Главная \ Новости и обзор литературы

Микробные метаболиты, пробиотики и диабет 2 типа

« Назад

29.11.2021 10:32

Кишечно-микробные метаболиты, пробиотики и их роль при диабете 2 типа

Сахарный диабет 2 типа и метаболиты микробиоты кишечника

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Lixiang Zhai, et al.
Gut-Microbial Metabolites, Probiotics and Their Roles in Type 2 Diabetes
Int. J. Mol. Sci. 202122(23), 12846

Резюме

Диабет 2 типа (СД2) - это широко распространенное во всем мире нарушение обмена веществ, которое определяется высоким уровнем глюкозы в крови из-за инсулинорезистентности (ИР) и нарушением секреции инсулина. Понимание механизма действия инсулина имеет большое значение для непрерывной разработки новых терапевтических стратегий лечения СД2. Нарушения микробиоты кишечника широко обнаруживаются у пациентов с СД2 и способствуют развитию ИР. В настоящей статье мы рассмотрели патологическую роль метаболитов кишечных микробов, включая газообразные продукты, продукты аминокислот с разветвленными боковыми цепями (BCAAs), продукты ароматических аминокислот (AAAs), продукты желчных кислот (BAs), продукты холина и бактериальные токсины в регулировании чувствительность к инсулину при СД2. После этого мы обобщили терапевтическую стратегию на основе пробиотиков для лечения СД2 с акцентом на регулирование микробиоты кишечника в исследованиях как на животных, так и на людях. Эти результаты показывают, что метаболиты кишечных микробов участвуют в патогенезе СД2, и добавление пробиотиков может быть полезным для облегчения ИР при СД2 за счет модуляции микробиоты кишечника.

1. Введение

Диабет 2 типа (СД2) характеризуется гипергликемией натощак, возникающей в результате недостаточной секреции глюкозоснижающего гормона инсулина и/или инсулинорезистентности (ИР). СД2, в первую очередь вызванное перееданием и малоподвижным образом жизни, представляет собой серьезную глобальную проблему здравоохранения как в развивающихся, так и в развитых странах [1]. Высокая распространенность ИР при СД2 делает ИР прогностическим фактором развития СД2, а также идеальной терапевтической мишенью для поддержания уровня глюкозы.

Все больше данных свидетельствует о том, что микробиом кишечника является важным фактором патогенеза ИР и СД2 [2]. Микробиота кишечника способна утилизировать непереваренные и неабсорбированные компоненты пищи, тем самым производя биоактивные метаболиты в результате метаболизма углеводов, белков, холина и первичных желчных кислот. Многие исследования показали, что эти метаболиты играют решающую роль в развитии ИР и СД2 [3]. Протеолитическая ферментация кишечной микробиоты дает продукты, включая индолы, фенолы, пара-крезол, сероводород, жирные кислоты с разветвленной цепью, аммиак и полиамины. Некоторые из них могут быть полезными или вредными для кишечника и метаболического гомеостаза хозяина [4]. Состав и структура кишечной микробиоты могут представлять интерес для определения влияния микробных метаболитов на метаболические заболевания [5]. В настоящем исследовании мы рассматриваем и резюмируем вклад микробных метаболитов в развитие СД2, выявляем пробелы на основе текущей литературы и даем представление о направлении будущих исследований в этой области.

Пробиотики, относящиеся к «живым микроорганизмам, которые при употреблении в надлежащих количествах оказывают благотворное влияние на хозяина», использовались в качестве терапевтического инструмента для лечения ИР и СД2 [6]. Сообщалось об эффективности пробиотиков в исследованиях как на животных, так и на людях, хотя некоторые результаты противоречивы. Различия в этих исследованиях можно объяснить несколькими причинами, такими как использование разных штаммов пробиотиков, дозировка, продолжительность и дизайн исследования. По этой причине мы также обобщили имеющиеся данные об использовании пробиотиков в качестве терапевтических средств для лечения СД2. Данные как о животных, так и о людях были включены для рассмотрения роли пробиотиков в облегчении ИР при СД2 для дальнейших исследований.

1.1. Метаболиты кишечных микробов и их роль в развитии СД2

Микробные метаболиты, полученные из пищевых компонентов (например, пищевых волокон, холестерина, аминокислот), участвуют в развитии метаболических заболеваний, включая ИР и СД2 [7]. Среди диетических компонентов углеводы ферментируются микробами в проксимальном отделе толстой кишки, тогда как ферментация белка в основном происходит в дистальном отделе толстой кишки; последнее происходит по мере истощения более легко усваиваемых углеводов, при этом мало что известно о микробных сетях, которые производят желчные кислоты, холин, сахаролитические и протеолитические метаболиты. Вкратце, ферментация пищевых волокон производит большое количество короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), лактата, сукцината и газов, таких как метан и углекислый газ, в проксимальном отделе толстой кишки [8]. Напротив, остаточные пептиды и белки, желчные кислоты и холин ферментируются в дистальном отделе толстой кишки [9]. По сравнению с ферментацией углеводов в проксимальном отделе толстой кишки продукты ферментации в дистальном отделе толстой кишки, по-видимому, более разнообразны, включая следующие: (1) бактериальные токсины, такие как липополисахариды (LPS); (2) газообразные продукты, такие как метан, диоксид углерода и сероводород; (3) продукты желчных кислот (BA), такие как дезоксихолат и литохолат; (4) аминокислоты с разветвленной цепью (BCAAs) и продукты жирных кислот с разветвленной цепью (BCFAs), такие как изобутират, 2-метилбутират и изовалерат; (5) продукты ароматических аминокислот (AAAs), такие как фенольные, индольные, скатоловые и пара-крезольные соединения, а также аммиак и полиамины, и (6) продукты холина, такие как диметиламин (DMA) и триметиламин (TMA); (Рисунок 1). Исследования также измеряли концентрацию этих микробных метаболитов в сыворотке, моче и кале, а также в толстой кишке людей (взрослых) (таблица 1), что облегчает биологические исследования влияния микробных метаболитов на здоровье хозяина.

Общие профили метаболитов кишечных микробов из различных пищевых и эндогенных компонентов у людей

Рисунок 1. Общие профили метаболитов кишечных микробов из различных пищевых и эндогенных компонентов у людей.

Таблица 1. Концентрации метаболитов кишечных микробов у здорового человека-хозяина.

Категория
Метаболит
Сыворотка / Плазма
Моча
Кал / толстая кишка
Ref
LPS
0,39 ± 0,06
ЕЭ / мл
(ЕЭ – единиц эндотоксина)
0,27 ± 0,04 ЕЭ / мл в кале
[10]
5–200 мкМ
82.89 ± 60.0 мкМ
35,86 ± 16,8 мкмоль / г в кале
[11]
SCFAs
<12 мкМ
2.98 ± 1.88 мкМ
6,35 ± 3,13 мкмоль г в кале
SCFAs
<13 мкМ
108.2 ± 78.1 мкМ
11,40 ± 4,74 мкмоль г в кале
SCFAs
5–200 мкМ
10 ± 0.2 мкМ
3,1 + 0,9 ммоль / кг в проксимальном отделе толстой кишки; 2,1 ± 1,0 ммоль / кг в сигмовидной кишке
[7]
BCFA
Общие
18,87 ммоль / кг
[7]
BCFA
2.6–4.7 мкМ
0,04–0,24 мг / г
[12]
BCFA
4079,7 нмоль / г влажного кала
BCFA
11.2–44.4 мкМ
0,05–0,37 мг / г
Аминокислоты
22,32 ммоль / кг
[7]
Аминокислоты
22–55 мкМ
160,93 ммоль / кг
[7]
Аминокислоты
2,39 ммоль / кг (общие фенолы)
[13]
Аминокислоты
2,6 мМ
[14]
Аминокислоты
5.556 ± 9.259 мкМ
52,6 (38,8–71,0) мкмоль / ммоль креатинина
2,12 ммоль / кг
[15]
Желчные кислоты
0.57 ± 0.35 мкМ
1920,10 +/− 1390,50 нмоль / г сухого кала
[16]
Желчные кислоты
0.0103 мкМ
1016.60 +/− 647.31 нмоль / г сухого кала
Желчные кислоты
0.1975 мкМ
27.05 +/− 61.13
нмоль / г сухого кала
[16]
Холин
26.55 (7.07) мкМ
0,24–2,33 мкмоль / ммоль креатинина
[17]
Холин
38.81 ± 20.37 мкМ
20–125 мкмоль / ммоль креатинина
18417.506 (9541.599–27,293.412) нмоль / г влажного кала
[18]
Газ
Метан
Газ
Углекислый газ
Газ
Сероводород
37.6 (27.4–41.3) мкМ
[19]

За последние десятилетия микробиом кишечника превратился в важный «орган», регулирующий энергетический обмен в организме хозяина. Было обнаружено, что аномалии в составе и функции кишечной микробиоты способствуют нарушению метаболизма хозяина при СД2, включая десенсибилизирующие эффекты инсулина на метаболизм в жировой ткани, скелетных мышцах и печени [20,21]. Исследования показали, что микробиом кишечника значительно влияет на метаболические характеристики пациентов с СД2 [22]. Сообщалось о многих нецелевых и целевых исследованиях метаболомики у субъектов с СД2. Хотя эти исследования проводились в разных популяциях (азиаты, европейцы и американцы) с использованием разных подходов к метаболомике, они выявили несколько схожих паттернов метаболома при СД2. Во-первых, метаболомика полезна для отличия пациентов с СД2 от субъектов с предиабетом и здоровых субъектов [23,24,25]. Во-вторых, многочисленные нецелевые и целевые исследования метаболомики определили изменения метаболитов кишечных микробов при СД2, показав, что метаболические пути, связанные с кишечными микробными метаболитами, значительно изменяются при СД2. Здесь были рассмотрены как целевые, так и нецелевые исследования метаболомики, связанные с исследованиями СД2 на животных и на людях, с упором на малые молекулы, чтобы выяснить роль микробных метаболитов в ИР и СД2 (рис. 2).

Регуляторные эффекты кишечных микробных метаболитов на чувствительность к инсулину и выработку инсулина

Рисунок 2. Регуляторные эффекты кишечных микробных метаболитов на чувствительность к инсулину и выработку инсулина. Имидазол, ТМА, LPS и сероводород (H2S) могут вызывать либо инсулинорезистентность, либо повреждение бета-клеток, нарушая гомеостаз глюкозы. Желчные кислоты, SCFAs и индол могут стимулировать выработку GLP-1, чтобы управлять выработкой и секрецией инсулина для регулирования уровня глюкозы.

1.1.1. Бактериальные токсины и липополисахарид (LPS)

LPS происходит из грамотрицательной бактериальной стенки и имеет высокую аффинность связывания с рядом иммунных рецепторов, включая toll-подобные рецепторы (TLRs), NOD-подобные рецепторы и инфламмасому NLRP3, которые высоко экспрессируются в макрофагах и дендритных клетках. LPS активирует путь TLR4/MyD88/NF-κB, чтобы вызвать воспалительные реакции и высвобождение провоспалительных факторов TNF-α, IL-1β, IL-6 и iNOS. При активации рецепторов TNF-α активируются JNK и IKK для подавления фосфорилирования серина субстрата рецептора инсулина (IRS), что ингибирует передачу сигналов инсулина и приводит к клеточной ИР [26,27,28].

У пациентов с СД2 уровень LPS в крови выше [29]. Это связано с тем, что кишечная проницаемость увеличивается у пациентов с диабетом, поэтому эндотоксины легко проникают через кишечный барьер [30]. Проницаемость кишечника обычно регулируется белками плотного соединения в эпителиальных клетках кишечника, которые предотвращают попадание микробов и токсинов в кровоток. У мышей с диабетом экспрессия белков барьерной функции, включая zonula occludens-1 (ZO-1), окклюдин и клаудин, снижена, что приводит к перемещению бактерий и LPS в кровоток [29]. Таким образом, повышенные уровни LPS могут способствовать развитию СД2, вызывая ИР, вызванную воспалением. В 60-месячном последующем исследовании уровни LPS после приема пищи были выше у пациентов с СД2 по сравнению со здоровыми людьми [31]. Взятые вместе, эти исследования показывают, что повышенная кишечная проницаемость в результате диабета способствует перемещению бактерий и токсинов в кровоток, что приводит к повышению уровня LPS в сыворотке и, следовательно, к ухудшению метаболизма глюкозы и передачи сигналов инсулина.

1.1.2. Углеводные метаболиты: короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA)

Полученные из неперевариваемой пищи ацетат, пропионат и бутират, которые являются тремя основными типами SCFAs, являются наиболее распространенными микробными метаболитами. SCFAs являются наиболее хорошо изученными микробными метаболитами и играют множество ролей при ИР и СД2, включая обеспечение целостности эпителия кишечника, контроль иммуномодулирующих функций и регулирование пролиферации панкреатических β-клеток и секреции инсулина [32]. SCFAs связываются с рецепторами 43 и 41, связанными с G-белками (GPR43 / FFA2 и GPR41 / FFA3) в энтероэндокринных клетках, эпителиальных клетках кишечника и островках Лангерганса [33]. SCFAs через FFAR2 стимулируют выработку глюкагоноподобного пептида (GLP-1), гормон кишечника, который регулирует глюкозозависимую секрецию инсулина и ингибирует секрецию глюкагона [34]. Точно так же активация GPR41 регулирует глюконеогенез в кишечнике и расход энергии, а также стимулирует секрецию кишечного пептида YY у животных. Более того, SCFAs связываются с GPR119 в L-клетках кишечника и β-клетках поджелудочной железы. Показано, что агонисты GPR119 уменьшают гипергликемию, стимулируя секрецию GLP-1 в кишечнике, улучшая функцию β-клеток поджелудочной железы и секрецию инсулина [35]. Следовательно, SCFAs проявляют полезные свойства через активацию рецептора, сопряженного с G-белком (GPCR), включая улучшение чувствительности к инсулину, ингибирование накопления белой жировой ткани и подавление воспаления [36]. У пациентов с СД2 снижение количества бактерий, продуцирующих SCFAs, приводит к снижению уровней SCFAs, что может способствовать развитию ИР и СД2 [37]. Однако клинические исследования и исследования на животных показали, что уровни SCFAs в кале положительно связаны с массой тела и ИР [38]. Таким образом, роль SCFAs в ИР и СД2 является противоречивой и требует дальнейшего изучения.

1.1.3. Первичные и вторичные метаболиты желчных кислот

Желчные кислоты (BAs) в первую очередь синтезируются из холестерина в гепатоцитах. Первичные BAs, включая холевую кислоту (CA) и хенодезоксихолевую кислоту (CDCA), синтезируются классическими путями (полипептидом 1 суперсемейства A семейства цитохрома Р450, CYP7A1) и альтернативными путями (CYP27A1) у человека. Затем первичные BAs конъюгируют с глицином или таурином в виде таурохолевой кислоты (TCA), гликохолевой кислоты (GCA), тауринхенодезоксихолевой кислоты (TCDCA) и глицинхенодезоксихолевой кислоты (GCDCA). После того, как эти желчные кислоты попадают в кишечник, особенно в тонкий кишечник, гидролаза желчных солей (BSH) микробиоты кишечника может преобразовывать эти конъюгированные BAs в свободные BAs и вторичные BAs, включая дезоксихолевую кислоту (DCA), литохолевую кислоту (LCA) и UDCA у человека. 90–95% BAs в кишечнике реабсорбируются апикально-натрийзависимым транспортером BAs (ASBT) в дистальном отделе подвздошной кишки и транспортируются в печень через воротную вену печени с помощью переносчика органических растворенных веществ альфа/бета (OSTα/β). Существует механизм регуляции синтеза BAs с отрицательной обратной связью. Когда BAs проникают в кишечник, они активируют фарнезоидный X рецептор (FXR) для усиления экспрессии фактора роста фибробластов 15 (FGF15) у мышей или FGF19 у людей. FGF15 / FGF19 связываются с рецептором 4 фактора роста фибробластов (FGFR4), подавляя экспрессию CYP7A1, тем самым подавляя синтез первичных BAs. Метаболизм BAs также регулируется малым гетеродимерным партнером (SHP), поскольку SHP опосредует подавление CYP7A1, тем самым подавляя синтез BAs посредством ингибирующей обратной связи. BAs действуют в кишечнике как антимикробные агенты; только определенные популяции бактерий, которые могут выдерживать высокую концентрацию BAs, могут хорошо выжить в кишечнике [39,40].

Поскольку ИР и СД2 связаны с нарушением регуляции метаболизма желчных кислот (BAs) как в исследованиях на животных, так и на людях, большой интерес представляет влияние кишечной микробиоты на метаболизм BAs. Несмотря на то, что общий уровень BAs у пациентов с СД2 повышен, изменения первичных и вторичных желчных кислот в многочисленных исследованиях СД2 не демонстрируют устойчивой тенденции [41]. Лиганды BAs могут связываться либо с рецепторами клеточной поверхности, включая TGR5 и сфингозин-1-фосфатный рецептор (S1PR), либо с ядерными рецепторами, включая FXR, рецептор витамина D (VDR), прегнан X рецептор (PXR) [42]. TGR5 экспрессируется в энтероэндокринных L-клетках, WAT, коричневой жировой ткани (BAT), скелетных мышцах, печени и головном мозге. Природные агонисты TGR5 включают LCA, DCA, CDCA и CA [43]. Конъюгированная BAs связывается с SIPR2 для активации ядерной сфингозинкиназы-2 в гепатоцитах через сигнальные пути ERK1/2 и Akt [44]. FXR экспрессируется в печени, кишечнике, почках и белой жировой ткани (WAT). Природными агонистами FXR являются CDCA, DCA, CA и LCA по степени активности, тогда как T-α-MCA и T-β-MCA и UDCA являются потенциальными антагонистами [45]. BAs регулирует гомеостаз глюкозы, напрямую воздействуя на FXR и TGR5 в кишечнике, печени и поджелудочной железе. В кишечнике мыши с дефицитом FXR демонстрируют замедленную кинетику всасывания глюкозы. FXR ингибирует гликолиз в печени и снижает утилизацию глюкозы после приема пищи, тогда как FGF15/19 увеличивает гликогенез [46]. FXR и TGR5 экспрессируются в β-клетках поджелудочной железы и стимулируют синтез глюкагона и индуцированную глюкозой секрецию инсулина [47]. VDR активируется LCA, который стимулирует экспрессию CYP3A и активирует путь ERK1/2 для ингибирования пути передачи сигналов инсулина [48,49]. PXR может активироваться CDCA, DCA и CA и подавляться T-α-MCA и T-β-MCA [50]. Было показано, что активация PXR нарушает толерантность к глюкозе и подавляет гены, контролирующие глюконеогенез [51,52].

1.1.4. Метаболиты белков и пептидов

Аминокислоты с разветвленными боковыми цепями (BCAA)

BCAA (лейцин, изолейцин и валин) являются важными питательными веществами, играющими важную роль в синтезе белка. Микробиота кишечника является основным источником циркулирующих BCAA посредством биосинтеза и модификации абсорбции. Повышенная циркуляция BCAA связана с метаболическими нарушениями, такими как ИР и СД2 [53]. Во-первых, ИР вызывает дисбактериоз микробиоты кишечника, который способствует изменению среды кишечника с преобладания сахаролитической ферментации на доминирующую протеолитическую ферментацию, что приводит к увеличению количества вредных метаболитов, полученных из BCAA. Между тем, на профиль структуры кишечной микробиоты влияют питательные вещества (аминокислоты, такие как BCAA) и факторы окружающей среды (местный рН желудочно-кишечного тракта), которые не регулируются в ИР. Во-вторых, ИР и СД2 связаны со снижением катаболизма BCAA в периферических тканях, что влияет на секрецию инсулина, глюкагона и GLP-1 [54]. Роль жирных кислот с разветвленной цепью (BCFA), как бактериальных метаболитов BCAA, в регуляции метаболизма глюкозы изучена недостаточно хорошо. Исследования показывают, что BCFA ингибирует как липолиз, так и липогенез в адипоцитах человека, а изомасляная кислота усиливает инсулино-стимулированное поглощение глюкозы в адипоцитах крыс, предполагая, что BCFA влияет на метаболизм глюкозы в адипоцитах и ​​может способствовать развитию ИР и СД2 [55].

Ароматические аминокислоты (ААА)

Индолы: индолы и их производные являются промежуточными метаболитами метаболизма триптофана. Путем прямого превращения триптофан перерабатывается микробиотой кишечника в триптамин, индол-3-альдегид (IAld), индол-3-кислотно-уксусную (IAA), индол-3-пропионовую кислоту (IPA) и индол-акриловую кислоту (IA). через разные метаболические пути. Некоторые производные индола могут быть связаны с развитием метаболических синдромов. Индол регулирует секрецию и чувствительность к инсулину, манипулируя выработкой GLP-1 в энтероэндокринных L-клетках. Механизм активации включает быстрое ингибирование управляемых напряжением калиевых (K+) каналов (VGKCs), стимулирующих секрецию GLP-1, тогда как длительное воздействие индола ингибирует синтез АТФ, снижая секрецию GLP-1 [56]. Индол также метаболизируется в печени в индоксилсульфат, который является одним из факторов, способствующих почечной недостаточности при СД2 [57].

(Поли) амины и другие аминокислотные продукты

Амины в основном получают в результате бактериальной ферментации аминокислот в кишечнике, включая фенилэтиламин (фенилаланин), триптамин (триптофан), тирамин (тирозин), агматин (аргинин), гистамин (гистидин) и кадаверин (лизин). Исследования показали повышенные уровни путресцина и спермина в сыворотке крови при СД2, тогда как функции полиаминов в метаболизме глюкозы еще не были систематически изучены [58]. Более того, имидазолпропионат (продукт гистидина) повышается при СД2 и нарушает толерантность к глюкозе in vivo [59]. На клеточном уровне он подавляет передачу сигналов инсулина за счет активации сигнального каскада p38γ / p62 / mTORC1.

1.1.5. Лецитин, холин и L-карнитин: ТМА и ТМАО.

Триметиламин (ТМА) производится из пищевого холина, фосфатидилхолина и карнитина исключительно микробиотой кишечника. ТМА, продуцируемый микробиотой кишечника, всасывается в кровоток и метаболизируется в печени до триметиламин N-оксида (ТМАО). Уровни ТМАО в плазме положительно связаны с повышенным риском ИР и СД2 [60]. Делеция флавинмонооксигеназы (FMO3), которая является катализируемым ферментом, превращающим ТМА в ТМАО, защищает мышей от ожирения и ИР [61]. Было показано, что снижение ТМАО за счет изменений в диете связано с улучшением чувствительности к инсулину при СД2 [62].

1.1.6. Газовые продукты: метан и сероводород

Было показано, что газообразные продукты, включая метан и сероводород, регулируют метаболическую функцию и участвуют в лечении и развитии СД2. Метан производится из углеводов в результате метаболических действий продуцентов метана (метаногенов) в кишечнике [63]. Исследования показали, что количество метаногенов и метана значительно увеличивается у мышей, получавших HFD, и положительно коррелирует с секрецией GLP-1. Метан увеличивал уровень цАМФ и стимулировал секрецию GLP-1 в L-клетках [64]. Метан также способствует производству SCFAs за счет потребления дигидрогена и диоксида углерода [65]. Пониженный уровень метана был обнаружен при инсулинорезистентности, что указывает на то, что изменения метана напрямую изменяют секрецию GLP-1 при диабете 2 типа [66]. Однако влияние метана на диабет 2 типа еще не подтверждено, поскольку изменения уровня метана непостоянны, в то время как чрезмерное количество метана вызывает дискомфорт в желудочно-кишечном тракте и продлевает транзит через желудочно-кишечный тракт.

Сероводород (H2S) широко изучался в регуляции гомеостаза метаболизма глюкозы. Помимо эндогенной продукции бета-клетками поджелудочной железы и тканями, чувствительными к инсулину (печень, жировые и скелетные мышцы), H2S может вырабатываться микробиотой кишечника. Уровень H2S в крови снижен у больных сахарным диабетом [67]. H2S играет множество регуляторных ролей в чувствительности к инсулину и секреции инсулина. В бета-клетках поджелудочной железы H2S подавляет секрецию инсулина за счет активации K+ каналов [68]. В печени H2S ингибирует захват глюкозы и стимулирует гликогенолиз [69]. В отличие от функции H2S в печени, сообщения о функциях H2S в жировой ткани противоречивы, в то время как сообщалось как о стимулирующем, так и об ингибирующем эффекте H2S на захват глюкозы в жировой ткани [70]. В скелетных мышцах H2S оказывает благотворное влияние на чувствительность к инсулину и увеличивает поглощение глюкозы [71]. В целом, чрезмерное производство H2S может способствовать развитию диабета 2 типа, и лежащие в его основе молекулярные механизмы все еще требуют дальнейшего изучения.

1.2. Лечение СД2 пробиотиками

1.2.1. Пробиотики в моделях диабета на животных

Исследования показали, что пробиотики оказывают благотворное влияние на ИР на животных моделях диабета (таблица 2). Биологические эффекты пробиотиков, включая Lactobacillus spp. и Bifidobacterium spp. на непереносимость глюкозы и ИР были широко исследованы на моделях животных с диабетом. Например, было обнаружено, что введение Lactobacillus plantarum CCFM0236 улучшает инсулинорезистентность, системное воспаление и дисфункцию β-клеток поджелудочной железы у мышей с диабетом, вызванным диетой с высоким содержанием жиров (HFD) и стрептозоцином (STZ) [72]. Lactobacillus plantarum Ln4 снижает прибавку в весе и снижает инсулинорезистентность за счет улучшения перорального теста на толерантность к глюкозе (OGTT), теста толерантности к инсулину (ITT) и оценки гомеостатической модели индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR) у мышей, получавших HFD [73]. Было показано, что лечение Lactobacillus fermentum MTCC 5689 улучшает инсулинорезистентность и предотвращает развитие диабета у мышей с HFD-индуцированным диабетом [74]. Более того, введение Lactobacillus paracasei TD062 улучшило гомеостаз глюкозы и усилило сигнальный путь инсулина, предотвращая развитие СД2 [75]. Формула с множественными пробиотиками, включая Lactobacillus reuteri, L. crispatus и Bacillus subtilis, была исследована на крысах с STZ-индуцированным диабетом, показав, что ежедневное употребление смеси с пробиотиками эффективно для уменьшения непереносимости глюкозы и нарушения секреции инсулина [76]. Было обнаружено, что другой составной пробиотик, включающий 10 штаммов Lactobacillus и четыре штамма дрожжей, облегчает СД2 у мышей db/db за счет снижения уровня глюкозы в крови натощак (FBG), индексов OGTT и HbA1c и усиления секреции GLP-1 [77]. Обогащенные нано-селеном Bifidobacterium longum, как было показано, задерживают начало STZ-индуцированного диабета и улучшают повреждение функции почек, вызванное высоким содержанием глюкозы [78]. B. longum DD98 и обогащенный селеном B. longum DD98 снижали уровни FBG и HbA1c и улучшали толерантность к глюкозе у мышей с HFD- и STZ-индуцированным диабетом [79]. Более того, инактивированный B. longum BR-108, как сообщается, снижает уровень глюкозы в крови на мышиной модели диабета Tsumura Suzuki Obese Diabetes (TSOD) [80]. Обработка B. animalis 01 улучшала индексы OGTT и HOMA-IR и подавляла провоспалительные цитокины у крыс с HFD- и STZ-индуцированным диабетом [81].

Таблица 2. Вмешательство пробиотиков в животную модель диабета.

Пробиотические Виды / Штаммы
Модель болезни
Основные результаты
Ref
Lactobacillus plantarum CCFM0236
Уровень глюкозы в крови ↓, уровень лептина ↓, инсулинорезистентность ↓
[72]
Lactobacillus plantarum Ln4
HFD
Резистентность к инсулину ↓, реакция на инсулин ↑
[73]
Lactobacillus fermentum MTCC 5689, 
Lactobacillus plantarum MTCC 5690
HFD
Глюкоза ↓, HbA1c↓, инсулин плазмы ↓, HOMA-IR
[74]
Lactobacillus paracasei TD062
HFD+STZ
FBG↓, Толерантность к глюкозе ↓
[75]
Lactobacillus reuteri, Lactobacillus crispatus и Bacillus subtiliso
STZ
Глюкоза плазмы ↓, HbA1c ↓, инсулин плазмы ↑
[76]
Lactobacillus kefiranofaciens
Lactobacillus plantarum
Lactobacillus helveticusLactococcus lactis и Issatchenkia orientalis
Мышь db/db
FBG ↓, OGTT ↓, HbAlc ↓
IRI ↓, TC плазмы  ↓, TG ↓, холестерин-ЛПНП ↓,
[77]
Обогащенный наноселеном 
Bifidobacterium longum
STZ
Уровень глюкозы в крови ↓, нарушение функции почек ↓
[78]
B. longum DD98 и обогащенный селеном B. longum DD98
HFD+STZ
FBG и HbA1c ↓
[79]
Инактивированный 
Bifidobacterium longum BR-108
Мышь TSOD
Уровень глюкозы в крови ↓
[80]
Bifidobacterium animalis 01
HFD+STZ
OGTT и HOMA-IR ↓, провоспалительные цитокины ↓
[81]
Lactobacillus plantarum OLL2712
HFD
Уровень глюкозы в крови ↓,
IL-1β
[82]
Lactobacillus casei CCFM419
HFD+STZ
FBG ↓, непереносимость глюкозы↓, инсулинорезистентность ↓, TNF-α и IL-6 ↓, GLP-1
[83]
Lactobacillus rhamnosus NCDC 17
HFD+STZ
FBG ↓, инсулин плазмы↓, HbA1c ↓, свободные жирные кислоты ↓, TG ↓ и TC ↓,
[84]
Lactobacillus paracasei NL41
HFD+STZ
Инсулинорезистентность↓, HbA1c ↓, глюкагон ↓ и лептин ↓, состояние окислительного стресса ↓
[85]
Lactobacillus rhamnosus,
Lactobacillus acidophilus 
и Bifidobacterium bifidum
HFD
Глюкоза плазмы ↓, проницаемость кишечника ↓, транслокация LPS ↓, системное воспаление низкой степени
[86]
Clostridium butyricum CGMCC0313.1
Мышь db/db и HFD+STZ
FBG ↓, HbA1c ↓, GLP-1 ↑ и воспалительные реакции ↓
[87]
Lactobacillus salivarius AP-32 и 
L. reuteri GL-104
Мышь db/db
FBG ↓, TG ↓, TC ↓
[88]
Lactobacillus plantarum HAC01
HFD+STZ
FBG ↓, HbA1c ↓ и инсулин-положительная масса β-клеток ↑
[89]
Lactobacillus delbrueckii subsp. lactis PTCC1057
STZ
FBG ↓, фетуин-А ↓ и сестрин ↑
[90]
Streptococcus thermophilus
Крысы ZDF
FBG ↓, непереносимость
глюкозы ↓, TC ↓, LPS ↓, IL-6 ↓, TNF-α ↓ и IL-10
[91]
Lactobacillus plantarumL. bulgaricus
L caseiL. acidophilus
Bifidobacterium infantisB. longum
B. breve
HFD+STZ
Глюкоза плазмы ↓, GLP-1 ↑ и общая антиоксидантная способность ↑
[92]

1.2.2. Рандомизированное контролируемое испытание (РКИ) пробиотических вмешательств у пациентов с СД2.

Мы обобщили исследования пробиотиков, включая пробиотические вмешательства с одним штаммом и пробиотические вмешательства с несколькими штаммами у пациентов с СД2 (таблица 3). Эти исследования продемонстрировали регулирующие эффекты пробиотиков на уровень глюкозы в крови, HbA1c и массу тела, что может быть полезно для восстановления гомеостаза глюкозы при СД2.

Таблица 3. Рандомизированное контролируемое испытание (РКИ) пробиотических вмешательств у пациентов с СД2.

Пробиотические Виды/Штаммы
Период
Размер выборки
Основные результаты
Ref
Lactobacillus reuteri DSM 17938
12 недель
46
Плацебо (n = 15)
Низкий уровень
L. reuteri (n =15) 
Высокий уровень
L. reuteri (n =14)
Индекс чувствительности к инсулину (ISI) ↑, HbA1c не затронут
[93]
Lactobacillus case 431®
8 недель
40
Пробиотик (n = 20) и плацебо (n = 20)
FBG ↓, инсулин ↓ и резистентность к инсулину ↓
[94]
Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium lactis, B.bifidum, B. longum
24 недели
85
(27 в пробиотической, 30 в синбиотической и 28 в группе плацебо)
FPG ↓, HbA1c ↓
и HOMA-IR
[95]
Bifidobacterium bifidum W23, 
Bifidobacterium lactis W52, Lactobacillus acidophilus W37, Lactobacillus brevis W63, Lactobacillus casei W56, Lactobacillus salivarius W24, Lactococcus lactis W19 и Lactococcus lactis W58
12 недель
78
плацебо (n = 39) и пробиотики (n = 39).
HOMA-IR ↓
[96]
«Symbiter» содержащий 14 живых пробиотических штаммов родов Lactobacillus, Lactococcus, Bifidobacterium, Propionibacterium
и Acetobacter.
8 недель
53
пробиотики (n = 31) и плацебо (n = 22)
HOMA-IR ↓, HbA1c ↓, TNF-α ↓ и IL-1β
[97]

I). Применение пробиотиков с одним штаммом у пациентов с СД2

В одном исследовании изучали метаболические эффекты Lactobacillus reuteri DSM 17938 у пациентов с СД2 [93]. Вкратце, 46 пациентов с СД2 принимали плацебо или 108–1010 КОЕ/день L. reuteri DSM 17938 в течение 12 недель. Результаты показали, что этот пробиотик не повлиял на уровень HbA1c у участников. Однако у участников, получавших L. reuteri DSM 17938, наблюдалось повышение индекса чувствительности к инсулину (ISI). Эффекты Lactobacillus casei 431® исследовались у взрослых иранцев с СД2 [94]. Субъекты в группе пробиотиков (n = 20) потребляли не менее 108 КОЕ/день Lactobacillus casei 431® в течение 8 недель, в то время как контрольная группа (n = 20) принимала плацебо. Результаты показали, что FBG, уровень инсулина, инсулинорезистентность и уровень фетуина-A значительно снизились, в то время как уровень SIRT1, ключевого белка против старения и регулятора чувствительности к инсулину, увеличился в группе, получавшей пробиотики.

II). Мультиштаммовое пробиотическое вмешательство у пациентов с СД2

24-недельное клиническое испытание для оценки эффектов пробиотиков было проведено на субъектах с предиабетом. Вкратце, 120 участников получали либо содержащие Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium bifidum и Bifidobacterium longum, либо синбиотик, содержащий упомянутые пробиотики с пребиотиком на основе инулина, либо плацебо [95]. По сравнению с плацебо добавка симбиотиков и пробиотиков снижает уровни FPG, FIL (уровень инсулина натощак) и HOMA-IR, что свидетельствует об улучшении гликемических индексов у пациентов с предиабетом. Было проведено РКИ с участием 78 саудовских пациентов с диабетом 2 типа, чтобы охарактеризовать положительные эффекты пробиотиков [96]. После приема пробиотиков из нескольких штаммов в течение 12 недель участники группы пробиотиков показали улучшение WHR и HOMA-IR. Эффекты мультиштаммовых пробиотиков (14 живых пробиотических штаммов Lactobacillus, Lactococcus, Bifidobacterium, Propionibacterium и Acetobacter) по сравнению с плацебо на инсулинорезистентность были изучены у 53 пациентов с СД2 [97]. Пациенты были случайным образом распределены для приема пробиотиков или плацебо в течение 8 недель. Прием пробиотиков в течение 8 недель значительно снизил HOMA-IR. У пациентов, ответивших на пробиотики, было обнаружено значительное снижение уровня HbA1c по сравнению с теми, кто не ответил. Более того, провоспалительные маркеры, включая TNF-α и IL-1β, также были значительно снижены в группе, получавшей пробиотики.

1.2.3. Молекулярный механизм воздействия пробиотиков на СД2

Исследования показали, что пробиотики могут улучшать ИР, дисфункцию β-клеток поджелудочной железы и гипергликемию [98], тогда как ограниченные исследования оценивали молекулярные механизмы вмешательства пробиотиков при СД2. Механически пробиотики облегчают патологии, связанные с СД2, путем восстановления кишечного барьера, подавления воспалительных реакций, снижения окислительного стресса, восстановления энергетического метаболизма и производства полезных микробных метаболитов, включая SCFAs и BAs (рис. 3). В частности, одно исследование показало, что Lactobacillus acidophilus KLDS1.0901 улучшает барьерную функцию кишечника и подавляет воспалительные реакции в печени и толстой кишке на животной модели диабета [99]. Другое исследование показало, что Lactobacillus casei CCFM419 увеличивает продукцию SCFAs и GLP-1 и снижает уровни провоспалительных маркеров у мышей с диабетом [83]. Было показано, что лечение Akkermansia muciniphila улучшает функцию печени, снижает окислительный стресс и подавляет воспаление у крыс с диабетом [100]. Было обнаружено, что Lactobacillus casei усиливает продукцию SCFAs, а также секрецию GLP-1 и PYY у мышей с диабетом [101]. Было обнаружено, что добавление Lactobacillus reuteri DSM 17938 увеличивает разнообразие кишечных микробов и уровни DCA в сыворотке [93].

Молекулярный механизм воздействия пробиотиков на сахарный диабет 2 типа

Рисунок 3. Молекулярный механизм воздействия пробиотиков на СД2. Пробиотики в кишечнике помогают продуцировать полезные метаболиты, включая SCFA и некоторые BA, чтобы стимулировать секрецию GLP-1 и PYY, таким образом, уменьшая резистентность к инсулину и дисфункцию секреции инсулина. Пробиотики также подавляют системное воспаление, изменяя структуру микробиоты кишечника.

Кишечный дисбиоз / гомеостаз и развитие сахарного диабета 2 типа

Рис. от редактора: Иллюстрация изменения некоторых вышеописанных микробиом-опосредованных показателей на фоне кишечного дисбиоза и при гомеостазе, влияющих на развитие СД2. Сокращения: GLP-1, Глюкагоноподобный пептид-1; TNF-α, фактор некроза опухоли-альфа; IL-10, интерлейкин 10; IL-6, интерлейкин 6; SCFAs, короткоцепочечные жирные кислоты; HbA1C, гликированный гемоглобин; LPS, липополисахарид.

2. Обсуждение

2.1. Диагностические приложения в клинике

В настоящее время исследования метаболомики на основе микробиома кишечника все еще находятся на ранней стадии в отношении СД2. Микробные биомаркеры кишечника, полученные с помощью методов метаболомики, могут дать ценную информацию о развитии ИР, а также традиционных факторах риска СД2. Одно из преимуществ профилирования метаболитов, а не микробиоты как таковой, заключается в том, что преодолевается ловушка, возникающая из-за функциональной избыточности, и фокусировка идет на функции микробиома. Биомаркеры, полученные в проспективных исследованиях для прогнозирования риска предиабета и диабета, могут быть применимы для профилактики метаболического синдрома и диабета. Кроме того, методы метаболомики могут быть полезны для диагностики и лечения СД2, что обеспечивает персонализированную стратегию лечения для прогнозирования развития и соответствующего лечения СД2.

2.2. Открытие лекарств на основе метаболитов кишечной микробиоты

С развитием высокопроизводительного секвенирования микробиоты кишечника ученые и фармакологические компании разрабатывают программы по обнаружению низкомолекулярных лекарств с использованием традиционных методов обнаружения лекарств и новых подходов к синтетической биологии. Функциональная метагеномика помогла исследователям идентифицировать биологически активные молекулы и мишени с последующей идентификацией гомологичных семейств генов [102]. Показано, что важное семейство лигандов рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), а именно N-ациламиды, продуцируемые кишечной микробиотой, являются агонистами рецепторов, которые выполняют важные функции при желудочно-кишечных и метаболических заболеваниях, таких как эндоканнабиноидный рецептор GPR119 [103]. В другом исследовании использовался новый подход, сочетающий вычислительную и синтетическую биологию, и был охарактеризован ряд метаболитов, полученных из микробиоты, которые могут ингибировать протеазы хозяина [104]. Более того, «химический» подход к скринингу лигандов GPCR из метаболомов кишечной микробиоты показал, что кишечные микробы продуцируют лиганды для многих GPCRs, а GPCR-лиганды, полученные из микробиоты, оказывают глубокое влияние на физиологию хозяина [105]. Такие подходы, используемые для добычи метаболитов, полученных из микробиоты кишечника, и новых соединений, обеспечивают потенциальную стратегию для поиска лекарств для лечения СД2.

2.3. Альтернативные терапевтические варианты

2.3.1. Пробиотики, полученные из микробиоты кишечника

Текущие пробиотические добавки, рекомендуемые для пациентов с диабетом, - это в основном Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp. и дрожжи, которые являются культивируемыми, аэротолерантными и могут быть произведены в промышленных масштабах [106]. Напротив, новые пробиотики для лечения СД2 включают важные кишечные бактерии в кишечнике человека, количество которых уменьшается при СД2. Однако трудно культивировать эти кишечные бактерии, которые чрезвычайно чувствительны к кислороду, что представляет собой серьезную проблему с точки зрения изоляции, культивирования, промышленного производства и разработки. В отличие от обычных пробиотиков, врачи общей практики могут также потребовать более строгих процедур оценки с точки зрения безопасности и эффективности, что может потребовать новых процедур утверждения лекарств в соответствии с FDA.

2.3.2. Добавка пребиотиков

Помимо пробиотиков, модуляция микробиоты кишечника также может быть достигнута с помощью пребиотиков. Пребиотики - это смесь неперевариваемых пищевых ингредиентов, которые способствуют росту полезных микробов и подавляют рост патогенных микробов в желудочно-кишечном тракте [107]. Это приносит множество преимуществ хозяину, включая нормализацию значения рН желудочно-кишечного тракта, модуляцию иммунной системы, снижение гиперлипидемии и улучшение поглощения катионных ионов [108]. К настоящему времени идентифицировано несколько механизмов действия пребиотиков на микробиоту кишечника и здоровье хозяина. Во-первых, пребиотики способствуют производству полезных микробных метаболитов (SCFAs) полезными микробами, такими как Bifidobacterium и Lactobacillus [109]. Во-вторых, добавка пребиотиков подавляет уровень эндотоксина, подавляя рост и колонизацию вредных бактерий [110]. В-третьих, пребиотики улучшают абсорбцию катионных ионов, возможно, регулируя значение pH в желудочно-кишечном тракте [111]. Пребиотики можно использовать в качестве добавки или дополнительной поддержки пробиотиков. Дополнительный синбиотик, включающий пробиотики и пребиотики, может быть более эффективным, чем один только состав пробиотиков, в укреплении здоровья человека.

2.3.3. Трансплантация фекальной микробиоты (FMT)

FMT - интересный подход к модуляции микробиоты кишечника, который использовался для коррекции дисбактериоза кишечной микробиоты в клинических испытаниях. FMT от худых доноров был имплантирован субъектам с ожирением, после чего метаболический синдром и чувствительность к инсулину были улучшены с помощью FMT, что позволяет предположить, что модуляция кишечного микробиома может рассматриваться как новая терапевтическая цель для лечения ИР [112]. Причины полезных свойств кишечной микробиоты могут быть связаны с ее повышением уровней метаболитов кишечных микробов, включая SCFAs и BAs [113]. Пилотное исследование FMT с участием девяти лиц с ожирением было проведено с использованием образцов кала от худых здоровых доноров [114]. У реципиентов наблюдалось значительное улучшение чувствительности к инсулину, а положительные эффекты были подтверждены более крупномасштабным последующим исследованием, в котором у реципиентов было показано снижение HbA1c через 6 недель. Однако чувствительность к инсулину и состав кишечной микробиоты вернулись к исходному уровню через 18 недель после вмешательства. Исследования также показали, что лечение FMT не оказывает положительного воздействия на пациентов с тяжелой ИР, предполагая, что манипулирование кишечной микробиотой может только помочь поддерживать уровень глюкозы и чувствительность к инсулину на ранней стадии СД2 [112]. Тем не менее, FMT является потенциальным персонализированным подходом для облегчения непереносимости глюкозы и ИР при метаболическом синдроме и СД2.

3. Выводы

Данные как на животных, так и на людях предоставляют убедительные доказательства как полезной, так и вредной роли микробных метаболитов в профилактике и развитии инсулинорезистентности (ИР) и сахарного диабета 2 типа (СД2). Многочисленные микробные метаболиты, такие как липополисахарид (LPS), короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), желчные кислоты (BAs), триметиламин N-оксид (TMAO), коррелируют с развитием ИР и СД2 у людей. Однако метаболические последствия изменений других микробных метаболитов при диабете до конца не изучены. Например, биологические функции сукцината, полученного в результате сахаролитической ферментации и жирных кислот с разветвленной цепью (BCFAs), фенольных и индольных соединений, полученных в результате протеолитической ферментации при СД2, еще недостаточно изучены. Дальнейшие исследования в этой области могут дать новое понимание кишечных микробов и новые стратегии профилактики и лечения ИР и СД2. Сообщается, что для нынешних терапевтических средств от СД2 пробиотики обладают полезными свойствами ослабления ИР, но результаты не всегда согласуются. Дальнейшее исследование с использованием стандартизованных пробиотиков в сочетании с пребиотиками и антидиабетическими препаратами может предоставить более полезную информацию об эффективности пробиотиков при СД2.

Дополнительная информация:

Литература

  1. Chatterjee, S.; Khunti, K.; Davies, M.J. Type 2 diabetes. Lancet 2017, 389, 2239–2251. [Google Scholar] [CrossRef]
  2. Cani, P.D.; Osto, M.; Geurts, L.; Everard, A. Involvement of gut microbiota in the development of low-grade inflammation and type 2 diabetes associated with obesity. Gut Microbes 2012, 3, 279–288. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  3. Palau-Rodriguez, M.; Tulipani, S.; Isabel Queipo-Ortuño, M.; Urpi-Sarda, M.; Tinahones, F.J.; Andres-Lacueva, C. Metabolomic insights into the intricate gut microbial–host interaction in the development of obesity and type 2 diabetes. Front. Microbiol. 2015, 6, 1151. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  4. Ma, N.; Tian, Y.; Wu, Y.; Ma, X. Contributions of the interaction between dietary protein and gut microbiota to intestinal health. Curr. Protein Pept. Sci. 2017, 18, 795–808. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  5. Zhong, H.; Ren, H.; Lu, Y.; Fang, C.; Hou, G.; Yang, Z.; Chen, B.; Yang, F.; Zhao, Y.; Shi, Z.; et al. Distinct gut metagenomics and metaproteomics signatures in prediabetics and treatment-naïve type 2 diabetics. EBioMedicine 2019, 47, 373–383. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  6. Bock, P.M.; Telo, G.H.; Ramalho, R.; Sbaraini, M.; Leivas, G.; Martins, A.F.; Schaan, B.D. The effect of probiotics, prebiotics or synbiotics on metabolic outcomes in individuals with diabetes: A systematic review and meta-analysis. Diabetologia 2021, 64, 26–41. [Google Scholar] [CrossRef]
  7. Canfora, E.E.; Meex, R.C.R.; Venema, K.; Blaak, E.E. Gut microbial metabolites in obesity, NAFLD and T2DM. Nat. Rev. Endocrinol. 2019, 15, 261–273. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  8. Koh, A.; De Vadder, F.; Kovatcheva-Datchary, P.; Bäckhed, F. From dietary fiber to host physiology: Short-chain fatty acids as key bacterial metabolites. Cell 2016, 165, 1332–1345. [Google Scholar] [CrossRef]
  9. Portune, K.J.; Beaumont, M.; Davila, A.-M.; Tomé, D.; Blachier, F.; Sanz, Y. Gut microbiota role in dietary protein metabolism and health-related outcomes: The two sides of the coin. Trends Food Sci. Technol. 2016, 57, 213–232. [Google Scholar] [CrossRef]
  10. Wang, J.; Gu, X.; Yang, J.; Wei, Y.; Zhao, Y. Gut Microbiota Dysbiosis and Increased Plasma LPS and TMAO Levels in Patients With Preeclampsia. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2019, 9, 409. [Google Scholar] [CrossRef]
  11. Zhang, S.; Wang, H.; Zhu, M.-J. A sensitive GC/MS detection method for analyzing microbial metabolites short chain fatty acids in fecal and serum samples. Talanta 2019, 196, 249–254. [Google Scholar] [CrossRef]
  12. Skoglund, J. Quantification of Short Chain Fatty Acids in Serum and Plasma; Swedish University of Agricultural Science: Uppsala, Sweden, 2016. [Google Scholar]
  13. Henning, S.M.; Wang, P.; Abgaryan, N.; Vicinanza, R.; de Oliveira, D.M.; Zhang, Y.; Lee, R.-P.; Carpenter, C.L.; Aronson, W.J.; Heber, D. Phenolic acid concentrations in plasma and urine from men consuming green or black tea and potential chemopreventive properties for colon cancer. Mol. Nutr. Food Res. 2013, 57, 483–493. [Google Scholar] [CrossRef]
  14. Roager, H.M.; Licht, T.R. Microbial tryptophan catabolites in health and disease. Nat. Commun. 2018, 9, 3294. [Google Scholar] [CrossRef]
  15. Vanholder, R.; De Smet, R.; Glorieux, G.; Argiles, A.; Baurmeister, U.; Brunet, P.; Clark, W.; Cohen, G.; De Deyn, P.P.; Deppisch, R.; et al. Review on uremic toxins: Classification, concentration, and interindividual variability. Kidney Int. 2003, 63, 1934–1943. [Google Scholar] [CrossRef]
  16. Smith, J.L.; Lewindon, P.J.; Hoskins, A.C.; Pereira, T.N.; Setchell, K.D.R.; O’Connell, N.C.; Shepherd, R.W.; Ramm, G.A. Endogenous ursodeoxycholic acid and cholic acid in liver disease due to cystic fibrosis. Hepatology 2004, 39, 1673–1682. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  17. Zordoky, B.N.; Sung, M.M.; Ezekowitz, J.; Mandal, R.; Han, B.; Bjorndahl, T.C.; Bouatra, S.; Anderson, T.; Oudit, G.Y.; Wishart, D.S.; et al. Metabolomic fingerprint of heart failure with preserved ejection fraction. PLoS ONE 2015, 10, e0124844. [Google Scholar] [CrossRef]
  18. Duranton, F.; Cohen, G.; De Smet, R.; Rodriguez, M.; Jankowski, J.; Vanholder, R.; Argiles, A. Normal and pathologic concentrations of uremic toxins. J. Am. Soc. Nephrol. 2012, 23, 1258–1270. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  19. Whiteman, M.; Haigh, R.; Tarr, J.M.; Gooding, K.M.; Shore, A.C.; Winyard, P.G. Detection of hydrogen sulfide in plasma and knee-joint synovial fluid from rheumatoid arthritis patients: Relation to clinical and laboratory measures of inflammation. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2010, 1203, 146–150. [Google Scholar] [CrossRef]
  20. Udayappan, S.D.; Hartstra, A.V.; Dallinga-Thie, G.M.; Nieuwdorp, M. Intestinal microbiota and faecal transplantation as treatment modality for insulin resistance and type 2 diabetes mellitus. Clin. Exp. Immunol. 2014, 177, 24–29. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  21. Gurung, M.; Li, Z.; You, H.; Rodrigues, R.; Jump, D.B.; Morgun, A.; Shulzhenko, N. Role of gut microbiota in type 2 diabetes pathophysiology. EBioMedicine 2020, 51, 102590. [Google Scholar] [CrossRef]
  22. Pedersen, H.K.; Gudmundsdottir, V.; Nielsen, H.B.; Hyotylainen, T.; Nielsen, T.; Jensen, B.A.H.; Forslund, K.; Hildebrand, F.; Prifti, E.; Falony, G. Human gut microbes impact host serum metabolome and insulin sensitivity. Nature 2016, 535, 376. [Google Scholar] [CrossRef]
  23. Lu, Y.; Wang, Y.; Ong, C.-N.; Subramaniam, T.; Choi, H.W.; Yuan, J.-M.; Koh, W.-P.; Pan, A. Metabolic signatures and risk of type 2 diabetes in a Chinese population: An untargeted metabolomics study using both LC-MS and GC-MS. Diabetologia 2016, 59, 2349–2359. [Google Scholar] [CrossRef]
  24. Monnerie, S.; Comte, B.; Ziegler, D.; Morais, J.A.; Pujos-Guillot, E.; Gaudreau, P. Metabolomic and Lipidomic Signatures of Metabolic Syndrome and its Physiological Components in Adults: A Systematic Review. Sci. Rep. 2020, 10, 669. [Google Scholar] [CrossRef]
  25. Guasch-Ferré, M.; Hruby, A.; Toledo, E.; Clish, C.B.; Martínez-González, M.A.; Salas-Salvadó, J.; Hu, F.B. Metabolomics in prediabetes and diabetes: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Care 2016, 39, 833–846. [Google Scholar] [CrossRef]
  26. Chung, S.; LaPoint, K.; Martinez, K.; Kennedy, A.; Boysen Sandberg, M.; McIntosh, M.K. Preadipocytes mediate lipopolysaccharide-induced inflammation and insulin resistance in primary cultures of newly differentiated human adipocytes. Endocrinology 2006, 147, 5340–5351. [Google Scholar] [CrossRef]
  27. Liang, H.; Hussey, S.E.; Sanchez-Avila, A.; Tantiwong, P.; Musi, N. Effect of lipopolysaccharide on inflammation and insulin action in human muscle. PLoS ONE 2013, 8, e63983. [Google Scholar] [CrossRef]
  28. Moreno-Navarrete, J.M.; Ortega, F.; Serino, M.; Luche, E.; Waget, A.; Pardo, G.; Salvador, J.; Ricart, W.; Frühbeck, G.; Burcelin, R. Circulating lipopolysaccharide-binding protein (LBP) as a marker of obesity-related insulin resistance. Int. J. Obes. 2012, 36, 1442–1449. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  29. Jayashree, B.; Bibin, Y.S.; Prabhu, D.; Shanthirani, C.S.; Gokulakrishnan, K.; Lakshmi, B.S.; Mohan, V.; Balasubramanyam, M. Increased circulatory levels of lipopolysaccharide (LPS) and zonulin signify novel biomarkers of proinflammation in patients with type 2 diabetes. Mol. Cell. Biochem. 2014, 388, 203–210. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  30. Cox, A.J.; Zhang, P.; Bowden, D.W.; Devereaux, B.; Davoren, P.M.; Cripps, A.W.; West, N.P. Increased intestinal permeability as a risk factor for type 2 diabetes. Diabetes Metab. 2017, 43, 163–166. [Google Scholar] [CrossRef]
  31. Camargo, A.; Jimenez-Lucena, R.; Alcala-Diaz, J.F.; Rangel-Zuñiga, O.A.; Garcia-Carpintero, S.; Lopez-Moreno, J.; Blanco-Rojo, R.; Delgado-Lista, J.; Perez-Martinez, P.; van Ommen, B.; et al. Postprandial endotoxemia may influence the development of type 2 diabetes mellitus: From the CORDIOPREV study. Clin. Nutr. 2019, 38, 529–538. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  32. Morrison, D.J.; Preston, T. Formation of short chain fatty acids by the gut microbiota and their impact on human metabolism. Gut Microbes 2016, 7, 189–200. [Google Scholar] [CrossRef]
  33. Xiong, Y.; Miyamoto, N.; Shibata, K.; Valasek, M.A.; Motoike, T.; Kedzierski, R.M.; Yanagisawa, M. Short-chain fatty acids stimulate leptin production in adipocytes through the G protein-coupled receptor GPR41. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 1045–1050. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  34. Tolhurst, G.; Heffron, H.; Lam, Y.S.; Parker, H.E.; Habib, A.M.; Diakogiannaki, E.; Cameron, J.; Grosse, J.; Reimann, F.; Gribble, F.M. Short-chain fatty acids stimulate glucagon-like peptide-1 secretion via the G-protein–coupled receptor FFAR2. Diabetes 2012, 61, 364–371. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  35. Costanzi, S.; Neumann, S.; Gershengorn, M.C. Seven transmembrane-spanning receptors for free fatty acids as therapeutic targets for diabetes mellitus: Pharmacological, phylogenetic, and drug discovery aspects. J. Biol. Chem. 2008, 283, 16269–16273. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  36. Bolognini, D.; Dedeo, D.; Milligan, G. Metabolic and inflammatory functions of short-chain fatty acid receptors. Curr. Opin. Endocr. Metab. Res. 2021, 16, 1–9. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  37. Zhao, L.; Zhang, F.; Ding, X.; Wu, G.; Lam, Y.Y.; Wang, X.; Fu, H.; Xue, X.; Lu, C.; Ma, J. Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes. Science 2018, 359, 1151–1156. [Google Scholar] [CrossRef]
  38. Teixeira, T.F.S.; Grześkowiak, Ł.; Franceschini, S.C.C.; Bressan, J.; Ferreira, C.L.L.F.; Peluzio, M.C.G. Higher level of faecal SCFA in women correlates with metabolic syndrome risk factors. Br. J. Nutr. 2013, 109, 914–919. [Google Scholar] [CrossRef]
  39. Chiang, J.Y.L. Bile acid metabolism and signaling. Compr. Physiol. 2013, 3, 1191–1212. [Google Scholar]
  40. Sayin, S.I.; Wahlström, A.; Felin, J.; Jäntti, S.; Marschall, H.-U.; Bamberg, K.; Angelin, B.; Hyötyläinen, T.; Orešič, M.; Bäckhed, F. Gut microbiota regulates bile acid metabolism by reducing the levels of tauro-beta-muricholic acid, a naturally occurring FXR antagonist. Cell Metab. 2013, 17, 225–235. [Google Scholar] [CrossRef]
  41. Prawitt, J.; Caron, S.; Staels, B. Bile acid metabolism and the pathogenesis of type 2 diabetes. Curr. Diab. Rep. 2011, 11, 160. [Google Scholar] [CrossRef]
  42. Fiorucci, S.; Distrutti, E. The Pharmacology of Bile Acids and Their Receptors. Bile Acids Recept. 2019, 3–18. [Google Scholar]
  43. van Nierop, F.S.; Scheltema, M.J.; Eggink, H.M.; Pols, T.W.; Sonne, D.P.; Knop, F.K.; Soeters, M.R. Clinical relevance of the bile acid receptor TGR5 in metabolism. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017, 5, 224–233. [Google Scholar] [CrossRef]
  44. McMillin, M.; Frampton, G.; Grant, S.; Khan, S.; Diocares, J.; Petrescu, A.; Wyatt, A.; Kain, J.; Jefferson, B.; DeMorrow, S. Bile acid-mediated sphingosine-1-phosphate receptor 2 signaling promotes neuroinflammation during hepatic encephalopathy in mice. Front. Cell. Neurosci. 2017, 11, 191. [Google Scholar] [CrossRef]
  45. Zhu, Y.; Liu, H.; Zhang, M.; Guo, G.L. Fatty liver diseases, bile acids, and FXR. Acta Pharm. Sin. B 2016, 6, 409–412. [Google Scholar] [CrossRef]
  46. Xi, Y.; Li, H. Role of farnesoid X receptor in hepatic steatosis in nonalcoholic fatty liver disease. Biomed. Pharmacother. 2020, 121, 109609. [Google Scholar] [CrossRef]
  47. Chávez-Talavera, O.; Tailleux, A.; Lefebvre, P.; Staels, B. Bile acid control of metabolism and inflammation in obesity, type 2 diabetes, dyslipidemia, and nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2017, 152, 1679–1694. [Google Scholar] [CrossRef]
  48. Chatterjee, I.; Lu, R.; Zhang, Y.; Zhang, J.; Dai, Y.; Xia, Y.; Sun, J. Vitamin D receptor promotes healthy microbial metabolites and microbiome. Sci. Rep. 2020, 10, 7340. [Google Scholar] [CrossRef]
  49. Han, S.; Li, T.; Ellis, E.; Strom, S.; Chiang, J.Y.L. A novel bile acid-activated vitamin D receptor signaling in human hepatocytes. Mol. Endocrinol. 2010, 24, 1151–1164. [Google Scholar] [CrossRef]
  50. Li, T.; Chiang, J.Y.L. Nuclear receptors in bile acid metabolism. Drug Metab. Rev. 2013, 45, 145–155. [Google Scholar] [CrossRef]
  51. Rysä, J.; Buler, M.; Savolainen, M.J.; Ruskoaho, H.; Hakkola, J.; Hukkanen, J. Pregnane X receptor agonists impair postprandial glucose tolerance. Clin. Pharmacol. Ther. 2013, 93, 556–563. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  52. He, J.; Gao, J.; Xu, M.; Ren, S.; Stefanovic-Racic, M.; O’Doherty, R.M.; Xie, W. PXR ablation alleviates diet-induced and genetic obesity and insulin resistance in mice. Diabetes 2013, 62, 1876–1887. [Google Scholar] [CrossRef]
  53. Andersson-Hall, U.; Gustavsson, C.; Pedersen, A.; Malmodin, D.; Joelsson, L.; Holmäng, A. Higher concentrations of BCAAs and 3-HIB are associated with insulin resistance in the transition from gestational diabetes to type 2 diabetes. J. Diabetes Res. 2018, 2018. [Google Scholar] [CrossRef]
  54. Roberts, L.D.; Koulman, A.; Griffin, J.L. Towards metabolic biomarkers of insulin resistance and type 2 diabetes: Progress from the metabolome. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014, 2, 65–75. [Google Scholar] [CrossRef]
  55. Crown, S.B.; Marze, N.; Antoniewicz, M.R. Catabolism of branched chain amino acids contributes significantly to synthesis of odd-chain and even-chain fatty acids in 3T3-L1 adipocytes. PLoS ONE 2015, 10, e0145850. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  56. Chimerel, C.; Emery, E.; Summers, D.K.; Keyser, U.; Gribble, F.M.; Reimann, F. Bacterial metabolite indole modulates incretin secretion from intestinal enteroendocrine L cells. Cell Rep. 2014, 9, 1202–1208. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  57. Kikuchi, K.; Saigusa, D.; Kanemitsu, Y.; Matsumoto, Y.; Thanai, P.; Suzuki, N.; Mise, K.; Yamaguchi, H.; Nakamura, T.; Asaji, K. Gut microbiome-derived phenyl sulfate contributes to albuminuria in diabetic kidney disease. Nat. Commun. 2019, 10, 1835. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  58. Fernandez-Garcia, J.C.; Delpino-Rius, A.; Samarra, I.; Castellano-Castillo, D.; Muñoz-Garach, A.; Bernal-Lopez, M.R.; Queipo-Ortuño, M.I.; Cardona, F.; Ramos-Molina, B.; Tinahones, F.J. Type 2 Diabetes Is Associated with a Different Pattern of Serum Polyamines: A Case–Control Study from the PREDIMED-Plus Trial. J. Clin. Med. 2019, 8, 71. [Google Scholar] [CrossRef]
  59. Koh, A.; Molinaro, A.; Ståhlman, M.; Khan, M.T.; Schmidt, C.; Mannerås-Holm, L.; Wu, H.; Carreras, A.; Jeong, H.; Olofsson, L.E. Microbially produced imidazole propionate impairs insulin signaling through mTORC1. Cell 2018, 175, 947–961. [Google Scholar] [CrossRef]
  60. Oellgaard, J.; Abitz Winther, S.; Schmidt Hansen, T.; Rossing, P.; Johan von Scholten, B. Trimethylamine N-oxide (TMAO) as a new potential therapeutic target for insulin resistance and cancer. Curr. Pharm. Des. 2017, 23, 3699–3712. [Google Scholar] [CrossRef]
  61. Schugar, R.C.; Shih, D.M.; Warrier, M.; Helsley, R.N.; Burrows, A.; Ferguson, D.; Brown, A.L.; Gromovsky, A.D.; Heine, M.; Chatterjee, A. The TMAO-producing enzyme flavin-containing monooxygenase 3 regulates obesity and the beiging of white adipose tissue. Cell Rep. 2017, 19, 2451–2461. [Google Scholar] [CrossRef]
  62. Miao, J.; Ling, A.V.; Manthena, P.V.; Gearing, M.E.; Graham, M.J.; Crooke, R.M.; Croce, K.J.; Esquejo, R.M.; Clish, C.B.; Torrecilla, E.; et al. Flavin-containing monooxygenase 3 as a potential player in diabetes-associated atherosclerosis. Nat. Commun. 2015, 6, 6498. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  63. Pimentel, M.; Gunsalus, R.P.; Rao, S.S.C.; Zhang, H. Methanogens in human health and disease. Am. J. Gastroenterol. Suppl. 2012, 1, 28. [Google Scholar] [CrossRef]
  64. Laverdure, R.; Mezouari, A.; Carson, M.A.; Basiliko, N.; Gagnon, J. A role for methanogens and methane in the regulation of GLP-1. Endocrinol. Diabetes Metab. 2018, 1, e00006. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  65. Fernandes, J.; Wang, A.; Su, W.; Rozenbloom, S.R.; Taibi, A.; Comelli, E.M.; Wolever, T.M.S. Age, dietary fiber, breath methane, and fecal short chain fatty acids are interrelated in Archaea-positive humans. J. Nutr. 2013, 143, 1269–1275. [Google Scholar] [CrossRef]
  66. Mathur, R.; Goyal, D.; Kim, G.; Barlow, G.M.; Chua, K.S.; Pimentel, M. Methane-producing human subjects have higher serum glucose levels during oral glucose challenge than non-methane producers: A pilot study of the effects of enteric methanogens on glycemic regulation. Res. J. Endocrinol. Metab. 2014, 2, 2. [Google Scholar] [CrossRef]
  67. Jain, S.K.; Bull, R.; Rains, J.L.; Bass, P.F.; Levine, S.N.; Reddy, S.; McVie, R.; Bocchini, J.A., Jr. Low levels of hydrogen sulfide in the blood of diabetes patients and streptozotocin-treated rats causes vascular inflammation? Antioxid. Redox Signal. 2010, 12, 1333–1337. [Google Scholar] [CrossRef]
  68. Okamoto, M.; Ishizaki, T.; Kimura, T. Protective effect of hydrogen sulfide on pancreatic beta-cells. Nitric Oxide 2015, 46, 32–36. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  69. Sun, H.-J.; Wu, Z.-Y.; Nie, X.-W.; Wang, X.-Y.; Bian, J.-S. Implications of hydrogen sulfide in liver pathophysiology: Mechanistic insights and therapeutic potential. J. Adv. Res. 2021, 27, 127–135. [Google Scholar] [CrossRef]
  70. Feng, X.; Chen, Y.; Zhao, J.; Tang, C.; Jiang, Z.; Geng, B. Hydrogen sulfide from adipose tissue is a novel insulin resistance regulator. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2009, 380, 153–159. [Google Scholar] [CrossRef]
  71. Bełtowski, J.; Wójcicka, G.; Jamroz-Wiśniewska, A. Hydrogen sulfide in the regulation of insulin secretion and insulin sensitivity: Implications for the pathogenesis and treatment of diabetes mellitus. Biochem. Pharmacol. 2018, 149, 60–76. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  72. Li, X.; Wang, N.; Yin, B.; Fang, D.; Jiang, T.; Fang, S.; Zhao, J.; Zhang, H.; Wang, G. Effects of Lactobacillus plantarum CCFM0236 on hyperglycaemia and insulin resistance in high-fat and streptozotocin-induced type 2 diabetic mice. J. Appl. Microbiol. 2016, 121, 1727–1736. [Google Scholar] [CrossRef]
  73. Lee, E.; Jung, S.-R.; Lee, S.-Y.; Lee, N.-K.; Paik, H.-D.; Lim, S.-I. Lactobacillus plantarum Strain Ln4 Attenuates Diet-Induced Obesity, Insulin Resistance, and Changes in Hepatic mRNA Levels Associated with Glucose and Lipid Metabolism. Nutrients 2018, 10, 643. [Google Scholar] [CrossRef]
  74. Balakumar, M.; Prabhu, D.; Sathishkumar, C.; Prabu, P.; Rokana, N.; Kumar, R.; Raghavan, S.; Soundarajan, A.; Grover, S.; Batish, V.K.; et al. Improvement in glucose tolerance and insulin sensitivity by probiotic strains of Indian gut origin in high-fat diet-fed C57BL/6J mice. Eur. J. Nutr. 2018, 57, 279–295. [Google Scholar] [CrossRef]
  75. Dang, F.; Jiang, Y.; Pan, R.; Zhou, Y.; Wu, S.; Wang, R.; Zhuang, K.; Zhang, W.; Li, T.; Man, C. Administration of Lactobacillus paracasei ameliorates type 2 diabetes in mice. Food Funct. 2018, 9, 3630–3639. [Google Scholar] [CrossRef]
  76. Memarrast, F.; Ghafouri-Fard, S.; Kolivand, S.; Nodooshan, S.J.; Neyazi, N.; Sadroddiny, E.; Motevaseli, E. Comparative evaluation of probiotics effects on plasma glucose, lipid, and insulin levels in streptozotocin-induced diabetic rats. Diabetes Metab. Res. Rev. 2017, 33, e2912. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  77. Manaer, T.; Yu, L.; Nabi, X.-H.; Dilidaxi, D.; Liu, L.; Sailike, J. The beneficial effects of the composite probiotics from camel milk on glucose and lipid metabolism, liver and renal function and gut microbiota in db/db mice. BMC Complement. Med. Ther. 2021, 21, 127. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  78. Lin, Y.; Ren, Y.; Zhang, Y.; Zhou, J.; Zhou, F.; Zhao, Q.; Xu, G.; Hua, Z. Protective role of nano-selenium-enriched Bifidobacterium longum in delaying the onset of streptozotocin-induced diabetes. R. Soc. Open Sci. 2021, 5, 181156. [Google Scholar] [CrossRef]
  79. Zhao, D.; Zhu, H.; Gao, F.; Qian, Z.; Mao, W.; Yin, Y.; Tan, J.; Chen, D. Antidiabetic effects of selenium-enriched Bifidobacterium longum DD98 in type 2 diabetes model of mice. Food Funct. 2020, 11, 6528–6541. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  80. Ben Othman, M.; Sakamoto, K. Effect of inactivated Bifidobacterium longum intake on obese diabetes model mice (TSOD). Food Res. Int. 2020, 129, 108792. [Google Scholar] [CrossRef]
  81. Zhang, J.; Wang, S.; Zeng, Z.; Qin, Y.; Shen, Q.; Li, P. Anti-diabetic effects of Bifidobacterium animalis 01 through improving hepatic insulin sensitivity in type 2 diabetic rat model. J. Funct. Foods 2020, 67, 103843. [Google Scholar] [CrossRef]
  82. Sakai, T.; Taki, T.; Nakamoto, A.; Shuto, E.; Tsutsumi, R.; Toshimitsu, T.; Makino, S.; Ikegami, S. Lactobacillus plantarum OLL2712 regulates glucose metabolism in C57BL/6 mice fed a high-fat diet. J. Nutr. Sci. Vitaminol. 2013, 59, 144–147. [Google Scholar] [CrossRef]
  83. Wang, G.; Li, X.; Zhao, J.; Zhang, H.; Chen, W. Lactobacillus casei CCFM419 attenuates type 2 diabetes via a gut microbiota dependent mechanism. Food Funct. 2017, 8, 3155–3164. [Google Scholar] [CrossRef]
  84. Singh, S.; Sharma, R.K.; Malhotra, S.; Pothuraju, R.; Shandilya, U.K. Lactobacillus rhamnosus NCDC17 ameliorates type-2 diabetes by improving gut function, oxidative stress and inflammation in high-fat-diet fed and streptozotocintreated rats. Benef. Microbes 2017, 8, 243–255. [Google Scholar] [CrossRef]
  85. Zeng, Z.; Yuan, Q.; Yu, R.; Zhang, J.; Ma, H.; Chen, S. Ameliorative Effects of Probiotic Lactobacillus paracasei NL41 on Insulin Sensitivity, Oxidative Stress, and Beta-Cell Function in a Type 2 Diabetes Mellitus Rat Model. Mol. Nutr. Food Res. 2019, 63, 1900457. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  86. Bagarolli, R.A.; Tobar, N.; Oliveira, A.G.; Araújo, T.G.; Carvalho, B.M.; Rocha, G.Z.; Vecina, J.F.; Calisto, K.; Guadagnini, D.; Prada, P.O.; et al. ScienceDirect Probiotics modulate gut microbiota and improve insulin sensitivity in DIO mice. J. Nutr. Biochem. 2017, 50, 16–25. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  87. Jia, L.; Li, D.; Feng, N.; Shamoon, M.; Sun, Z.; Ding, L.; Zhang, H.; Chen, W.; Sun, J.; Chen, Y.Q. Anti-diabetic Effects of Clostridium butyricum CGMCC0313.1 through Promoting the Growth of Gut Butyrate-producing Bacteria in Type 2 Diabetic Mice. Sci. Rep. 2017, 7, 7046. [Google Scholar] [CrossRef]
  88. Hsieh, P.-S.; Ho, H.-H.; Hsieh, S.-H.; Kuo, Y.-W.; Tseng, H.-Y.; Kao, H.-F.; Wang, J.-Y. Lactobacillus salivarius AP-32 and Lactobacillus reuteri GL-104 decrease glycemic levels and attenuate diabetes-mediated liver and kidney injury in db/db mice. BMJ Open Diabetes Res. Care 2020, 8, e001028. [Google Scholar] [CrossRef]
  89. Lee, Y.-S.; Lee, D.; Park, G.-S.; Ko, S.-H.; Park, J.; Lee, Y.-K.; Kang, J. Lactobacillus plantarum HAC01 ameliorates type 2 diabetes in high-fat diet and streptozotocin-induced diabetic mice in association with modulating the gut microbiota. Food Funct. 2021, 12, 6363–6373. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  90. Hallajzadeh, J.; Eslami, R.D.; Tanomand, A. Effect of Lactobacillus delbrueckii Subsp. lactis PTCC1057 on Serum Glucose, Fetuin-A, and Sestrin 3 Levels in Streptozotocin-Induced Diabetic Mice. Probiotics Antimicrob. Proteins 2021, 13, 383–389. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  91. Gao, X.; Wang, F.; Zhao, P.; Zhang, R.; Zeng, Q. Effect of heat-killed Streptococcus thermophilus on type 2 diabetes rats. PeerJ 2019, 7, e7117. [Google Scholar] [CrossRef]
  92. Pegah, A.; Abbasi-Oshaghi, E.; Khodadadi, I.; Mirzaei, F.; Tayebinai, H. Probiotic and resveratrol normalize GLP-1 levels and oxidative stress in the intestine of diabetic rats. Metab. Open 2021, 10, 100093. [Google Scholar] [CrossRef]
  93. Mobini, R.; Tremaroli, V.; Ståhlman, M.; Karlsson, F.; Levin, M.; Ljungberg, M.; Sohlin, M.; Bertéus Forslund, H.; Perkins, R.; Bäckhed, F.; et al. Metabolic effects of Lactobacillus reuteri DSM 17938 in people with type 2 diabetes: A randomized controlled trial. Diabetes Obes. Metab. 2017, 19, 579–589. [Google Scholar] [CrossRef]
  94. Khalili, L.; Alipour, B.; Asghari Jafar-Abadi, M.; Faraji, I.; Hassanalilou, T.; Mesgari Abbasi, M.; Vaghef-Mehrabany, E.; Alizadeh Sani, M. The Effects of Lactobacillus casei on Glycemic Response, Serum Sirtuin1 and Fetuin-A Levels in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Randomized Controlled Trial. Iran. Biomed. J. 2019, 23, 68–77. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  95. Kassaian, N.; Feizi, A.; Aminorroaya, A.; Jafari, P.; Ebrahimi, M.T.; Amini, M. The effects of probiotics and synbiotic supplementation on glucose and insulin metabolism in adults with prediabetes: A double-blind randomized clinical trial. Acta Diabetol. 2018, 55, 1019–1028. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  96. Sabico, S.; Al-Mashharawi, A.; Al-Daghri, N.M.; Yakout, S.; Alnaami, A.M.; Alokail, M.S.; McTernan, P.G. Effects of a multi-strain probiotic supplement for 12 weeks in circulating endotoxin levels and cardiometabolic profiles of medication naïve T2DM patients: A randomized clinical trial. J. Transl. Med. 2017, 15, 249. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  97. Kobyliak, N.; Falalyeyeva, T.; Mykhalchyshyn, G.; Kyriienko, D.; Komissarenko, I. Effect of alive probiotic on insulin resistance in type 2 diabetes patients: Randomized clinical trial. Diabetes Metab. Syndr. 2018, 12, 617–624. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  98. Martín-Peláez, S.; Fito, M.; Castaner, O. Mediterranean Diet Effects on Type 2 Diabetes Prevention, Disease Progression, and Related Mechanisms. A Review. Nutrients 2020, 12, 2236. [Google Scholar] [CrossRef]
  99. Yan, F.; Li, N.; Shi, J.; Li, H.; Yue, Y.; Jiao, W.; Wang, N.; Song, Y.; Huo, G.; Li, B. Lactobacillus acidophilus alleviates type 2 diabetes by regulating hepatic glucose, lipid metabolism and gut microbiota in mice. Food Funct. 2019, 10, 5804–5815. [Google Scholar] [CrossRef]
  100. Zhang, L.; Qin, Q.; Liu, M.; Zhang, X.; He, F. Akkermansia muciniphila can reduce the damage of gluco/lipotoxicity, oxidative stress, and inflammation and normalize intestine microbiota in streptozotocin-induced diabetic rats. Pathog. Dis. 2018, 76, fty028. [Google Scholar] [CrossRef]
  101. Qu, L.; Ren, J.; Huang, L.; Pang, B.; Liu, X.; Liu, X.; Li, B.; Shan, Y. Antidiabetic Effects of Lactobacillus casei Fermented Yogurt through Reshaping Gut Microbiota Structure in Type 2 Diabetic Rats. J. Agric. Food Chem. 2018, 66, 12696–12705. [Google Scholar] [CrossRef]
  102. Milshteyn, A.; Colosimo, D.A.; Brady, S.F. Accessing Bioactive Natural Products from the Human Microbiome. Cell Host Microbe 2018, 23, 725–736. [Google Scholar] [CrossRef]
  103. Cohen, L.J.; Esterhazy, D.; Kim, S.-H.; Lemetre, C.; Aguilar, R.R.; Gordon, E.A.; Pickard, A.J.; Cross, J.R.; Emiliano, A.B.; Han, S.M.; et al. Commensal bacteria make GPCR ligands that mimic human signalling molecules. Nature 2017, 549, 48–53. [Google Scholar] [CrossRef]
  104. Guo, C.-J.; Chang, F.-Y.; Wyche, T.P.; Backus, K.M.; Acker, T.M.; Funabashi, M.; Taketani, M.; Donia, M.S.; Nayfach, S.; Pollard, K.S.; et al. Discovery of Reactive Microbiota-Derived Metabolites that Inhibit Host Proteases. Cell 2017, 168, 517–526.e18. [Google Scholar] [CrossRef]
  105. Chen, H.; Nwe, P.-K.; Yang, Y.; Rosen, C.E.; Bielecka, A.A.; Kuchroo, M.; Cline, G.W.; Kruse, A.C.; Ring, A.M.; Crawford, J.M. A forward chemical genetic screen reveals gut microbiota metabolites that modulate host physiology. Cell 2019, 177, 1217–1231. [Google Scholar] [CrossRef]
  106. Gomes, A.C.; Bueno, A.A.; de Souza, R.G.M.; Mota, J.F. Gut microbiota, probiotics and diabetes. Nutr. J. 2014, 13, 60. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  107. Davani-Davari, D.; Negahdaripour, M.; Karimzadeh, I.; Seifan, M.; Mohkam, M.; Masoumi, S.J.; Berenjian, A.; Ghasemi, Y. Prebiotics: Definition, types, sources, mechanisms, and clinical applications. Foods 2019, 8, 92. [Google Scholar] [CrossRef]
  108. Horvath, A.; Leber, B.; Feldbacher, N.; Tripolt, N.; Rainer, F.; Blesl, A.; Trieb, M.; Marsche, G.; Sourij, H.; Stadlbauer, V. Effects of a multispecies synbiotic on glucose metabolism, lipid marker, gut microbiome composition, gut permeability, and quality of life in diabesity: A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Eur. J. Nutr. 2020, 59, 2969–2983. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  109. Kim, Y.A.; Keogh, J.B.; Clifton, P.M. Probiotics, prebiotics, synbiotics and insulin sensitivity. Nutr. Res. Rev. 2018, 31, 35–51. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  110. Li, C.; Niu, Z.; Zou, M.; Liu, S.; Wang, M.; Gu, X.; Lu, H.; Tian, H.; Jha, R. Probiotics, prebiotics, and synbiotics regulate the intestinal microbiota differentially and restore the relative abundance of specific gut microorganisms. J. Dairy Sci. 2020, 103, 5816–5829. [Google Scholar] [CrossRef]
  111. Ahmad, A.M.R.; Ahmed, W.; Iqbal, S.; Javed, M.; Rashid, S.; ul Haq, I. Prebiotics and iron bioavailability? Unveiling the hidden association-A review. Trends Food Sci. Technol. 2021, 110, 584–590. [Google Scholar] [CrossRef]
  112. Kootte, R.S.; Levin, E.; Salojärvi, J.; Smits, L.P.; Hartstra, A.V.; Udayappan, S.D.; Hermes, G.; Bouter, K.E.; Koopen, A.M.; Holst, J.J. Improvement of insulin sensitivity after lean donor feces in metabolic syndrome is driven by baseline intestinal microbiota composition. Cell Metab. 2017, 26, 611–619. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  113. De Groot, P.F.; Frissen, M.N.; De Clercq, N.C.; Nieuwdorp, M. Fecal microbiota transplantation in metabolic syndrome: History, present and future. Gut Microbes 2017, 8, 253–267. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  114. Vrieze, A.; Van Nood, E.; Holleman, F.; Salojärvi, J.; Kootte, R.S.; Bartelsman, J.F.W.M.; Dallinga-Thie, G.M.; Ackermans, M.T.; Serlie, M.J.; Oozeer, R. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome. Gastroenterology 2012, 143, 913–916. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!

 

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

  1. ПРОБИОТИКИ
  2. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
  3. СИНБИОТИКИ
  4. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
  5. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
  6. ПРОПИОНИКС
  7. ЙОДПРОПИОНИКС
  8. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
  9. БИФИКАРДИО
  10. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
  11. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
  12. БИФИДОБАКТЕРИИ
  13. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
  14. МИКРОБИОМ ЧЕЛОВЕКА
  15. МИКРОФЛОРА ЖКТ
  16. ДИСБИОЗ КИШЕЧНИКА
  17. МИКРОБИОМ и ВЗК
  18. МИКРОБИОМ И РАК
  19. МИКРОБИОМ, СЕРДЦЕ И СОСУДЫ
  20. МИКРОБИОМ И ПЕЧЕНЬ
  21. МИКРОБИОМ И ПОЧКИ
  22. МИКРОБИОМ И ЛЕГКИЕ
  23. МИКРОБИОМ И ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА
  24. МИКРОБИОМ И ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА
  25. МИКРОБИОМ И КОЖНЫЕ БОЛЕЗНИ
  26. МИКРОБИОМ И КОСТИ
  27. МИКРОБИОМ И ОЖИРЕНИЕ
  28. МИКРОБИОМ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  29. МИКРОБИОМ И ФУНКЦИИ МОЗГА
  30. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
  31. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
  32. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
  33. МИКРОБИОМ и ИММУНИТЕТ
  34. МИКРОБИОМ И АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ
  35. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
  36. ПРОБИОТИКИ, БЕРЕМЕННОСТЬ, РОДЫ
  37. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
  38. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
  39. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
  40. КОРОТКОЦЕПОЧЕЧНЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ
  41. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
  42. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
  43. МИКРОБИОМ И ПРЕЦИЗИОННОЕ ПИТАНИЕ
  44. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
  45. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
  46. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
  47. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
  48. НОВОСТИ

Комментарии


Комментариев пока нет

Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.
Я согласен(на) на обработку моих персональных данных. Подробнее
Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.

Авторизация
Введите Ваш логин или e-mail:

Пароль :
запомнить