Главная \ Новости

Микрофлора кишечника влияет на социальное поведение

« Назад

01.03.2017 06:33

Кишечная микрофлора влияет на социальное поведение мышей

phenotyping_main(1)


Потомство матерей, страдающих ожирением, имеет повышенный риск «расстройств аутистического спектра», включая нарушенное социальное поведение. Эксперименты на мышах показали, что в основе этих отклонений лежат изменения кишечной микробиоты. У мышей, чьи матери питались жирной пищей, снижается производство окситоцина в гипоталамусе, слабеет реакция «системы внутреннего вознаграждения» на социальные стимулы и, как следствие, пропадает интерес к общению. Оказалось, что все эти симптомы исчезают, если добавить мышам в пищу один-единственный вид кишечных бактерий — Lactobacillus reuteri.


 Графическое резюме обсуждаемой статьи в Cell:

microbial_reconstitution_reverses_maternal_diet_induced_social_deficits_1_600

Рис. 1. Графическое резюме обсуждаемой статьи в Cell. Потомство матерей, питавшихся жирной пищей (Maternal High-Fat Diet, MHFD), имеет измененную кишечную микробиоту (Dysbiosis), нарушенное (Impaired) социальное поведение, меньшее число производящих окситоцин нейронов в гипоталамусе (PVN — паравентрикулярные ядра гипоталамуса), а также пониженную синаптическую пластичность в вентральной области покрышки среднего мозга (VTA) в ответ на социальные стимулы. Всё это проходит, если искусственно заразить MHFD-мышей кишечными бактериями Lactobacillus reuteri

Симбиотическая микробиота, в том числе кишечная, влияет на многие аспекты физиологии, поведения и эволюции животных. Состав кишечной микробиоты является отчасти наследственным (например, у млекопитающих бактерии эффективно передаются от матери к детям во время родов и при грудном вскармливании), отчасти зависит от контактов с другими особями и, конечно, от диеты.

С другой стороны, известно, что диета матери может влиять на неврологические и поведенческие характеристики потомства. В частности, у людей вероятность расстройств аутистического спектра повышается в полтора-два раза, если мать во время беременности имеет избыточный вес. Ранее было показано, что у мышей некоторые симптомы, характерные для аутизма (тревожность, стереотипные движения), можно ослабить, добавляя в пищу кишечную бактерию Bacteroides fragilis. Впрочем, на социальное поведение мышей и их интерес к общению с сородичами эта процедура не влияет (см.: Лечение дисбактериоза кишечника снимает симптомы аутизма). Эти данные позволяют предположить, что в основе связи между ожирением матери и аутизмом потомства могут лежать изменения кишечной микробиоты.

Нейробиологи и микробиологи из Медицинского колледжа Бейлора в Хьюстоне (США) решили проверить эту гипотезу экспериментально. Поскольку на людях проводить такие эксперименты невозможно, в качестве модельного объекта снова были выбраны мыши. Основное внимание в работе было уделено нарушениям социального поведения.

Для начала нужно было удостовериться, что у мышей, как и (предположительно) у людей, работает цепочка причинно-следственных связей «избыточное питание матери → ожирение → аутизм потомства». Для этого самок разделили на контрольную и опытную группы. Контрольных самок держали на стандартной диете, опытных — на диете с повышенным содержанием жиров. Как и ожидалось, это привело к ярко выраженному ожирению у самок в опытной группе.

Затем от всех самок было получено потомство, которое после трехнедельного периода грудного вскармливания в течение четырех недель кормили стандартной (нежирной) пищей. Потомство толстых матерей (Maternal high-fat diet, MHFD) не отличалось от потомства нормальных матерей (Maternal regular diet, MRD) по массе тела. Однако по своему социальному поведению они различались радикально: мыши MHFD (потомки перекормленных матерей) демонстрировали резко пониженный интерес к общению по сравнению с MRD (потомками нормально питавшихся матерей).

Социальное поведение тестировалось разными способами: например, двух незнакомых мышей сажали в камеру и подсчитывали число и длительность контактов. Дизайн другого теста показан на рис. 2.

microbial_reconstitution_reverses_maternal_diet_induced_social_deficits_2_1120

Рис. 2. Тестирование на социабельность и интерес к незнакомцам. Тестируемую мышь сажают в камеру, подразделенную на три отсека проволочной сеткой, и дают немного освоиться (Habituation). Затем в левый отсек сажают другую мышь (M1), а правый оставляют пустым (E) и измеряют время, проведенное тестируемым животным около каждого из двух отсеков (тест на социабельность). После этого в правый отсек сажают еще одну мышь (M2) и смотрят, привлечет ли незнакомка повышенное внимание тестируемой особи (тест на социальную новизну). Изображение из обсуждаемой статьи в Cell

Мыши MHFD (потомки перекормленных матерей) во всех тестах показали нарушенное социальное поведение: они не хотели общаться с сородичами и не проявляли характерного для нормальных мышей повышенного интереса к незнакомцам.

Анализ микробиоты показал, что структура бактериальных сообществ в кишечнике мышей MHFD и MRD (потомков нормально питавшихся матерей) существенно различается, причем у их матерей эти различия примерно такие же. Теперь нужно было выяснить, существует ли связь между измененной кишечной микробиотой и нарушенным социальным поведением.

Мыши практикуют копрофагию, поэтому совместное проживание с другими мышами должно способствовать обмену кишечными бактериями между особями. Оказалось, что если юная мышь MHFD поживет в одном боксе с тремя мышами MRD 4–5 недель, то ее кишечная микробиота становится почти такой же, как у мышей MRD, а социальное поведение полностью нормализуется. В качестве контроля в данном случае использовались мыши MHFD, прожившие такое же время с тремя другими мышами MHFD (они так и остались социально ущербными). Этот результат согласуется с предположением о том, что изменение кишечной микробиоты у мышей MHFD является причиной нарушенного социального поведения.

Следующий вопрос — какие именно изменения микробиоты ответственны за асоциальность потомства перекормленных матерей. Может быть, у них в кишечнике живут какие-то особые бактерии, нарушающие поведение, а может, наоборот, у них не хватает каких-то микроорганизмов, обеспечивающих нормальное социальное поведение здоровых мышей. Авторы проверили, что будет, если три мыши MHFD поживут несколько недель с одной мышью MRD. Оказалось, что и в этом случае поведение MHFD нормализуется, а у мыши MRD оно остается нормальным. Значит, дело скорее всего в том, что в микробиоте асоциальных мышей MHFD чего-то не хватает, а не в том, что в ней присутствует что-то вредное.

В таком случае мыши, полностью лишенные бактериальной микробиоты (безмикробные), тоже должны быть асоциальными. Это было проверено и подтвердилось: безмикробные мыши показали во всех тестах на социальность примерно такие же результаты, как и MHFD. Более того, оказалось, что если искусственно «заразить» четырехнедельных безмикробных мышей микробиотой здоровых мышей MRD (путем скармливания помета), то их социальное поведение полностью нормализуется, так же как и состав кишечных бактерий. Этого, однако, не происходит, если такую же процедуру проделать с безмикробными мышами в восьминедельном возрасте (в этом случае состав кишечной микробиоты нормализуется, а социальное поведение — нет). Фекалии мышей MHFD, как и следовало ожидать, не обладают таким целительным действием, в каком бы возрасте их ни скармливали безмикробным мышам. Эти результаты согласуются с предположением о том, что микробиота как-то влияет на развитие мозга мышат.

Метагеномный анализ выявил несколько массовых видов кишечных бактерий, численность которых резко понижена у MHFD по сравнению с MRD. Сильнее всего (на порядок) сократилась численность бактерии Lactobacillus reuteri. Ранее было показано, что L. reuteri влияет на выработку окситоцина — важнейшего гормона, регулирующего социальное поведение.


Лактобактерии реутери или ройтери (лат. Lactobacillus reuteri) —  вид грамположительных анаэробных неспорообразующих молочнокислых бактерий.

lactobacillus-reuteriLactobacillus reuteri  обитают в  толстой кишке человека и многих животных. Они также встречаются в ротовой полости, желудке, тонкой кишке, влагалище.

В кишечнике человека Lactobacillus reuteri  во время анаэробного роста способны выделять сильнодействующую антимикробную субстанцию широкого спектра, названную «реутерин», Реутерин может угнетать рост различных бактерий, включая Escherichia Salmonella Shigella Proteus Pseudomonas Clostridium  и Staphylococcus, а также дрожжи, грибы, протозоа и вирусы.


Таким образом, начал прорисовываться возможный механизм влияния микробиоты на социальное поведение: жирная диета снижает численность L. reuteri у матерей и их потомстваэто ведет к снижению производства окситоцина в мозге и, как следствие, к асоциальности.

Чтобы проверить эту гипотезу, авторы добавляли живых бактерий L. reuteri в воду, которой поили мышей MHFD в возрасте от 3 до 7 недель. В соответствии с ожиданиями, эта «биодобавка» нормализовала социальное поведение подопытных животных. На мышей MRD она не повлияла, очевидно, потому что у них и так есть достаточное количество L. reuteri в кишечнике. Мертвые бактерии L. reuteri от асоциальности не излечивают. Неэффективным оказалось и добавление в воду другого вида того же рода, L. johnsonii, численность которого тоже понижена у MHFD по сравнению с MRD.

У мышей MHFD и у безмикробных мышей, помимо асоциальности, наблюдаются и другие симптомы, характерные для аутизма: повторяющиеся действия и повышенная тревожность. Эти симптомы не исчезают ни от добавления L. reuteri в воду, ни от скармливания мышатам помета мышей MRD. С другой стороны, ранее было показано, что они снимаются добавлением в пищу человеческой кишечной бактерии Bacteroides fragilis (см.: Лечение дисбактериоза кишечника снимает симптомы аутизма).

Так или иначе, влияние L. reuteri весьма специфично: оно затрагивает только социальное поведение, но не другие компоненты «расстройств аутистического спектра», характерные для мышей с нарушенной кишечной микробиотой.

В полном соответствии с гипотезой о том, что L. reuteri влияет на социальное поведение через активацию окситоциновой системы мозга, у мышей MHFD оказалось пониженным число нейронов, производящих окситоцин, в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, отвечающих за производство окситоцина (при неизменном общем числе нейронов в этих ядрах). Добавление L. reuteri в питьевую воду нормализует количество выделяющих окситоцин нейронов.

Важнейшую роль в социальном поведении млекопитающих играет система внутреннего подкрепления, фундамент которой составляют дофаминэргические нейроны вентральной области покрышки среднего мозга (VTA) (см.: В «системе вознаграждения» найдены нейроны, возбуждающиеся от хороших предчувствий, «Элементы», 10.02.2012). Эти нейроны получают окситоциновые сигналы из паравентрикулярных ядер, что повышает их восприимчивость к другим сигналам (глутаматэргическим), несущим социально-значимую информацию. Попросту говоря, от окситоцина, приходящего в VTA из паравентрикулярных ядер, зависит интерес к сородичам и удовольствие, получаемое от общения с ними.

Анализ глутаматэргических возбуждающих постсинаптических токов в дофаминовых нейронах VTA показал, что у мышей MRD (потомков нормально питавшихся матерей) через сутки после десятиминутного общения с незнакомой мышью эти токи усилены по сравнению с MHFD (потомками перекормленных матерей). Через сутки после общения со знакомой мышью возбудимость этих нейронов одинаково низкая у MRD и MHFD. Таким образом, диета матерей влияет на силу долговременного ответа системы внутреннего вознаграждения на социальную новизну.

Наконец, в заключительной серии экспериментов авторы показали, что искусственное заражение мышат MHFD бактериями L. reuteri восстанавливает нормальное реагирование VTA на социальные контакты. Такой же эффект дает и простое закапывание мышам в нос окситоцина.


Таким образом, картинка получается вполне складная и убедительная. Диета с повышенным содержанием жиров приводит к ожирению и резко снижает численность L. reuteri в кишечнике самки. Мать передает свою нарушенную микробиоту потомству. Поскольку бактерии L. reuteri необходимы для нормального развития окситоцинэргической системы мозга, у такого потомства количество окситоциновых нейронов в гипоталамусе оказывается пониженным. Из-за этого система внутреннего вознаграждения (VTA) не учится генерировать приятные чувства в ответ на социальные стимулы, и животные вырастают безразличными к общению.


Механизм влияния L. reuteri на производство окситоцина паравентрикулярными ядрами еще предстоит выяснить. Однако есть веские основания полагать, что в этом задействован блуждающий нерв, который передает сигналы от кишечника в мозг, в том числе в паравентрикулярные ядра. Именно таким путем поступает в мозг информация о кишечных инфекциях, что стимулирует иммунную реакцию. Другой вид кишечных лактобацилл, L. rhamnosus, снижает беспокойство при стрессе, и в этом тоже участвует блуждающий нерв (если его перерезать, эффект исчезает). Наконец, есть прямые данные, указывающие, что L. reuteri влияет на производство окситоцина у мышей при посредничестве блуждающего нерва (T. Poutahidis et al., 2013. Microbial Symbionts Accelerate Wound Healing via the Neuropeptide Hormone Oxytocin).

Приложимы ли эти выводы к человеку? Очень может быть. Как уже говорилось, избыточный вес матери повышает вероятность «расстройств аутистического спектра» у людей. Известно, что у многих людей с такими расстройствами нарушена кишечная микробиота. Известно также, что ожирение сопровождается изменениями кишечной микробиоты у людей и других приматов. Поскольку L. reuteri излечивает «аутичных» мышат от асоциальности, а бактерия Bacteroides fragilis снимает другие симптомы, такие как повышенная тревожность и повторяющиеся действия, вполне можно допустить, что правильно подобранный комплекс кишечных бактерий может оказаться эффективным средством лечения симптомов аутизма не только у мышей, но и у людей.

См. также: ЛЕЧЕНИЕ ДИСБАКТЕРИОЗА КИШЕЧНИКА СНИМАЕТ СИМПТОМЫ АУТИЗМА


Источник: Shelly A. Buffington, Gonzalo Viana Di Prisco, Thomas A. Auchtung, Nadim J. Ajami, Joseph F. Petrosino, Mauro Costa-Mattioli. Microbial Reconstitution Reverses Maternal Diet-Induced Social and Synaptic Deficits in Offspring // Cell. 2016. V. 165. P. 1762–1775.


Комментарии


Комментариев пока нет

Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.

Авторизация
Введите Ваш логин или e-mail:

Пароль :
запомнить