя улучшения различных метаболических и воспалительных параметров. Было показано, что комбинированное использование Akkermansia muciniphila с метформином дает лучшие результаты, чем монотерапия, в отношении уровней ферментов печени в сыворотке и сонографических характеристик [208, 209, 210, 211, 212, 213, 214].

4.5. Пребиотики

Пребиотики представляют собой неперевариваемые углеводы, которые приводят к значительным изменениям в составе или активности микробиоты кишечника, что оказывает благотворное влияние на здоровье хозяина [200]. Большинство данных относится в основном к двум химическим веществам: фруктанам инулиноподобного типа и галактоолигосахаридам. Эти данные свидетельствуют об увеличении продукции бифидобактерий и лактобацилл, что приводит к благоприятным изменениям в составе и активности микробиоты кишечника [200]. Пребиотики могут быть полезны как при НАЖБП, так и при НАСГ. У грызунов было документально подтверждено, что пребиотики вызывают изменения в составе микробиоты кишечника, что приводит к увеличению уровней глюкагоноподобного пептида-2 (GLP-2) в плазме, что улучшает функцию кишечного барьера. Кроме того, было продемонстрировано, что пребиотики уменьшают воспаление печени и улучшают метаболические параметры при ожирении [210]. Кроме того, было обнаружено, что пребиотики, в основном инулин и олигофруктоза, лучше контролируют рост Faecalibacterium prausnitzii и Bifidobacterium, а также снижают концентрацию ЛПС в сыворотке из-за увеличения продукции GLP-1 и опосредованного GLP-2 трофического эффекта на целостность кишечного барьера. Среди пациентов с ожирением добавление олигофруктозы вызывало потерю веса за счет регулирования гормонов аппетита, таких как грелин и пептид YY [215].

4.6. Синбиотики

Синбиотики представляют собой комбинацию пребиотиков и пробиотиков, которые могут использоваться для замещения дисфункциональной микробиоты кишечника [200]. Метаанализ приема пробиотиков, пребиотиков и синбиотиков при НАЖБП подтвердил значительное снижение индекса массы тела, а также улучшение ферментов печени. Использование пробиотиков / синбиотиков было связано со значительным снижением уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и жесткости печени, оцененной с помощью эластографии [215].

4.7. Антибиотики

Антибиотики также были предложены в качестве одного из вариантов лечения НАЖБП. Тем не менее, существуют противоречивые данные об эффективности противомикробных препаратов. Было показано, что использование норфлоксацина и неомицина улучшает функцию печени у пациентов с циррозом, вызывая изменения в бактериальной транслокации и избыточном бактериальном росте [216]. Напротив, другое исследование не показало каких-либо положительных эффектов на функцию печени у пациентов с НАЖБП, которым вводили норфлоксацин. Gangarapu et al. также показали, что лечение рифаксимином значительно снижает провоспалительные цитокины, АЛТ и показатель НАЖБП-жировой ткани печени. Это улучшение под действием антибиотиков было приписано изменениям в популяции кишечной микробиоты и метаболизма желчных кислот, а также снижению передачи сигналов FXR и снижению уровней церамидов в печени [217]. Следовательно, не существует установленной роли антибиотиков при НАЖБП. Также не следует упускать из виду риск бактериальной лекарственной устойчивости и возможные побочные эффекты [185].

4.8. FMT

Метод FMT не очень широко использовался, за исключением особых обстоятельств, таких как лечение тяжелой / рецидивирующей инфекции Clostridioides difficile, и, в меньшей степени, при воспалительном заболевании кишечника, метаболическом синдроме и печеночной энцефалопатии [141, 218]. Исследования относительно использования FMT при НАЖБП немногочисленны. Только недавно исследование на животных моделях документально подтвердило положительный эффект на накопление липидов в печени, а также на гистологию печени после FMT [219]. В настоящее время FMT успешно применяется у пациентов с циррозом печени, печеночной энцефалопатией и тяжелым алкогольным гепатитом [219, 220]. Однако показатели успеха FMT в основном зависят от характеристик «донора», в частности, от богатства, разнообразия и совместимости фекальной микробиоты [221, 222, 233]. Необходимы дальнейшие исследования для оценки долгосрочной эффективности и безопасности FMT у пациентов с НАЖБП.

В целом потеря веса на 7–10% от общей массы тела у пациентов с подтвержденным биопсией НАСГ остается краеугольным камнем лечения НАЖБП / НАСГ. Диета, физические упражнения и бариатрическая хирургия дали впечатляющие результаты, в то время как использование других традиционных мер, таких как добавки витамина Е, добавление пиоглитазона, который может вызвать увеличение веса, но, как было задокументировано, уменьшает воспаление и фиброз печени, или аналоги глюкагоноподобного пептида (GLP), по—видимому, обладают гепатопротекторными свойствами [8].

4.9. Бактериофаги

Поскольку большинство бактериофагов и вирусов архей специфичны для штаммов бактерий и архей, соответственно, они могут быть использованы для нацеливания на дисбиотические части микробиоты у пациентов с метаболическими нарушениями в ближайшем будущем [224]. Терапевтическая стратегия нацеливания на один штамм, в частности на цитолитический E. faecalis, с появлением бактериофага только недавно была признана эффективной в экспериментах по лечению заболеваний печени, вызванных этанолом, с использованием гуманизированных мышей [224]. Более конкретно, у пациентов с алкогольным гепатитом наблюдается увеличение количества E. faecalis в их фекалиях. Было показано, что наличие этого цитолитического E. faecalis связано с тяжестью заболевания печени, а также со смертностью среди этих пациентов. Используя гуманизированных мышей, которые были колонизированы бактериями из фекалий пациентов с алкогольным гепатитом, Duan et al. приступили к исследованию терапевтических эффектов бактериофагов, нацеленных на цитолитическую E. faecalis. Они задокументировали, что эти бактериофаги снижают уровень цитолизина в печени и смягчают вызванное этанолом заболевание печени у гуманизированных мышей. Этот метод с появлением бактериофагов повысил возможность регулирования микробиоты кишечника [225, 226, 227]. Кроме того, необходимы клинические испытания для оценки значимости вышеупомянутых результатов на людях и для проверки того, эффективен ли этот терапевтический подход для пациентов с НАЖБП / НАСГ.

5. Ограничения исследований

Несмотря на то, что существует множество исследований, подтверждающих ключевую роль микробиоты кишечника в поддержании гомеостаза и предотвращении дисбактериоза кишечника и развития НАЖБП по оси кишечник–печень, существует значительная неоднородность с точки зрения фундаментальных и клинических исследований НАЖБП / НАСГ. Эта неоднородность может быть объяснена разнообразием и разной степенью изменений образа жизни, таких как диета, интенсивность и продолжительность физических упражнений, а также прием или отказ от про/пре/синбиотиков. Кроме того, существует недостаток данных о роли микробиоты кишечника при НАЖБП у людей, и нет достаточных доказательств потенциальной роли терапевтических средств либо в форме питательных веществ, таких как кофеин и полифенолы, либо в форме про/пре/синбиотиков. Причины такого дефицита исследований на людях сложны; НАЖБП сама по себе является сложным клиническим заболеванием, не всегда подтвержденным биопсией и с различной степенью тяжести фиброза, варьирующейся от F0 до F4.

Кроме того, про/пре/синбиотики могут вводиться в различных формулах с различными концентрациями и комбинациями. В целом, крупные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) являются обязательными с использованием современных достижений в области методов метагеномики. Мультиомики, хотя и являются дорогостоящими и часто сложными для выполнения и интерпретации, необходимы для изучения роли микробиома кишечника в патогенезе НАЖБП / НАСГ [228].

6. Перспективы и выводы

В настоящее время НАЖБП превратилась в пандемию, которая в основном связана с западным питанием, ожирением и преимущественно малоподвижным образом жизни. Хотя НАЖБП встречается гораздо чаще, чем в прошлом, современные методы диагностики все еще имеют ограничения, поскольку они инвазивны (биопсия печени) или имеют низкую прогностическую ценность (неинвазивные биомаркеры). Биология человека не должна упускать из виду микробиоту кишечника, которая производит или модулирует различные химические вещества и запускает реакции хозяина, тем самым влияя на множество функций, включая иммунитет и метаболизм. В этом обзоре мы выделили особый профиль микробиоты у пациентов с НАЖБП / НАСГ, который может коррелировать с тяжестью и прогрессированием цирроза или ГЦК. Тем не менее, состав кишечной микробиоты может различаться в разных группах населения и на разных стадиях НАЖБП, что делает любые убедительные или причинные утверждения о профиле кишечной микробиоты у пациентов с НАЖБП сомнительными. В заключение, нынешние ограничения терапевтических стратегий в борьбе с НАЖБП / НАСГ должны побудить ученых пролить свет на новые подходы с появлением современных технологий и изучить больше возможностей, касающихся взаимодействия между микробиотой кишечника, ее метаболитами и НАЖБП / НАСГ с точки зрения диагностики, прогноза и лечения. Кажется вероятным, что в ближайшем будущем изменения в микробиоте кишечника у пациентов, страдающих заболеваниями печени, будут очень многообещающими. Требуются крупномасштабные РКИ на людях для оценки полезных свойств пробиотиков, пребиотиков и синбиотиков, их идеальной дозы, продолжительности приема и продолжительности их положительного воздействия, а также их профиля безопасности в профилактике и лечении НАЖБП.

Дополнительная информация

Литература

  1. Perumpail, B.J.; Khan, M.A.; Yoo, E.R.; Cholankeril, G.; Kim, D.; Ahmed, A. Clinical epidemiology and disease burden of nonalcoholic fatty liver disease. World J. Gastroenterol. 2017, 23, 8263–8276. [Google Scholar] [CrossRef]
  2. Younossi, Z.M.; Koenig, A.B.; Abdelatif, D.; Fazel, Y.; Henry, L.; Wymer, M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease—Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology 2016, 64, 73–84. [Google Scholar] [CrossRef]
  3. Williams, C.D.; Stengel, J.; Asike, M.I.; Torres, D.M.; Shaw, J.; Contreras, M.; Landt, C.L.; Harrison, S.A. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: A prospective study. Gastroenterology 2011, 140, 124–131. [Google Scholar] [CrossRef]
  4. Villanueva, A. Hepatocellular Carcinoma. N. Engl. J. Med. 2019, 380, 1450–1462. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  5. Bagaria, S.P.; Ray, P.S.; Sim, M.S.; Ye, X.; Shamonki, J.M.; Cui, X.; Giuliano, A.E. Personalizing breast cancer staging by the inclusion of ER, PR, and HER2. JAMA Surg. 2014, 149, 125–129. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  6. Welzel, T.M.; Graubard, B.I.; Quraishi, S.; Zeuzem, S.; Davila, J.A.; El-Serag, H.B.; McGlynn, K.A. Population-attributable fractions of risk factors for hepatocellular carcinoma in the United States. Am. J. Gastroenterol. 2013, 108, 1314–1321. [Google Scholar] [CrossRef]
  7. Wong, C.R.; Nguyen, M.H.; Lim, J.K. Hepatocellular carcinoma in patients with non-alcoholic fatty liver disease. World J. Gastroenterol. 2016, 22, 8294–8303. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  8. Diehl, A.M.; Day, C. Cause, Pathogenesis, and Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis. N. Engl. J. Med. 2017, 377, 2063–2072. [Google Scholar] [CrossRef]
  9. Jadhav, K.; Cohen, T.S. Can You Trust Your Gut? Implicating a Disrupted Intestinal Microbiome in the Progression of NAFLD/NASH. Front. Endocrinol. 2020, 11, 592157. [Google Scholar] [CrossRef]
  10. Eslam, M.; George, J. MAFLD: A holistic view to redefining fatty liver disease. J. Hepatol. 2021, 74, 983–985. [Google Scholar] [CrossRef]
  11. Ye, Q.; Zou, B.; Yeo, Y.H.; Li, J.; Huang, D.Q.; Wu, Y.; Yang, H.; Liu, C.; Kam, L.Y.; Tan, X.X.E.; et al. Global prevalence, incidence, and outcomes of non-obese or lean non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2020, 5, 739–752. [Google Scholar] [CrossRef]
  12. Trépo, E.; Nahon, P.; Bontempi, G.; Valenti, L.; Falleti, E.; Nischalke, H.D.; Hamza, S.; Corradini, S.G.; Burza, M.A.; Guyot, E.; et al. Association between the PNPLA3 (rs738409 C>G) variant and hepatocellular carcinoma: Evidence from a meta-analysis of individual participant data. Hepatology 2014, 59, 2170–2177. [Google Scholar] [CrossRef]
  13. Falleti, E.; Fabris, C.; Cmet, S.; Cussigh, A.; Bitetto, D.; Fontanini, E.; Fornasiere, E.; Bignulin, S.; Fumolo, E.; Bignulin, E.; et al. PNPLA3 rs738409C/G polymorphism in cirrhosis: Relationship with the aetiology of liver disease and hepatocellular carcinoma occurrence. Liver Int. 2011, 31, 1137–1143. [Google Scholar] [CrossRef]
  14. Chalasani, N.; Guo, X.; Loomba, R.; Goodarzi, M.O.; Haritunians, T.; Kwon, S.; Cui, J.; Taylor, K.D.; Wilson, L.; Cummings, O.W.; et al. Genome-wide association study identifies variants associated with histologic features of nonalcoholic Fatty liver disease. Gastroenterology 2010, 139, 1567–1576. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  15. Kozlitina, J.; Smagris, E.; Stender, S.; Nordestgaard, B.G.; Zhou, H.H.; Tybjærg-Hansen, A.; Vogt, T.F.; Hobbs, H.H.; Cohen, J.C. Exome-wide association study identifies a TM6SF2 variant that confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat. Genet. 2014, 46, 352–356. [Google Scholar] [CrossRef]
  16. Petta, S.; Miele, L.; Bugianesi, E.; Cammà, C.; Rosso, C.; Boccia, S.; Cabibi, D.; Di Marco, V.; Grimaudo, S.; Grieco, A.; et al. Glucokinase regulatory protein gene polymorphism affects liver fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease. PLoS ONE 2014, 9, e87523. [Google Scholar] [CrossRef]
  17. Mancina, R.M.; Dongiovanni, P.; Petta, S.; Pingitore, P.; Meroni, M.; Rametta, R.; Borén, J.; Montalcini, T.; Pujia, A.; Wiklund, O.; et al. The MBOAT7-TMC4 Variant rs641738 Increases Risk of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Individuals of European Descent. Gastroenterology 2016, 150, 1219–1230.e1216. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  18. Lau, L.H.S.; Wong, S.H. Microbiota, Obesity and NAFLD. Adv. Exp. Med. Biol. 2018, 1061, 111–125. [Google Scholar] [CrossRef]
  19. Abdelmalek, M.F.; Liu, C.; Shuster, J.; Nelson, D.R.; Asal, N.R. Familial aggregation of insulin resistance in first-degree relatives of patients with nonalcoholic fatty liver disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006, 4, 1162–1169. [Google Scholar] [CrossRef]
  20. Loomba, R.; Hwang, S.J.; O’Donnell, C.J.; Ellison, R.C.; Vasan, R.S.; D’Agostino, R.B., Sr.; Liang, T.J.; Fox, C.S. Parental obesity and offspring serum alanine and aspartate aminotransferase levels: The Framingham heart study. Gastroenterology 2008, 134, 953–959. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  21. Vilar, L.; Oliveira, C.P.; Faintuch, J.; Mello, E.S.; Nogueira, M.A.; Santos, T.E.; Alves, V.A.; Carrilho, F.J. High-fat diet: A trigger of non-alcoholic steatohepatitis? Preliminary findings in obese subjects. Nutrition 2008, 24, 1097–1102. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  22. Abdelmalek, M.F.; Suzuki, A.; Guy, C.; Unalp-Arida, A.; Colvin, R.; Johnson, R.J.; Diehl, A.M. Increased fructose consumption is associated with fibrosis severity in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2010, 51, 1961–1971. [Google Scholar] [CrossRef]
  23. Zelber-Sagi, S.; Nitzan-Kaluski, D.; Goldsmith, R.; Webb, M.; Blendis, L.; Halpern, Z.; Oren, R. Long term nutritional intake and the risk for non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): A population based study. J. Hepatol. 2007, 47, 711–717. [Google Scholar] [CrossRef]
  24. Ouyang, X.; Cirillo, P.; Sautin, Y.; McCall, S.; Bruchette, J.L.; Diehl, A.M.; Johnson, R.J.; Abdelmalek, M.F. Fructose consumption as a risk factor for non-alcoholic fatty liver disease. J. Hepatol. 2008, 48, 993–999. [Google Scholar] [CrossRef]
  25. Araya, J.; Rodrigo, R.; Videla, L.A.; Thielemann, L.; Orellana, M.; Pettinelli, P.; Poniachik, J. Increase in long-chain polyunsaturated fatty acid n-6/n-3 ratio in relation to hepatic steatosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Clin. Sci. 2004, 106, 635–643. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  26. Cortez-Pinto, H.; Jesus, L.; Barros, H.; Lopes, C.; Moura, M.C.; Camilo, M.E. How different is the dietary pattern in non-alcoholic steatohepatitis patients? Clin. Nutr. 2006, 25, 816–823. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  27. Vallianou, N.; Liu, J.; Dalamaga, M. What are the key points in the association between the gut microbiome and nonalcoholic fatty liver disease? Metabol. Open 2019, 1, 9–10. [Google Scholar] [CrossRef]
  28. Vallianou, N.; Stratigou, T.; Christodoulatos, G.S.; Dalamaga, M. Understanding the Role of the Gut Microbiome and Microbial Metabolites in Obesity and Obesity-Associated Metabolic Disorders: Current Evidence and Perspectives. Curr. Obes. Rep. 2019, 8, 317–332. [Google Scholar] [CrossRef]
  29. Hoozemans, J.; de Brauw, M.; Nieuwdorp, M.; Gerdes, V. Gut Microbiome and Metabolites in Patients with NAFLD and after Bariatric Surgery: A Comprehensive Review. Metabolites 2021, 11, 353. [Google Scholar] [CrossRef]
  30. Donnelly, K.L.; Smith, C.I.; Schwarzenberg, S.J.; Jessurun, J.; Boldt, M.D.; Parks, E.J. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease. J. Clin. Investig. 2005, 115, 1343–1351. [Google Scholar] [CrossRef]
  31. Arab, J.P.; Karpen, S.J.; Dawson, P.A.; Arrese, M.; Trauner, M. Bile acids and nonalcoholic fatty liver disease: Molecular insights and therapeutic perspectives. Hepatology 2017, 65, 350–362. [Google Scholar] [CrossRef]
  32. Jiang, W.; Wu, N.; Wang, X.; Chi, Y.; Zhang, Y.; Qiu, X.; Hu, Y.; Li, J.; Liu, Y. Dysbiosis gut microbiota associated with inflammation and impaired mucosal immune function in intestine of humans with non-alcoholic fatty liver disease. Sci. Rep. 2015, 5, 8096. [Google Scholar] [CrossRef]
  33. Zhu, L.; Baker, S.S.; Gill, C.; Liu, W.; Alkhouri, R.; Baker, R.D.; Gill, S.R. Characterization of gut microbiomes in nonalcoholic steatohepatitis (NASH) patients: A connection between endogenous alcohol and NASH. Hepatology 2013, 57, 601–609. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  34. Gerbes, A.; Zoulim, F.; Tilg, H.; Dufour, J.F.; Bruix, J.; Paradis, V.; Salem, R.; Peck-Radosavljevic, M.; Galle, P.R.; Greten, T.F.; et al. Gut roundtable meeting paper: Selected recent advances in hepatocellular carcinoma. Gut 2018, 67, 380–388. [Google Scholar] [CrossRef]
  35. Satapathy, S.K.; Banerjee, P.; Pierre, J.F.; Higgins, D.; Dutta, S.; Heda, R.; Khan, S.D.; Mupparaju, V.K.; Mas, V.; Nair, S.; et al. Characterization of Gut Microbiome in Liver Transplant Recipients with Nonalcoholic Steatohepatitis. Transplant. Direct 2020, 6, e625. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  36. Del Chierico, F.; Nobili, V.; Vernocchi, P.; Russo, A.; De Stefanis, C.; Gnani, D.; Furlanello, C.; Zandonà, A.; Paci, P.; Capuani, G.; et al. Gut microbiota profiling of pediatric nonalcoholic fatty liver disease and obese patients unveiled by an integrated meta-omics-based approach. Hepatology 2017, 65, 451–464. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  37. Nair, S.; Cope, K.; Risby, T.H.; Diehl, A.M. Obesity and female gender increase breath ethanol concentration: Potential implications for the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis. Am. J. Gastroenterol. 2001, 96, 1200–1204. [Google Scholar] [CrossRef]
  38. Rao, R.K.; Seth, A.; Sheth, P. Recent Advances in Alcoholic Liver Disease I. Role of intestinal permeability and endotoxemia in alcoholic liver disease. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2004, 286, G881–G884. [Google Scholar] [CrossRef]
  39. Xu, J.; Lai, K.K.Y.; Verlinsky, A.; Lugea, A.; French, S.W.; Cooper, M.P.; Ji, C.; Tsukamoto, H. Synergistic steatohepatitis by moderate obesity and alcohol in mice despite increased adiponectin and p-AMPK. J. Hepatol. 2011, 55, 673–682. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  40. de Medeiros, I.C.; de Lima, J.G. Is nonalcoholic fatty liver disease an endogenous alcoholic fatty liver disease?—A mechanistic hypothesis. Med. Hypotheses 2015, 85, 148–152. [Google Scholar] [CrossRef]
  41. Schwenger, K.J.; Clermont-Dejean, N.; Allard, J.P. The role of the gut microbiome in chronic liver disease: The clinical evidence revised. JHEP Rep. 2019, 1, 214–226. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  42. Le Roy, T.; Llopis, M.; Lepage, P.; Bruneau, A.; Rabot, S.; Bevilacqua, C.; Martin, P.; Philippe, C.; Walker, F.; Bado, A.; et al. Intestinal microbiota determines development of non-alcoholic fatty liver disease in mice. Gut 2013, 62, 1787–1794. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  43. Yuan, J.; Chen, C.; Cui, J.; Lu, J.; Yan, C.; Wei, X.; Zhao, X.; Li, N.; Li, S.; Xue, G.; et al. Fatty Liver Disease Caused by High-Alcohol-Producing Klebsiella pneumoniae. Cell Metab. 2019, 30, 675–688.e677. [Google Scholar] [CrossRef]
  44. Rahman, K.; Desai, C.; Iyer, S.S.; Thorn, N.E.; Kumar, P.; Liu, Y.; Smith, T.; Neish, A.S.; Li, H.; Tan, S.; et al. Loss of Junctional Adhesion Molecule a Promotes Severe Steatohepatitis in Mice on a Diet High in Saturated Fat, Fructose, and Cholesterol. Gastroenterology 2016, 151, 733–746.e712. [Google Scholar] [CrossRef]
  45. Pierantonelli, I.; Rychlicki, C.; Agostinelli, L.; Giordano, D.M.; Gaggini, M.; Fraumene, C.; Saponaro, C.; Manghina, V.; Sartini, L.; Mingarelli, E.; et al. Lack of NLRP3-inflammasome leads to gut-liver axis derangement, gut dysbiosis and a worsened phenotype in a mouse model of NAFLD. Sci. Rep. 2017, 7, 12200. [Google Scholar] [CrossRef]
  46. Llorente, C.; Jepsen, P.; Inamine, T.; Wang, L.; Bluemel, S.; Wang, H.J.; Loomba, R.; Bajaj, J.S.; Schubert, M.L.; Sikaroodi, M.; et al. Gastric acid suppression promotes alcoholic liver disease by inducing overgrowth of intestinal Enterococcus. Nat. Commun. 2017, 8, 837. [Google Scholar] [CrossRef]
  47. Gart, E.; Souto Lima, E.; Schuren, F.; de Ruiter, C.G.F.; Attema, J.; Verschuren, L.; Keijer, J.; Salic, K.; Morrison, M.C.; Kleemann, R. Diet-Independent Correlations between Bacteria and Dysfunction of Gut, Adipose Tissue, and Liver: A Comprehensive Microbiota Analysis in Feces and Mucosa of the Ileum and Colon in Obese Mice with NAFLD. Int. J. Mol. Sci. 2018, 20, 1. [Google Scholar] [CrossRef]
  48. Schneider, K.M.; Mohs, A.; Kilic, K.; Candels, L.S.; Elfers, C.; Bennek, E.; Schneider, L.B.; Heymann, F.; Gassler, N.; Penders, J.; et al. Intestinal Microbiota Protects against MCD Diet-Induced Steatohepatitis. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 308. [Google Scholar] [CrossRef]
  49. Petrov, P.D.; García-Mediavilla, M.V.; Guzmán, C.; Porras, D.; Nistal, E.; Martínez-Flórez, S.; Castell, J.V.; González-Gallego, J.; Sánchez-Campos, S.; Jover, R. A Network Involving Gut Microbiota, Circulating Bile Acids, and Hepatic Metabolism Genes That Protects Against Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Mol. Nutr. Food Res. 2019, 63, e1900487. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  50. Chen, M.; Hui, S.; Lang, H.; Zhou, M.; Zhang, Y.; Kang, C.; Zeng, X.; Zhang, Q.; Yi, L.; Mi, M. SIRT3 Deficiency Promotes High-Fat Diet-Induced Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Correlation with Impaired Intestinal Permeability through Gut Microbial Dysbiosis. Mol. Nutr. Food Res. 2019, 63, e1800612. [Google Scholar] [CrossRef]
  51. de Sant’Ana, L.P.; Ribeiro, D.J.S.; Martins, A.M.A.; Dos Santos, F.N.; Corrêa, R.; Almeida, R.D.N.; Eberlin, M.N.; Maurice, C.F.; Magalhães, K.G. Absence of the Caspases 1/11 Modulates Liver Global Lipid Profile and Gut Microbiota in High-Fat-Diet-Induced Obese Mice. Front. Immunol. 2019, 10, 2926. [Google Scholar] [CrossRef]
  52. Ahmad, M.I.; Ijaz, M.U.; Hussain, M.; Haq, I.U.; Zhao, D.; Li, C. High-Fat Proteins Drive Dynamic Changes in Gut Microbiota, Hepatic Metabolome, and Endotoxemia-TLR-4-NFκB-Mediated Inflammation in Mice. J. Agric. Food Chem. 2020, 68, 11710–11725. [Google Scholar] [CrossRef]
  53. Cavallari, J.F.; Pokrajac, N.T.; Zlitni, S.; Foley, K.P.; Henriksbo, B.D.; Schertzer, J.D. NOD2 in hepatocytes engages a liver-gut axis to protect against steatosis, fibrosis, and gut dysbiosis during fatty liver disease in mice. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2020, 319, E305–E314. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  54. Zhang, X.; Coker, O.O.; Chu, E.S.; Fu, K.; Lau, H.C.H.; Wang, Y.X.; Chan, A.W.H.; Wei, H.; Yang, X.; Sung, J.J.Y.; et al. Dietary cholesterol drives fatty liver-associated liver cancer by modulating gut microbiota and metabolites. Gut 2021, 70, 761–774. [Google Scholar] [CrossRef]
  55. Belgaumkar, A.P.; Vincent, R.P.; Carswell, K.A.; Hughes, R.D.; Alaghband-Zadeh, J.; Mitry, R.R.; le Roux, C.W.; Patel, A.G. Changes in Bile Acid Profile After Laparoscopic Sleeve Gastrectomy are Associated with Improvements in Metabolic Profile and Fatty Liver Disease. Obes. Surg. 2016, 26, 1195–1202. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  56. Boursier, J.; Mueller, O.; Barret, M.; Machado, M.; Fizanne, L.; Araujo-Perez, F.; Guy, C.D.; Seed, P.C.; Rawls, J.F.; David, L.A.; et al. The severity of nonalcoholic fatty liver disease is associated with gut dysbiosis and shift in the metabolic function of the gut microbiota. Hepatology 2016, 63, 764–775. [Google Scholar] [CrossRef]
  57. Loomba, R.; Seguritan, V.; Li, W.; Long, T.; Klitgord, N.; Bhatt, A.; Dulai, P.S.; Caussy, C.; Bettencourt, R.; Highlander, S.K.; et al. Gut Microbiome-Based Metagenomic Signature for Non-invasive Detection of Advanced Fibrosis in Human Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Cell Metab. 2017, 25, 1054–1062.e1055. [Google Scholar] [CrossRef]
  58. Puri, P.; Daita, K.; Joyce, A.; Mirshahi, F.; Santhekadur, P.K.; Cazanave, S.; Luketic, V.A.; Siddiqui, M.S.; Boyett, S.; Min, H.K.; et al. The presence and severity of nonalcoholic steatohepatitis is associated with specific changes in circulating bile acids. Hepatology 2018, 67, 534–548. [Google Scholar] [CrossRef]
  59. Hoyles, L.; Fernández-Real, J.M.; Federici, M.; Serino, M.; Abbott, J.; Charpentier, J.; Heymes, C.; Luque, J.L.; Anthony, E.; Barton, R.H.; et al. Molecular phenomics and metagenomics of hepatic steatosis in non-diabetic obese women. Nat. Med. 2018, 24, 1070–1080. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  60. Caussy, C.; Hsu, C.; Lo, M.T.; Liu, A.; Bettencourt, R.; Ajmera, V.H.; Bassirian, S.; Hooker, J.; Sy, E.; Richards, L.; et al. Link between gut-microbiome derived metabolite and shared gene-effects with hepatic steatosis and fibrosis in NAFLD. Hepatology 2018, 68, 918–932. [Google Scholar] [CrossRef]
  61. Caussy, C.; Tripathi, A.; Humphrey, G.; Bassirian, S.; Singh, S.; Faulkner, C.; Bettencourt, R.; Rizo, E.; Richards, L.; Xu, Z.Z.; et al. A gut microbiome signature for cirrhosis due to nonalcoholic fatty liver disease. Nat. Commun. 2019, 10, 1406. [Google Scholar] [CrossRef]
  62. Lee, G.; You, H.J.; Bajaj, J.S.; Joo, S.K.; Yu, J.; Park, S.; Kang, H.; Park, J.H.; Kim, J.H.; Lee, D.H.; et al. Distinct signatures of gut microbiome and metabolites associated with significant fibrosis in non-obese NAFLD. Nat. Commun. 2020, 11, 4982. [Google Scholar] [CrossRef]
  63. Adams, L.A.; Wang, Z.; Liddle, C.; Melton, P.E.; Ariff, A.; Chandraratna, H.; Tan, J.; Ching, H.; Coulter, S.; de Boer, B.; et al. Bile acids associate with specific gut microbiota, low-level alcohol consumption and liver fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Liver Int. 2020, 40, 1356–1365. [Google Scholar] [CrossRef]
  64. Masarone, M.; Troisi, J.; Aglitti, A.; Torre, P.; Colucci, A.; Dallio, M.; Federico, A.; Balsano, C.; Persico, M. Untargeted metabolomics as a diagnostic tool in NAFLD: Discrimination of steatosis, steatohepatitis and cirrhosis. Metabolomics 2021, 17, 12. [Google Scholar] [CrossRef]
  65. Nimer, N.; Choucair, I.; Wang, Z.; Nemet, I.; Li, L.; Gukasyan, J.; Weeks, T.L.; Alkhouri, N.; Zein, N.; Tang, W.H.W.; et al. Bile acids profile, histopathological indices and genetic variants for non-alcoholic fatty liver disease progression. Metabolism 2021, 116, 154457. [Google Scholar] [CrossRef]
  66. Wolever, T.M.; Brighenti, F.; Royall, D.; Jenkins, A.L.; Jenkins, D.J. Effect of rectal infusion of short chain fatty acids in human subjects. Am. J. Gastroenterol. 1989, 84, 1027–1033. [Google Scholar] [PubMed]
  67. McNeil, N.I. The contribution of the large intestine to energy supplies in man. Am. J. Clin. Nutr. 1984, 39, 338–342. [Google Scholar] [CrossRef]
  68. Gao, Z.; Yin, J.; Zhang, J.; Ward, R.E.; Martin, R.J.; Lefevre, M.; Cefalu, W.T.; Ye, J. Butyrate improves insulin sensitivity and increases energy expenditure in mice. Diabetes 2009, 58, 1509–1517. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  69. den Besten, G.; Bleeker, A.; Gerding, A.; van Eunen, K.; Havinga, R.; van Dijk, T.H.; Oosterveer, M.H.; Jonker, J.W.; Groen, A.K.; Reijngoud, D.J.; et al. Short-Chain Fatty Acids Protect Against High-Fat Diet-Induced Obesity via a PPARγ-Dependent Switch From Lipogenesis to Fat Oxidation. Diabetes 2015, 64, 2398–2408. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  70. Singh, R.; Kaushik, S.; Wang, Y.; Xiang, Y.; Novak, I.; Komatsu, M.; Tanaka, K.; Cuervo, A.M.; Czaja, M.J. Autophagy regulates lipid metabolism. Nature 2009, 458, 1131–1135. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  71. Sinha, R.A.; You, S.H.; Zhou, J.; Siddique, M.M.; Bay, B.H.; Zhu, X.; Privalsky, M.L.; Cheng, S.Y.; Stevens, R.D.; Summers, S.A.; et al. Thyroid hormone stimulates hepatic lipid catabolism via activation of autophagy. J. Clin. Investig. 2012, 122, 2428–2438. [Google Scholar] [CrossRef]
  72. Samuel, B.S.; Shaito, A.; Motoike, T.; Rey, F.E.; Backhed, F.; Manchester, J.K.; Hammer, R.E.; Williams, S.C.; Crowley, J.; Yanagisawa, M.; et al. Effects of the gut microbiota on host adiposity are modulated by the short-chain fatty-acid binding G protein-coupled receptor, Gpr41. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 16767–16772. [Google Scholar] [CrossRef]
  73. Musso, G.; Gambino, R.; Cassader, M. Obesity, diabetes, and gut microbiota: The hygiene hypothesis expanded? Diabetes Care 2010, 33, 2277–2284. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  74. Svegliati-Baroni, G.; Saccomanno, S.; Rychlicki, C.; Agostinelli, L.; De Minicis, S.; Candelaresi, C.; Faraci, G.; Pacetti, D.; Vivarelli, M.; Nicolini, D.; et al. Glucagon-like peptide-1 receptor activation stimulates hepatic lipid oxidation and restores hepatic signalling alteration induced by a high-fat diet in nonalcoholic steatohepatitis. Liver Int. 2011, 31, 1285–1297. [Google Scholar] [CrossRef]
  75. Tolhurst, G.; Heffron, H.; Lam, Y.S.; Parker, H.E.; Habib, A.M.; Diakogiannaki, E.; Cameron, J.; Grosse, J.; Reimann, F.; Gribble, F.M. Short-chain fatty acids stimulate glucagon-like peptide-1 secretion via the G-protein-coupled receptor FFAR2. Diabetes 2012, 61, 364–371. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  76. Ge, H.; Li, X.; Weiszmann, J.; Wang, P.; Baribault, H.; Chen, J.L.; Tian, H.; Li, Y. Activation of G protein-coupled receptor 43 in adipocytes leads to inhibition of lipolysis and suppression of plasma free fatty acids. Endocrinology 2008, 149, 4519–4526. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  77. Zhao, S.; Jang, C.; Liu, J.; Uehara, K.; Gilbert, M.; Izzo, L.; Zeng, X.; Trefely, S.; Fernandez, S.; Carrer, A.; et al. Dietary fructose feeds hepatic lipogenesis via microbiota-derived acetate. Nature 2020, 579, 586–591. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  78. Iannucci, L.F.; Sun, J.; Singh, B.K.; Zhou, J.; Kaddai, V.A.; Lanni, A.; Yen, P.M.; Sinha, R.A. Short chain fatty acids induce UCP2-mediated autophagy in hepatic cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2016, 480, 461–467. [Google Scholar] [CrossRef]
  79. den Besten, G.; Lange, K.; Havinga, R.; van Dijk, T.H.; Gerding, A.; van Eunen, K.; Müller, M.; Groen, A.K.; Hooiveld, G.J.; Bakker, B.M.; et al. Gut-derived short-chain fatty acids are vividly assimilated into host carbohydrates and lipids. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2013, 305, G900–G910. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  80. Waldecker, M.; Kautenburger, T.; Daumann, H.; Busch, C.; Schrenk, D. Inhibition of histone-deacetylase activity by short-chain fatty acids and some polyphenol metabolites formed in the colon. J. Nutr. Biochem. 2008, 19, 587–593. [Google Scholar] [CrossRef]
  81. Juanola, O.; Ferrusquía-Acosta, J.; García-Villalba, R.; Zapater, P.; Magaz, M.; Marín, A.; Olivas, P.; Baiges, A.; Bellot, P.; Turon, F.; et al. Circulating levels of butyrate are inversely related to portal hypertension, endotoxemia, and systemic inflammation in patients with cirrhosis. FASEB J. 2019, 33, 11595–11605. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  82. Zhai, S.; Qin, S.; Li, L.; Zhu, L.; Zou, Z.; Wang, L. Dietary butyrate suppresses inflammation through modulating gut microbiota in high-fat diet-fed mice. FEMS Microbiol. Lett. 2019, 366, fnz153. [Google Scholar] [CrossRef]
  83. Tilg, H.; Moschen, A.R.; Szabo, G. Interleukin-1 and inflammasomes in alcoholic liver disease/acute alcoholic hepatitis and nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2016, 64, 955–965. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  84. Rivera, C.A.; Adegboyega, P.; van Rooijen, N.; Tagalicud, A.; Allman, M.; Wallace, M. Toll-like receptor-4 signaling and Kupffer cells play pivotal roles in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis. J. Hepatol. 2007, 47, 571–579. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  85. Harte, A.L.; da Silva, N.F.; Creely, S.J.; McGee, K.C.; Billyard, T.; Youssef-Elabd, E.M.; Tripathi, G.; Ashour, E.; Abdalla, M.S.; Sharada, H.M.; et al. Elevated endotoxin levels in non-alcoholic fatty liver disease. J. Inflamm. 2010, 7, 15. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  86. Mehta, N.N.; McGillicuddy, F.C.; Anderson, P.D.; Hinkle, C.C.; Shah, R.; Pruscino, L.; Tabita-Martinez, J.; Sellers, K.F.; Rickels, M.R.; Reilly, M.P. Experimental endotoxemia induces adipose inflammation and insulin resistance in humans. Diabetes 2010, 59, 172–181. [Google Scholar] [CrossRef]
  87. Wu, R.; Nakatsu, G.; Zhang, X.; Yu, J. Pathophysiological mechanisms and therapeutic potentials of macrophages in non-alcoholic steatohepatitis. Expert Opin. Ther. Targets 2016, 20, 615–626. [Google Scholar] [CrossRef]
  88. Schroder, K.; Tschopp, J. The inflammasomes. Cell 2010, 140, 821–832. [Google Scholar] [CrossRef]
  89. Stienstra, R.; van Diepen, J.A.; Tack, C.J.; Zaki, M.H.; van de Veerdonk, F.L.; Perera, D.; Neale, G.A.; Hooiveld, G.J.; Hijmans, A.; Vroegrijk, I.; et al. Inflammasome is a central player in the induction of obesity and insulin resistance. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 15324–15329. [Google Scholar] [CrossRef]
  90. Henao-Mejia, J.; Elinav, E.; Jin, C.; Hao, L.; Mehal, W.Z.; Strowig, T.; Thaiss, C.A.; Kau, A.L.; Eisenbarth, S.C.; Jurczak, M.J.; et al. Inflammasome-mediated dysbiosis regulates progression of NAFLD and obesity. Nature 2012, 482, 179–185. [Google Scholar] [CrossRef]
  91. Yang, G.; Lee, H.E.; Lee, J.Y. A pharmacological inhibitor of NLRP3 inflammasome prevents non-alcoholic fatty liver disease in a mouse model induced by high fat diet. Sci. Rep. 2016, 6, 24399. [Google Scholar] [CrossRef]
  92. Csak, T.; Velayudham, A.; Hritz, I.; Petrasek, J.; Levin, I.; Lippai, D.; Catalano, D.; Mandrekar, P.; Dolganiuc, A.; Kurt-Jones, E.; et al. Deficiency in myeloid differentiation factor-2 and toll-like receptor 4 expression attenuates nonalcoholic steatohepatitis and fibrosis in mice. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2011, 300, G433–G441. [Google Scholar] [CrossRef]
  93. Garcia-Martinez, I.; Santoro, N.; Chen, Y.; Hoque, R.; Ouyang, X.; Caprio, S.; Shlomchik, M.J.; Coffman, R.L.; Candia, A.; Mehal, W.Z. Hepatocyte mitochondrial DNA drives nonalcoholic steatohepatitis by activation of TLR9. J. Clin. Investig. 2016, 126, 859–864. [Google Scholar] [CrossRef]
  94. Singh, V.; Chassaing, B.; Zhang, L.; San Yeoh, B.; Xiao, X.; Kumar, M.; Baker, M.T.; Cai, J.; Walker, R.; Borkowski, K.; et al. Microbiota-Dependent Hepatic Lipogenesis Mediated by Stearoyl CoA Desaturase 1 (SCD1) Promotes Metabolic Syndrome in TLR5-Deficient Mice. Cell Metab. 2015, 22, 983–996. [Google Scholar] [CrossRef]
  95. Moran-Ramos, S.; López-Contreras, B.E.; Canizales-Quinteros, S. Gut Microbiota in Obesity and Metabolic Abnormalities: A Matter of Composition or Functionality? Arch. Med. Res. 2017, 48, 735–753. [Google Scholar] [CrossRef]
  96. Yuan, L.; Bambha, K. Bile acid receptors and nonalcoholic fatty liver disease. World J. Hepatol. 2015, 7, 2811–2818. [Google Scholar] [CrossRef]
  97. Dawson, P.A.; Karpen, S.J. Intestinal transport and metabolism of bile acids. J. Lipid Res. 2015, 56, 1085–1099. [Google Scholar] [CrossRef]
  98. Ferslew, B.C.; Xie, G.; Johnston, C.K.; Su, M.; Stewart, P.W.; Jia, W.; Brouwer, K.L.; Barritt, A.S.t. Altered Bile Acid Metabolome in Patients with Nonalcoholic Steatohepatitis. Dig. Dis. Sci. 2015, 60, 3318–3328. [Google Scholar] [CrossRef]
  99. Appleby, R.N.; Moghul, I.; Khan, S.; Yee, M.; Manousou, P.; Neal, T.D.; Walters, J.R.F. Non-alcoholic fatty liver disease is associated with dysregulated bile acid synthesis and diarrhea: A prospective observational study. PLoS ONE 2019, 14, e0211348. [Google Scholar] [CrossRef]
  100. Yara, S.-I.; Ikegami, T.; Miyazaki, T.; Murakami, M.; Iwamoto, J.; Hirayama, T.; Kohjima, M.; Nakamuta, M.; Honda, A. Circulating bile acid profiles in Japanese patients with NASH. GastroHep 2019, 1, 302–310. [Google Scholar] [CrossRef]
  101. Chen, J.; Zheng, M.; Liu, J.; Luo, Y.; Yang, W.; Yang, J.; Liu, J.; Zhou, J.; Xu, C.; Zhao, F.; et al. Ratio of Conjugated Chenodeoxycholic to Muricholic Acids is Associated with Severity of Nonalcoholic Steatohepatitis. Obesity 2019, 27, 2055–2066. [Google Scholar] [CrossRef]
  102. Pols, T.W.; Noriega, L.G.; Nomura, M.; Auwerx, J.; Schoonjans, K. The bile acid membrane receptor TGR5: A valuable metabolic target. Dig. Dis. 2011, 29, 37–44. [Google Scholar] [CrossRef]
  103. Fiorucci, S.; Biagioli, M.; Zampella, A.; Distrutti, E. Bile Acids Activated Receptors Regulate Innate Immunity. Front. Immunol. 2018, 9, 1853. [Google Scholar] [CrossRef]
  104. Thomas, C.; Gioiello, A.; Noriega, L.; Strehle, A.; Oury, J.; Rizzo, G.; Macchiarulo, A.; Yamamoto, H.; Mataki, C.; Pruzanski, M.; et al. TGR5-mediated bile acid sensing controls glucose homeostasis. Cell Metab. 2009, 10, 167–177. [Google Scholar] [CrossRef]
  105. Keitel, V.; Donner, M.; Winandy, S.; Kubitz, R.; Häussinger, D. Expression and function of the bile acid receptor TGR5 in Kupffer cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 372, 78–84. [Google Scholar] [CrossRef]
  106. Molinaro, A.; Wahlström, A.; Marschall, H.U. Role of Bile Acids in Metabolic Control. Trends Endocrinol. Metab. 2018, 29, 31–41. [Google Scholar] [CrossRef]
  107. Wang, Z.; Klipfell, E.; Bennett, B.J.; Koeth, R.; Levison, B.S.; Dugar, B.; Feldstein, A.E.; Britt, E.B.; Fu, X.; Chung, Y.M.; et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature 2011, 472, 57–63. [Google Scholar] [CrossRef]
  108. Mehedint, M.G.; Zeisel, S.H. Choline’s role in maintaining liver function: New evidence for epigenetic mechanisms. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2013, 16, 339–345. [Google Scholar] [CrossRef]
  109. Yao, Z.M.; Vance, D.E. Reduction in VLDL, but not HDL, in plasma of rats deficient in choline. Biochem. Cell Biol. 1990, 68, 552–558. [Google Scholar] [CrossRef]
  110. Stephenson, K.; Kennedy, L.; Hargrove, L.; Demieville, J.; Thomson, J.; Alpini, G.; Francis, H. Updates on Dietary Models of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Current Studies and Insights. Gene Expr. 2018, 18, 5–17. [Google Scholar] [CrossRef]
  111. Dumas, M.E.; Barton, R.H.; Toye, A.; Cloarec, O.; Blancher, C.; Rothwell, A.; Fearnside, J.; Tatoud, R.; Blanc, V.; Lindon, J.C.; et al. Metabolic profiling reveals a contribution of gut microbiota to fatty liver phenotype in insulin-resistant mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 12511–12516. [Google Scholar] [CrossRef]
  112. Tang, W.H.; Hazen, S.L. Microbiome, trimethylamine N-oxide, and cardiometabolic disease. Transl. Res. 2017, 179, 108–115. [Google Scholar] [CrossRef]
  113. Chen, Y.M.; Liu, Y.; Zhou, R.F.; Chen, X.L.; Wang, C.; Tan, X.Y.; Wang, L.J.; Zheng, R.D.; Zhang, H.W.; Ling, W.H.; et al. Associations of gut-flora-dependent metabolite trimethylamine-N-oxide, betaine and choline with non-alcoholic fatty liver disease in adults. Sci. Rep. 2016, 6, 19076. [Google Scholar] [CrossRef]
  114. León-Mimila, P.; Villamil-Ramírez, H.; Li, X.S.; Shih, D.M.; Hui, S.T.; Ocampo-Medina, E.; López-Contreras, B.; Morán-Ramos, S.; Olivares-Arevalo, M.; Grandini-Rosales, P.; et al. Trimethylamine N-oxide levels are associated with NASH in obese subjects with type 2 diabetes. Diabetes Metab. 2021, 47, 101183. [Google Scholar] [CrossRef]
  115. Barrea, L.; Annunziata, G.; Muscogiuri, G.; Di Somma, C.; Laudisio, D.; Maisto, M.; de Alteriis, G.; Tenore, G.C.; Colao, A.; Savastano, S. Trimethylamine-N-oxide (TMAO) as Novel Potential Biomarker of Early Predictors of Metabolic Syndrome. Nutrients 2018, 10, 1971. [Google Scholar] [CrossRef]
  116. De Chiara, F.; Thomsen, K.L.; Habtesion, A.; Jones, H.; Davies, N.; Gracia-Sancho, J.; Manicardi, N.; Hall, A.; Andreola, F.; Paish, H.L.; et al. Ammonia Scavenging Prevents Progression of Fibrosis in Experimental Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Hepatology 2020, 71, 874–892. [Google Scholar] [CrossRef]
  117. De Chiara, F.; Heebøll, S.; Marrone, G.; Montoliu, C.; Hamilton-Dutoit, S.; Ferrandez, A.; Andreola, F.; Rombouts, K.; Grønbæk, H.; Felipo, V.; et al. Urea cycle dysregulation in non-alcoholic fatty liver disease. J. Hepatol. 2018, 69, 905–915. [Google Scholar] [CrossRef]
  118. Thomsen, K.L.; De Chiara, F.; Rombouts, K.; Vilstrup, H.; Andreola, F.; Mookerjee, R.P.; Jalan, R. Ammonia: A novel target for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis. Med. Hypotheses 2018, 113, 91–97. [Google Scholar] [CrossRef]
  119. Richardson, A.J.; McKain, N.; Wallace, R.J. Ammonia production by human faecal bacteria, and the enumeration, isolation and characterization of bacteria capable of growth on peptides and amino acids. BMC Microbiol. 2013, 13, 6. [Google Scholar] [CrossRef]
  120. Lykke Eriksen, P.; Sørensen, M.; Grønbæk, H.; Hamilton-Dutoit, S.; Vilstrup, H.; Thomsen, K.L. Non-alcoholic fatty liver disease causes dissociated changes in metabolic liver functions. Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2019, 43, 551–560. [Google Scholar] [CrossRef]
  121. Begriche, K.; Massart, J.; Robin, M.A.; Bonnet, F.; Fromenty, B. Mitochondrial adaptations and dysfunctions in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2013, 58, 1497–1507. [Google Scholar] [CrossRef]
  122. Lebeaupin, C.; Vallée, D.; Hazari, Y.; Hetz, C.; Chevet, E.; Bailly-Maitre, B. Endoplasmic reticulum stress signalling and the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease. J. Hepatol. 2018, 69, 927–947. [Google Scholar] [CrossRef]
  123. Bak-Fredslund, K.P.; Lykke Eriksen, P.; Munk, O.L.; Villadsen, G.E.; Keiding, S.; Sørensen, M. Metabolic liver function in humans measured by 2-(18)F-fluoro-2-deoxy-D-galactose PET/CT-reproducibility and clinical potential. EJNMMI Res. 2017, 7, 71. [Google Scholar] [CrossRef]
  124. Vilstrup, H. Synthesis of urea after stimulation with amino acids: Relation to liver function. Gut 1980, 21, 990–995. [Google Scholar] [CrossRef]
  125. Anthony, P.P.; Ishak, K.G.; Nayak, N.C.; Poulsen, H.E.; Scheuer, P.J.; Sobin, L.H. The morphology of cirrhosis. Recommendations on definition, nomenclature, and classification by a working group sponsored by the World Health Organization. J. Clin. Pathol. 1978, 31, 395–414. [Google Scholar] [CrossRef]
  126. Thomsen, K.L.; Grønbæk, H.; Glavind, E.; Hebbard, L.; Jessen, N.; Clouston, A.; George, J.; Vilstrup, H. Experimental nonalcoholic steatohepatitis compromises ureagenesis, an essential hepatic metabolic function. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2014, 307, G295–G301. [Google Scholar] [CrossRef]
  127. Eriksen, P.L.; Vilstrup, H.; Rigbolt, K.; Suppli, M.P.; Sørensen, M.; Heebøll, S.; Veidal, S.S.; Knop, F.K.; Thomsen, K.L. Non-alcoholic fatty liver disease alters expression of genes governing hepatic nitrogen conversion. Liver Int. 2019, 39, 2094–2101. [Google Scholar] [CrossRef]
  128. Pessayre, D.; Fromenty, B. NASH: A mitochondrial disease. J. Hepatol. 2005, 42, 928–940. [Google Scholar] [CrossRef]
  129. Marini, J.C.; Broussard, S.R. Hyperammonemia increases sensitivity to LPS. Mol. Genet. Metab. 2006, 88, 131–137. [Google Scholar] [CrossRef]
  130. Jover, R.; Rodrigo, R.; Felipo, V.; Insausti, R.; Sáez-Valero, J.; García-Ayllón, M.S.; Suárez, I.; Candela, A.; Compañ, A.; Esteban, A.; et al. Brain edema and inflammatory activation in bile duct ligated rats with diet-induced hyperammonemia: A model of hepatic encephalopathy in cirrhosis. Hepatology 2006, 43, 1257–1266. [Google Scholar] [CrossRef]
  131. Wright, G.; Davies, N.A.; Shawcross, D.L.; Hodges, S.J.; Zwingmann, C.; Brooks, H.F.; Mani, A.R.; Harry, D.; Stadlbauer, V.; Zou, Z.; et al. Endotoxemia produces coma and brain swelling in bile duct ligated rats. Hepatology 2007, 45, 1517–1526. [Google Scholar] [CrossRef]
  132. Wright, G.; Jalan, R. Ammonia and inflammation in the pathogenesis of hepatic encephalopathy: Pandora’s box? Hepatology 2007, 46, 291–294. [Google Scholar] [CrossRef]
  133. Häussinger, D.; Kircheis, G.; Fischer, R.; Schliess, F.; vom Dahl, S. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: A clinical manifestation of astrocyte swelling and low-grade cerebral edema? J. Hepatol. 2000, 32, 1035–1038. [Google Scholar] [CrossRef]
  134. Kimelberg, H.K. Astrocytic swelling in cerebral ischemia as a possible cause of injury and target for therapy. Glia 2005, 50, 389–397. [Google Scholar] [CrossRef]
  135. Rodrigo, R.; Cauli, O.; Gomez-Pinedo, U.; Agusti, A.; Hernandez-Rabaza, V.; Garcia-Verdugo, J.M.; Felipo, V. Hyperammonemia induces neuroinflammation that contributes to cognitive impairment in rats with hepatic encephalopathy. Gastroenterology 2010, 139, 675–684. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  136. Zemtsova, I.; Görg, B.; Keitel, V.; Bidmon, H.J.; Schrör, K.; Häussinger, D. Microglia activation in hepatic encephalopathy in rats and humans. Hepatology 2011, 54, 204–215. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  137. Cagnin, A.; Taylor-Robinson, S.D.; Forton, D.M.; Banati, R.B. In vivo imaging of cerebral “peripheral benzodiazepine binding sites” in patients with hepatic encephalopathy. Gut 2006, 55, 547–553. [Google Scholar] [CrossRef]
  138. Balzano, T.; Dadsetan, S.; Forteza, J.; Cabrera-Pastor, A.; Taoro-Gonzalez, L.; Malaguarnera, M.; Gil-Perotin, S.; Cubas-Nuñez, L.; Casanova, B.; Castro-Quintas, A.; et al. Chronic hyperammonemia induces peripheral inflammation that leads to cognitive impairment in rats: Reversed by anti-TNF-α treatment. J. Hepatol. 2020, 73, 582–592. [Google Scholar] [CrossRef]
  139. Higarza, S.G.; Arboleya, S.; Gueimonde, M.; Gómez-Lázaro, E.; Arias, J.L.; Arias, N. Neurobehavioral dysfunction in non-alcoholic steatohepatitis is associated with hyperammonemia, gut dysbiosis, and metabolic and functional brain regional deficits. PLoS ONE 2019, 14, e0223019. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  140. Ahluwalia, V.; Betrapally, N.S.; Hylemon, P.B.; White, M.B.; Gillevet, P.M.; Unser, A.B.; Fagan, A.; Daita, K.; Heuman, D.M.; Zhou, H.; et al. Impaired Gut-Liver-Brain Axis in Patients with Cirrhosis. Sci. Rep. 2016, 6, 26800. [Google Scholar] [CrossRef]
  141. Bajaj, J.S.; Kassam, Z.; Fagan, A.; Gavis, E.A.; Liu, E.; Cox, I.J.; Kheradman, R.; Heuman, D.; Wang, J.; Gurry, T.; et al. Fecal microbiota transplant from a rational stool donor improves hepatic encephalopathy: A randomized clinical trial. Hepatology 2017, 66, 1727–1738. [Google Scholar] [CrossRef]
  142. Vilstrup, H.; Amodio, P.; Bajaj, J.; Cordoba, J.; Ferenci, P.; Mullen, K.D.; Weissenborn, K.; Wong, P. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the European Association for the Study of the Liver. Hepatology 2014, 60, 715–735. [Google Scholar] [CrossRef]
  143. Qin, N.; Yang, F.; Li, A.; Prifti, E.; Chen, Y.; Shao, L.; Guo, J.; Le Chatelier, E.; Yao, J.; Wu, L.; et al. Alterations of the human gut microbiome in liver cirrhosis. Nature 2014, 513, 59–64. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  144. Bauer, T.M.; Schwacha, H.; Steinbrückner, B.; Brinkmann, F.E.; Ditzen, A.K.; Aponte, J.J.; Pelz, K.; Berger, D.; Kist, M.; Blum, H.E. Small intestinal bacterial overgrowth in human cirrhosis is associated with systemic endotoxemia. Am. J. Gastroenterol. 2002, 97, 2364–2370. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  145. Bajaj, J.S.; Betrapally, N.S.; Hylemon, P.B.; Heuman, D.M.; Daita, K.; White, M.B.; Unser, A.; Thacker, L.R.; Sanyal, A.J.; Kang, D.J.; et al. Salivary microbiota reflects changes in gut microbiota in cirrhosis with hepatic encephalopathy. Hepatology 2015, 62, 1260–1271. [Google Scholar] [CrossRef]
  146. Li, D.Y.; Yang, M.; Edwards, S.; Ye, S.Q. Nonalcoholic fatty liver disease: For better or worse, blame the gut microbiota? JPEN J. Parenter. Enteral. Nutr. 2013, 37, 787–793. [Google Scholar] [CrossRef]
  147. Hamurcu Varol, P.; Kaya, E.; Alphan, E.; Yilmaz, Y. Role of intensive dietary and lifestyle interventions in the treatment of lean nonalcoholic fatty liver disease patients. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2020, 32, 1352–1357. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  148. Chalasani, N.; Younossi, Z.; Lavine, J.E.; Charlton, M.; Cusi, K.; Rinella, M.; Harrison, S.A.; Brunt, E.M.; Sanyal, A.J. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2018, 67, 328–357. [Google Scholar] [CrossRef]
  149. Savard, C.; Tartaglione, E.V.; Kuver, R.; Haigh, W.G.; Farrell, G.C.; Subramanian, S.; Chait, A.; Yeh, M.M.; Quinn, L.S.; Ioannou, G.N. Synergistic interaction of dietary cholesterol and dietary fat in inducing experimental steatohepatitis. Hepatology 2013, 57, 81–92. [Google Scholar] [CrossRef]
  150. Murphy, E.F.; Cotter, P.D.; Healy, S.; Marques, T.M.; O’Sullivan, O.; Fouhy, F.; Clarke, S.F.; O’Toole, P.W.; Quigley, E.M.; Stanton, C.; et al. Composition and energy harvesting capacity of the gut microbiota: Relationship to diet, obesity and time in mouse models. Gut 2010, 59, 1635–1642. [Google Scholar] [CrossRef]
  151. Turnbaugh, P.J.; Bäckhed, F.; Fulton, L.; Gordon, J.I. Diet-induced obesity is linked to marked but reversible alterations in the mouse distal gut microbiome. Cell Host Microbe 2008, 3, 213–223. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  152. Jakobsdottir, G.; Xu, J.; Molin, G.; Ahrné, S.; Nyman, M. High-fat diet reduces the formation of butyrate, but increases succinate, inflammation, liver fat and cholesterol in rats, while dietary fibre counteracts these effects. PLoS ONE 2013, 8, e80476. [Google Scholar] [CrossRef]
  153. Stanhope, K.L.; Schwarz, J.M.; Keim, N.L.; Griffen, S.C.; Bremer, A.A.; Graham, J.L.; Hatcher, B.; Cox, C.L.; Dyachenko, A.; Zhang, W.; et al. Consuming fructose-sweetened, not glucose-sweetened, beverages increases visceral adiposity and lipids and decreases insulin sensitivity in overweight/obese humans. J. Clin. Investig. 2009, 119, 1322–1334. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  154. Basaranoglu, M.; Basaranoglu, G.; Sabuncu, T.; Sentürk, H. Fructose as a key player in the development of fatty liver disease. World J. Gastroenterol. 2013, 19, 1166–1172. [Google Scholar] [CrossRef]
  155. Rojas, A.; González, I.; Rodríguez, B.; Romero, J.; Figueroa, H.; Llanos, J.; Morales, E.; Pérez-Castro, R. Evidence of involvement of the receptor for advanced glycation end-products (RAGE) in the adhesion of Helicobacter pylori to gastric epithelial cells. Microbes Infect. 2011, 13, 818–823. [Google Scholar] [CrossRef]
  156. Ciccocioppo, R.; Vanoli, A.; Klersy, C.; Imbesi, V.; Boccaccio, V.; Manca, R.; Betti, E.; Cangemi, G.C.; Strada, E.; Besio, R.; et al. Role of the advanced glycation end products receptor in Crohn’s disease inflammation. World J. Gastroenterol. 2013, 19, 8269–8281. [Google Scholar] [CrossRef]
  157. Leung, C.; Herath, C.B.; Jia, Z.; Andrikopoulos, S.; Brown, B.E.; Davies, M.J.; Rivera, L.R.; Furness, J.B.; Forbes, J.M.; Angus, P.W. Dietary advanced glycation end-products aggravate non-alcoholic fatty liver disease. World J. Gastroenterol. 2016, 22, 8026–8040. [Google Scholar] [CrossRef]
  158. Molloy, J.W.; Calcagno, C.J.; Williams, C.D.; Jones, F.J.; Torres, D.M.; Harrison, S.A. Association of coffee and caffeine consumption with fatty liver disease, nonalcoholic steatohepatitis, and degree of hepatic fibrosis. Hepatology 2012, 55, 429–436. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  159. Vitaglione, P.; Morisco, F.; Mazzone, G.; Amoruso, D.C.; Ribecco, M.T.; Romano, A.; Fogliano, V.; Caporaso, N.; D’Argenio, G. Coffee reduces liver damage in a rat model of steatohepatitis: The underlying mechanisms and the role of polyphenols and melanoidins. Hepatology 2010, 52, 1652–1661. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  160. Cowan, T.E.; Palmnäs, M.S.; Yang, J.; Bomhof, M.R.; Ardell, K.L.; Reimer, R.A.; Vogel, H.J.; Shearer, J. Chronic coffee consumption in the diet-induced obese rat: Impact on gut microbiota and serum metabolomics. J. Nutr. Biochem. 2014, 25, 489–495. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  161. Nakayama, T.; Oishi, K. Influence of coffee (Coffea arabica) and galacto-oligosaccharide consumption on intestinal microbiota and the host responses. FEMS Microbiol. Lett. 2013, 343, 161–168. [Google Scholar] [CrossRef]
  162. Kennedy, O.J.; Roderick, P.; Buchanan, R.; Fallowfield, J.A.; Hayes, P.C.; Parkes, J. Systematic review with meta-analysis: Coffee consumption and the risk of cirrhosis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2016, 43, 562–574. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  163. Setiawan, V.W.; Wilkens, L.R.; Lu, S.C.; Hernandez, B.Y.; Le Marchand, L.; Henderson, B.E. Association of coffee intake with reduced incidence of liver cancer and death from chronic liver disease in the US multiethnic cohort. Gastroenterology 2015, 148, 118–125.e15. [Google Scholar] [CrossRef]
  164. Hodge, A.; Lim, S.; Goh, E.; Wong, O.; Marsh, P.; Knight, V.; Sievert, W.; de Courten, B. Coffee Intake Is Associated with a Lower Liver Stiffness in Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, Hepatitis C, and Hepatitis B. Nutrients 2017, 9, 56. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  165. Seo, D.B.; Jeong, H.W.; Cho, D.; Lee, B.J.; Lee, J.H.; Choi, J.Y.; Bae, I.H.; Lee, S.J. Fermented green tea extract alleviates obesity and related complications and alters gut microbiota composition in diet-induced obese mice. J. Med. Food 2015, 18, 549–556. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  166. Zhou, J.; Farah, B.L.; Sinha, R.A.; Wu, Y.; Singh, B.K.; Bay, B.H.; Yang, C.S.; Yen, P.M. Epigallocatechin-3-gallate (EGCG), a green tea polyphenol, stimulates hepatic autophagy and lipid clearance. PLoS ONE 2014, 9, e87161. [Google Scholar] [CrossRef]
  167. Santamarina, A.B.; Carvalho-Silva, M.; Gomes, L.M.; Okuda, M.H.; Santana, A.A.; Streck, E.L.; Seelaender, M.; do Nascimento, C.M.; Ribeiro, E.B.; Lira, F.S.; et al. Decaffeinated green tea extract rich in epigallocatechin-3-gallate prevents fatty liver disease by increased activities of mitochondrial respiratory chain complexes in diet-induced obesity mice. J. Nutr. Biochem. 2015, 26, 1348–1356. [Google Scholar] [CrossRef]
  168. Pezeshki, A.; Safi, S.; Feizi, A.; Askari, G.; Karami, F. The Effect of Green Tea Extract Supplementation on Liver Enzymes in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Int. J. Prev. Med. 2016, 7, 28. [Google Scholar] [CrossRef]
  169. Sakata, R.; Nakamura, T.; Torimura, T.; Ueno, T.; Sata, M. Green tea with high-density catechins improves liver function and fat infiltration in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) patients: A double-blind placebo-controlled study. Int. J. Mol. Med. 2013, 32, 989–994. [Google Scholar] [CrossRef]
  170. Lu, W.; Li, S.; Li, J.; Wang, J.; Zhang, R.; Zhou, Y.; Yin, Q.; Zheng, Y.; Wang, F.; Xia, Y.; et al. Effects of Omega-3 Fatty Acid in Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Meta-Analysis. Gastroenterol. Res. Pract. 2016, 2016, 1459790. [Google Scholar] [CrossRef]
  171. Di Minno, M.N.; Russolillo, A.; Lupoli, R.; Ambrosino, P.; Di Minno, A.; Tarantino, G. Omega-3 fatty acids for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease. World J. Gastroenterol. 2012, 18, 5839–5847. [Google Scholar] [CrossRef]
  172. Bashiardes, S.; Shapiro, H.; Rozin, S.; Shibolet, O.; Elinav, E. Non-alcoholic fatty liver and the gut microbiota. Mol. Metab. 2016, 5, 782–794. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  173. Carbajo-Pescador, S.; Porras, D.; García-Mediavilla, M.V.; Martínez-Flórez, S.; Juarez-Fernández, M.; Cuevas, M.J.; Mauriz, J.L.; González-Gallego, J.; Nistal, E.; Sánchez-Campos, S. Beneficial effects of exercise on gut microbiota functionality and barrier integrity, and gut-liver crosstalk in an in vivo model of early obesity and non-alcoholic fatty liver disease. Dis. Models Mech. 2019, 12, dmm039206. [Google Scholar] [CrossRef]
  174. Baker, C.J.; Martinez-Huenchullan, S.F.; D’Souza, M.; Xu, Y.; Li, M.; Bi, Y.; Johnson, N.A.; Twigg, S.M. Effect of exercise on hepatic steatosis: Are benefits seen without dietary intervention? A systematic review and meta-analysis. J. Diabetes 2021, 13, 63–77. [Google Scholar] [CrossRef]
  175. Huber, Y.; Pfirrmann, D.; Gebhardt, I.; Labenz, C.; Gehrke, N.; Straub, B.K.; Ruckes, C.; Bantel, H.; Belda, E.; Clément, K.; et al. Improvement of non-invasive markers of NAFLD from an individualised, web-based exercise program. Aliment. Pharmacol. Ther. 2019, 50, 930–939. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  176. Høier, B.; Rufener, N.; Bojsen-Møller, J.; Bangsbo, J.; Hellsten, Y. The effect of passive movement training on angiogenic factors and capillary growth in human skeletal muscle. J. Physiol. 2010, 588, 3833–3845. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  177. Arulanandan, A.; Ang, B.; Bettencourt, R.; Hooker, J.; Behling, C.; Lin, G.Y.; Valasek, M.A.; Ix, J.H.; Schnabl, B.; Sirlin, C.B.; et al. Association Between Quantity of Liver Fat and Cardiovascular Risk in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease Independent of Nonalcoholic Steatohepatitis. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2015, 13, 1513–1520.e1511. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  178. Hashida, R.; Kawaguchi, T.; Bekki, M.; Omoto, M.; Matsuse, H.; Nago, T.; Takano, Y.; Ueno, T.; Koga, H.; George, J.; et al. Aerobic vs. resistance exercise in non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review. J. Hepatol. 2017, 66, 142–152. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  179. Ortiz-Alvarez, L.; Xu, H.; Martinez-Tellez, B. Influence of Exercise on the Human Gut Microbiota of Healthy Adults: A Systematic Review. Clin. Transl. Gastroenterol. 2020, 11, e00126. [Google Scholar] [CrossRef]
  180. Monda, V.; Villano, I.; Messina, A.; Valenzano, A.; Esposito, T.; Moscatelli, F.; Viggiano, A.; Cibelli, G.; Chieffi, S.; Monda, M.; et al. Exercise Modifies the Gut Microbiota with Positive Health Effects. Oxid. Med. Cell. Longev. 2017, 2017, 3831972. [Google Scholar] [CrossRef]
  181. Mailing, L.J.; Allen, J.M.; Buford, T.W.; Fields, C.J.; Woods, J.A. Exercise and the Gut Microbiome: A Review of the Evidence, Potential Mechanisms, and Implications for Human Health. Exerc. Sport Sci. Rev. 2019, 47, 75–85. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  182. Welly, R.J.; Liu, T.W.; Zidon, T.M.; Rowles, J.L., 3rd; Park, Y.M.; Smith, T.N.; Swanson, K.S.; Padilla, J.; Vieira-Potter, V.J. Comparison of Diet versus Exercise on Metabolic Function and Gut Microbiota in Obese Rats. Med. Sci. Sports Exerc. 2016, 48, 1688–1698. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  183. Barton, W.; Penney, N.C.; Cronin, O.; Garcia-Perez, I.; Molloy, M.G.; Holmes, E.; Shanahan, F.; Cotter, P.D.; O’Sullivan, O. The microbiome of professional athletes differs from that of more sedentary subjects in composition and particularly at the functional metabolic level. Gut 2018, 67, 625–633. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  184. Allen, J.M.; Mailing, L.J.; Niemiro, G.M.; Moore, R.; Cook, M.D.; White, B.A.; Holscher, H.D.; Woods, J.A. Exercise Alters Gut Microbiota Composition and Function in Lean and Obese Humans. Med. Sci. Sports Exerc. 2018, 50, 747–757. [Google Scholar] [CrossRef]
  185. Vallianou, N.; Dalamaga, M.; Stratigou, T.; Karampela, I.; Tsigalou, C. Do Antibiotics Cause Obesity Through Long-term Alterations in the Gut Microbiome? A Review of Current Evidence. Curr. Obes. Rep. 2021, 10, 244–262. [Google Scholar] [CrossRef]
  186. Munukka, E.; Ahtiainen, J.P.; Puigbó, P.; Jalkanen, S.; Pahkala, K.; Keskitalo, A.; Kujala, U.M.; Pietilä, S.; Hollmén, M.; Elo, L.; et al. Six-Week Endurance Exercise Alters Gut Metagenome That Is not Reflected in Systemic Metabolism in Over-weight Women. Front. Microbiol. 2018, 9, 2323. [Google Scholar] [CrossRef]
  187. Sjöström, L.; Narbro, K.; Sjöström, C.D.; Karason, K.; Larsson, B.; Wedel, H.; Lystig, T.; Sullivan, M.; Bouchard, C.; Carlsson, B.; et al. Effects of bariatric surgery on mortality in Swedish obese subjects. N. Engl. J. Med. 2007, 357, 741–752. [Google Scholar] [CrossRef]
  188. Adams, T.D.; Davidson, L.E.; Litwin, S.E.; Kim, J.; Kolotkin, R.L.; Nanjee, M.N.; Gutierrez, J.M.; Frogley, S.J.; Ibele, A.R.; Brinton, E.A.; et al. Weight and Metabolic Outcomes 12 Years after Gastric Bypass. N. Engl. J. Med. 2017, 377, 1143–1155. [Google Scholar] [CrossRef]
  189. Steenackers, N.; Vanuytsel, T.; Augustijns, P.; Tack, J.; Mertens, A.; Lannoo, M.; Van der Schueren, B.; Matthys, C. Adaptations in gastrointestinal physiology after sleeve gastrectomy and Roux-en-Y gastric bypass. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2021, 6, 225–237. [Google Scholar] [CrossRef]
  190. Karami, R.; Kermansaravi, M.; Pishgahroudsari, M.; Talebi, M.; Mohammadzadeh, N.; Pazouki, A. Changes in gut microbial flora after Roux-en-Y gastric bypass and sleeve gastrectomy and their effects on post-operative weight loss. Updates Surg. 2021, 73, 1493–1499. [Google Scholar] [CrossRef]
  191. Steinert, R.E.; Rehman, A.; Souto Lima, E.J.; Agamennone, V.; Schuren, F.H.J.; Gero, D.; Schreiner, P.; Vonlanthen, R.; Ismaeil, A.; Tzafos, S.; et al. Roux-en-Y gastric bypass surgery changes fungal and bacterial microbiota in morbidly obese patients—A pilot study. PLoS ONE 2020, 15, e0236936. [Google Scholar] [CrossRef]
  192. Farin, W.; Oñate, F.P.; Plassais, J.; Bonny, C.; Beglinger, C.; Woelnerhanssen, B.; Nocca, D.; Magoules, F.; Le Chatelier, E.; Pons, N.; et al. Impact of laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass and sleeve gastrectomy on gut microbiota: A metagenomic comparative analysis. Surg. Obes. Relat. Dis. 2020, 16, 852–862. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  193. Palleja, A.; Kashani, A.; Allin, K.H.; Nielsen, T.; Zhang, C.; Li, Y.; Brach, T.; Liang, S.; Feng, Q.; Jørgensen, N.B.; et al. Roux-en-Y gastric bypass surgery of morbidly obese patients induces swift and persistent changes of the individual gut microbiota. Genome Med. 2016, 8, 67. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  194. Lopez-Siles, M.; Duncan, S.H.; Garcia-Gil, L.J.; Martinez-Medina, M. Faecalibacterium prausnitzii: From microbiology to diagnostics and prognostics. ISME J. 2017, 11, 841–852. [Google Scholar] [CrossRef]
  195. Lenoir, M.; Martín, R.; Torres-Maravilla, E.; Chadi, S.; González-Dávila, P.; Sokol, H.; Langella, P.; Chain, F.; Bermúdez-Humarán, L.G. Butyrate mediates anti-inflammatory effects of Faecalibacterium prausnitzii in intestinal epithelial cells through Dact3. Gut Microbes 2020, 12, 1–16. [Google Scholar] [CrossRef]
  196. Zhang, M.; Zhou, L.; Wang, Y.; Dorfman, R.G.; Tang, D.; Xu, L.; Pan, Y.; Zhou, Q.; Li, Y.; Yin, Y.; et al. Faecalibacterium prausnitzii produces butyrate to decrease c-Myc-related metabolism and Th17 differentiation by inhibiting histone deacetylase 3. Int. Immunol. 2019, 31, 499–514. [Google Scholar] [CrossRef]
  197. Tabasi, M.; Eybpoosh, S.; Siadat, S.D.; Elyasinia, F.; Soroush, A.; Bouzari, S. Modulation of the Gut Microbiota and Serum Biomarkers After Laparoscopic Sleeve Gastrectomy: A 1-Year Follow-Up Study. Obes. Surg. 2021, 31, 1949–1956. [Google Scholar] [CrossRef]
  198. Tremaroli, V.; Karlsson, F.; Werling, M.; Ståhlman, M.; Kovatcheva-Datchary, P.; Olbers, T.; Fändriks, L.; le Roux, C.W.; Nielsen, J.; Bäckhed, F. Roux-en-Y Gastric Bypass and Vertical Banded Gastroplasty Induce Long-Term Changes on the Human Gut Microbiome Contributing to Fat Mass Regulation. Cell Metab. 2015, 22, 228–238. [Google Scholar] [CrossRef]
  199. Faria, S.L.; Santos, A.; Magro, D.O.; Cazzo, E.; Assalin, H.B.; Guadagnini, D.; Vieira, F.T.; Dutra, E.S.; Saad, M.J.A.; Ito, M.K. Gut Microbiota Modifications and Weight Regain in Morbidly Obese Women After Roux-en-Y Gastric Bypass. Obes. Surg. 2020, 30, 4958–4966. [Google Scholar] [CrossRef]
  200. Hill, C.; Guarner, F.; Reid, G.; Gibson, G.R.; Merenstein, D.J.; Pot, B.; Morelli, L.; Canani, R.B.; Flint, H.J.; Salminen, S.; et al. Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014, 11, 506–514. [Google Scholar] [CrossRef]
  201. Hoffmann, D.E.; Fraser, C.M.; Palumbo, F.; Ravel, J.; Rowthorn, V.; Schwartz, J. Probiotics: Achieving a better regulatory fit. Food Drug Law J. 2014, 69, 237–272. [Google Scholar]
  202. Paolella, G.; Mandato, C.; Pierri, L.; Poeta, M.; Di Stasi, M.; Vajro, P. Gut-liver axis and probiotics: Their role in non-alcoholic fatty liver disease. World J. Gastroenterol. 2014, 20, 15518–15531. [Google Scholar] [CrossRef]
  203. Govender, M.; Choonara, Y.E.; Kumar, P.; du Toit, L.C.; van Vuuren, S.; Pillay, V. A review of the advancements in probiotic delivery: Conventional vs. non-conventional formulations for intestinal flora supplementation. AAPS PharmSciTech. 2014, 15, 29–43. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  204. Alisi, A.; Bedogni, G.; Baviera, G.; Giorgio, V.; Porro, E.; Paris, C.; Giammaria, P.; Reali, L.; Anania, F.; Nobili, V. Randomised clinical trial: The beneficial effects of VSL#3 in obese children with non-alcoholic steatohepatitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2014, 39, 1276–1285. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  205. Loguercio, C.; Federico, A.; Tuccillo, C.; Terracciano, F.; D’Auria, M.V.; De Simone, C.; Del Vecchio Blanco, C. Beneficial effects of a probiotic VSL#3 on parameters of liver dysfunction in chronic liver diseases. J. Clin. Gastroenterol. 2005, 39, 540–543. [Google Scholar] [CrossRef]
  206. Sokol, H.; Pigneur, B.; Watterlot, L.; Lakhdari, O.; Bermúdez-Humarán, L.G.; Gratadoux, J.J.; Blugeon, S.; Bridonneau, C.; Furet, J.P.; Corthier, G.; et al. Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn disease patients. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 16731–16736. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  207. Munukka, E.; Rintala, A.; Toivonen, R.; Nylund, M.; Yang, B.; Takanen, A.; Hänninen, A.; Vuopio, J.; Huovinen, P.; Jalkanen, S.; et al. Faecalibacterium prausnitzii treatment improves hepatic health and reduces adipose tissue inflammation in high-fat fed mice. ISME J. 2017, 11, 1667–1679. [Google Scholar] [CrossRef]
  208. Gómez-Gallego, C.; Pohl, S.; Salminen, S.; De Vos, W.M.; Kneifel, W. Akkermansia muciniphila: A novel functional microbe with probiotic properties. Benef. Microbes 2016, 7, 571–584. [Google Scholar] [CrossRef]
  209. Stenman, L.K.; Burcelin, R.; Lahtinen, S. Establishing a causal link between gut microbes, body weight gain and glucose metabolism in humans—Towards treatment with probiotics. Benef. Microbes 2016, 7, 11–22. [Google Scholar] [CrossRef]
  210. Plovier, H.; Everard, A.; Druart, C.; Depommier, C.; Van Hul, M.; Geurts, L.; Chilloux, J.; Ottman, N.; Duparc, T.; Lichtenstein, L.; et al. A purified membrane protein from Akkermansia muciniphila or the pasteurized bacterium improves metabolism in obese and diabetic mice. Nat. Med. 2017, 23, 107–113. [Google Scholar] [CrossRef]
  211. Zhao, S.; Liu, W.; Wang, J.; Shi, J.; Sun, Y.; Wang, W.; Ning, G.; Liu, R.; Hong, J. Akkermansia muciniphila improves metabolic profiles by reducing inflammation in chow diet-fed mice. J. Mol. Endocrinol. 2017, 58, 1–14. [Google Scholar] [CrossRef]
  212. Gao, X.; Zhu, Y.; Wen, Y.; Liu, G.; Wan, C. Efficacy of probiotics in non-alcoholic fatty liver disease in adult and children: A meta-analysis of randomized controlled trials. Hepatol. Res. 2016, 46, 1226–1233. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  213. Ma, Y.Y.; Li, L.; Yu, C.H.; Shen, Z.; Chen, L.H.; Li, Y.M. Effects of probiotics on nonalcoholic fatty liver disease: A meta-analysis. World J. Gastroenterol. 2013, 19, 6911–6918. [Google Scholar] [CrossRef]
  214. Shavakhi, A.; Minakari, M.; Firouzian, H.; Assali, R.; Hekmatdoost, A.; Ferns, G. Effect of a Probiotic and Metformin on Liver Aminotransferases in Non-alcoholic Steatohepatitis: A Double Blind Randomized Clinical Trial. Int. J. Prev. Med. 2013, 4, 531–537. [Google Scholar]
  215. Vallianou, N.; Stratigou, T.; Christodoulatos, G.S.; Tsigalou, C.; Dalamaga, M. Probiotics, Prebiotics, Synbiotics, Postbiotics, and Obesity: Current Evidence, Controversies, and Perspectives. Curr. Obes. Rep. 2020, 9, 179–192. [Google Scholar] [CrossRef]
  216. Reijnders, D.; Goossens, G.H.; Hermes, G.D.; Neis, E.P.; van der Beek, C.M.; Most, J.; Holst, J.J.; Lenaerts, K.; Kootte, R.S.; Nieuwdorp, M.; et al. Effects of Gut Microbiota Manipulation by Antibiotics on Host Metabolism in Obese Humans: A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Trial. Cell Metab. 2016, 24, 63–74. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  217. Gangarapu, V.; Ince, A.T.; Baysal, B.; Kayar, Y.; Kılıç, U.; Gök, Ö.; Uysal, Ö.; Şenturk, H. Efficacy of rifaximin on circulating endotoxins and cytokines in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2015, 27, 840–845. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  218. van Nood, E.; Vrieze, A.; Nieuwdorp, M.; Fuentes, S.; Zoetendal, E.G.; de Vos, W.M.; Visser, C.E.; Kuijper, E.J.; Bartelsman, J.F.; Tijssen, J.G.; et al. Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile. N. Engl. J. Med. 2013, 368, 407–415. [Google Scholar] [CrossRef]
  219. Kelly, C.R.; Kim, A.M.; Laine, L.; Wu, G.D. The AGA’s Fecal Microbiota Transplantation National Registry: An Important Step Toward Understanding Risks and Benefits of Microbiota Therapeutics. Gastroenterology 2017, 152, 681–684. [Google Scholar] [CrossRef]
  220. Vrieze, A.; Van Nood, E.; Holleman, F.; Salojärvi, J.; Kootte, R.S.; Bartelsman, J.F.; Dallinga-Thie, G.M.; Ackermans, M.T.; Serlie, M.J.; Oozeer, R.; et al. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome. Gastroenterology 2012, 143, 913–916.e917. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  221. Zhou, D.; Pan, Q.; Shen, F.; Cao, H.X.; Ding, W.J.; Chen, Y.W.; Fan, J.G. Total fecal microbiota transplantation alleviates high-fat diet-induced steatohepatitis in mice via beneficial regulation of gut microbiota. Sci. Rep. 2017, 7, 1529. [Google Scholar] [CrossRef]
  222. Li, S.S.; Zhu, A.; Benes, V.; Costea, P.I.; Hercog, R.; Hildebrand, F.; Huerta-Cepas, J.; Nieuwdorp, M.; Salojärvi, J.; Voigt, A.Y.; et al. Durable coexistence of donor and recipient strains after fecal microbiota transplantation. Science 2016, 352, 586–589. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  223. Bajaj, J.S.; Salzman, N.H.; Acharya, C.; Sterling, R.K.; White, M.B.; Gavis, E.A.; Fagan, A.; Hayward, M.; Holtz, M.L.; Matherly, S.; et al. Fecal Microbial Transplant Capsules Are Safe in Hepatic Encephalopathy: A Phase 1, Randomized, Placebo-Controlled Trial. Hepatology 2019, 70, 1690–1703. [Google Scholar] [CrossRef]
  224. Philips, C.A.; Pande, A.; Shasthry, S.M.; Jamwal, K.D.; Khillan, V.; Chandel, S.S.; Kumar, G.; Sharma, M.K.; Maiwall, R.; Jindal, A.; et al. Healthy Donor Fecal Microbiota Transplantation in Steroid-Ineligible Severe Alcoholic Hepatitis: A Pilot Study. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 15, 600–602. [Google Scholar] [CrossRef]
  225. Duan, Y.; Llorente, C.; Lang, S.; Brandl, K.; Chu, H.; Jiang, L.; White, R.C.; Clarke, T.H.; Nguyen, K.; Torralba, M.; et al. Bacteriophage targeting of gut bacterium attenuates alcoholic liver disease. Nature 2019, 575, 505–511. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  226. Górski, A.; Bollyky, P.L.; Przybylski, M.; Borysowski, J.; Międzybrodzki, R.; Jończyk-Matysiak, E.; Weber-Dąbrowska, B. Perspectives of Phage Therapy in Non-bacterial Infections. Front. Microbiol. 2018, 9, 3306. [Google Scholar] [CrossRef]
  227. Ramachandran, G.; Bikard, D. Editing the microbiome the CRISPR way. Philos. Trans. R. Soc. B Biol. Sci. 2019, 374, 20180103. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  228. Spyrou, N.; Vallianou, N.; Kadillari, J.; Dalamaga, M. The interplay of obesity, gut microbiome and diet in the immune check point inhibitors therapy era. Semin. Cancer Biol. 2021, 73, 356–376. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!

 

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

  1. ПРОБИОТИКИ
  2. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
  3. СИНБИОТИКИ
  4. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
  5. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
  6. ПРОПИОНИКС
  7. ЙОДПРОПИОНИКС
  8. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
  9. БИФИКАРДИО
  10. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
  11. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
  12. БИФИДОБАКТЕРИИ
  13. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
  14. МИКРОБИОМ ЧЕЛОВЕКА
  15. МИКРОФЛОРА ЖКТ
  16. ДИСБИОЗ КИШЕЧНИКА
  17. МИКРОБИОМ и ВЗК
  18. МИКРОБИОМ И РАК
  19. МИКРОБИОМ, СЕРДЦЕ И СОСУДЫ
  20. МИКРОБИОМ И ПЕЧЕНЬ
  21. МИКРОБИОМ И ПОЧКИ
  22. МИКРОБИОМ И ЛЕГКИЕ
  23. МИКРОБИОМ И ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА
  24. МИКРОБИОМ И ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА
  25. МИКРОБИОМ И КОЖНЫЕ БОЛЕЗНИ
  26. МИКРОБИОМ И КОСТИ
  27. МИКРОБИОМ И ОЖИРЕНИЕ
  28. МИКРОБИОМ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  29. МИКРОБИОМ И ФУНКЦИИ МОЗГА
  30. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
  31. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
  32. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
  33. МИКРОБИОМ и ИММУНИТЕТ
  34. МИКРОБИОМ И АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ
  35. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
  36. ПРОБИОТИКИ, БЕРЕМЕННОСТЬ, РОДЫ
  37. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
  38. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
  39. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
  40. КОРОТКОЦЕПОЧЕЧНЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ
  41. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
  42. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
  43. МИКРОБИОМ И ПРЕЦИЗИОННОЕ ПИТАНИЕ
  44. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
  45. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
  46. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
  47. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
  48. НОВОСТИ

Комментарии


Комментариев пока нет

Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.
Я согласен(на) на обработку моих персональных данных. Подробнее
Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.

Авторизация
Введите Ваш логин или e-mail:

Пароль :
запомнить