Главная \ Новости и обзор литературы

Может ли кишечный микробиом изменять безопасность и эффективность лекарств?

« Назад

19.06.2020 22:26

Исследование изучает потенциал кишечного микробиома, чтобы изменить безопасность и эффективность препарата

микробиом-зависимая эффективность лекарств 

Исследователи из Принстонского университета разработали системный подход для оценки того, как микробное сообщество в нашем кишечнике может химически преобразовывать или метаболизировать пероральные препараты таким образом, чтобы это влияло на их безопасность и эффективность. Новая методология дает более полную картину того, как кишечные бактерии метаболизируют лекарства, и может помочь в разработке лекарств, которые являются более эффективными, имеют меньше побочных эффектов и персонализированы для микробиома человека.

Исследование было опубликовано 10 июня 2020 г. в журнале Cell.

Предыдущие исследования изучали, как отдельные виды кишечных бактерий могут метаболизировать пероральные препараты. Новая структура позволяет сразу оценить все кишечное микробное сообщество человека.

«По сути, мы не бежим и не прячемся от сложности микробиома, а вместо этого принимаем его», - сказал Мохамед С. Дония (Mohamed S. Donia), доцент кафедры молекулярной биологии. «Этот подход позволяет нам получить целостный и более реалистичный взгляд на вклад микробиома в метаболизм лекарств».

Команда использовала этот подход, чтобы оценить влияние кишечного микробиома на сотни распространенных лекарств, уже имеющихся на рынке. Кишечник является основной областью, где таблетки и жидкие лекарства всасываются в организм.

Исследователи выявили 57 случаев, когда кишечные бактерии могут изменять существующие пероральные лекарства. Восемьдесят процентов из них ранее не сообщалось, подчеркивая потенциал метода для выявления неизвестных взаимодействий между лекарственными средствами и микробиомами.

Эти изменения варьируются от перевода лекарства в неактивное состояние — что может снизить его эффективность — до преобразования препарата в токсичную форму, потенциально вызывающую побочные эффекты.

Эта структура могла бы помочь в открытии лекарств путем выявления потенциальных взаимодействий между лекарствами и микробиомами на ранних стадиях разработки, информируя об изменениях рецептур. Этот подход также может помочь во время клинических испытаний лучше анализировать токсичность и эффективность тестируемых препаратов.

В кишечнике обитают сотни видов бактерий. Состав этих сообществ - какие виды бактерий и сколько из каждого вида - может значительно варьироваться от человека к человеку.

«Эта изменчивость между людьми подчеркивает, почему изучение одного вида бактерий делает невозможным сравнение метаболизма лекарств в микробиомах между людьми», - сказала Дония. «Нам нужно изучить все кишечное микробное сообщество».

Исследователи обнаружили, что микробиомы некоторых людей оказали незначительное влияние на конкретное лекарство, в то время как другие микробиомы оказали значительное влияние, демонстрируя, насколько важно сообщество бактерий, а не только отдельные виды, для метаболизма лекарств.

микробиом-зависимая эффективность лекарств

Иллюстрация Джейни Ким (Janie Kim), опубликованная в журнале Cell

«Микробиом каждого человека уникален, и мы смогли убедиться в этом в нашем исследовании», - сказал Бахар Джавдан (Bahar Javdan), доктор медицины-аспирант в области молекулярной биологии и один из первых авторов исследования. «Мы наблюдали три основные категории - лекарства, которые были последовательно метаболизированы всеми микробиомами в нашем исследовании, лекарства, которые были метаболизированы одними, а не другими, и лекарства, которые не подвергались никакому микробиомному метаболизму».

Методический подход может быть полезен для индивидуализации лечения с учетом микробиома каждого пациента. Например, структура может помочь предсказать, как поведет себя определенный препарат, и предложить изменения в терапевтической стратегии, если прогнозируются нежелательные эффекты.

«Это случай, когда медицина и экология сталкиваются», - сказал Хайме Лопес (Jaime Lopez), аспирант Института интегративной геномики Льюиса-Сиглера и один из первых авторов исследования, который внес свой вклад в вычислительный и количественный анализ данных. «Бактерии в этих микробных сообществах помогают друг другу выжить, и они влияют на ферментативные профили друг друга. Это то, что вы никогда не поймете, если не изучите это в сообществе».

Эта система включает в себя четыре этапа для систематической оценки влияния кишечного микробиома на лекарственные препараты.

Во-первых, исследователи собрали 21 образец фекалий, собранных от анонимных доноров, и каталогизировали бактериальные виды, живущие в каждом индивидууме. Они обнаружили, что у каждого донора было уникальное микробное сообщество, живущее в его кишечнике, и что большинство этих персонализированных сообществ можно выращивать в лабораторной системе культивирования, которую они разработали.

Затем они протестировали 575 одобренных FDA препаратов, чтобы увидеть, являются ли они химически модифицированными одним из 21 культивируемого микробиома, а затем протестировали подмножество препаратов со всеми культивируемыми микробиомами. Здесь они обнаружили производные микробиома метаболиты, о которых ранее не сообщалось, а также те, которые были зарегистрированы у людей и связаны с побочными эффектами, но их происхождение было неизвестно. Они обнаружили случаи, когда все донорские микробиомы проводили одни и те же реакции на препарат, а в других случаях - только их подмножество.

Затем они исследовали механизмы, с помощью которых некоторые из модифицированных препаратов изменяются культивируемыми микробиомами. Чтобы точно понять, как происходили эти превращения, они проследили источник химических превращений до конкретных видов бактерий и до конкретных генов внутри этих бактерий. Они также показали, что микробиомные реакции метаболизма, обнаруженные таким образом, могут быть воспроизведены в мышиной модели, что является первым шагом в адаптации подхода к разработке лекарств для человека.

Основные выдержки из статьи в Cell:

Основные моменты 

  • Разработка предметно-персонализированных серийных культур ex vivo микробиома кишечника;
  • Обнаружение разнообразных взаимодействий лекарственного препарата и микробиома с помощью МDМ-экрана (от англ. Microbiome-Derived Metabolism - микробиом-производный метаболизм);
  • МDМ-экран количественно оценивает метаболизм лекарств персонализированными микробными сообществами кишечника;
  • Функциональные геномные и метагеномные экраны идентифицируют ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты.

Резюме

Микробиом кишечника человека содержит сотни видов бактерий с различными биохимическими возможностями. Было показано, что десятки лекарств метаболизируются отдельными изолятами из кишечного микробиома, но масштабы этого явления редко изучаются в контексте сообществ микроорганизмов. Здесь мы разрабатываем количественные экспериментальные рамки для картирования способности кишечного микробиома человека метаболизировать низкомолекулярные лекарственные средства: микробиом-производный метаболизм (MDM)-экран. Включены система периодического культивирования для устойчивого роста специфичных для субъекта кишечных микробных сообществ, скрининг метаболизма лекарственного средства ex vivo, а также целевые и нецелевые функциональные метагеномные скрины для идентификации кодируемых микробиомом генов, ответственных за конкретные метаболические события.  Наша структура идентифицирует новые взаимодействия между лекарствами и микробиомами, которые варьируются между отдельными людьми, и демонстрирует, как микробиом кишечника может быть использован в разработке лекарств и персонализированной медицине.

Источник: Материал предоставлен Princeton University.

Статья в журнале: Bahar Javdan, Jaime G. Lopez, Mohamed S. Donia et al. Personalized Mapping of Drug Metabolism by the Human Gut MicrobiomeCell, 2020


Комментарии


Комментариев пока нет

Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.
Я согласен(на) на обработку моих персональных данных. Подробнее
Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.

Авторизация
Введите Ваш логин или e-mail:

Пароль :
запомнить