Главная \ Новости и обзор литературы

Микробиота желудочно-кишечного тракта при заболеваниях поджелудочной железы

« Назад

21.12.2021 17:05

Микробиота при заболеваниях поджелудочной железы: Обзор литературы

Микробиота при заболеваниях поджелудочной железы

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Tommaso Schepis, et al.
Microbiota in Pancreatic Diseases: A Review of the Literature
J. Clin. Med. 2021, 10(24), 5920

СОДЕРЖАНИЕ

Резюме

Микробиота кишечника - важнейший элемент баланса между здоровьем человека и болезнями. Его нарушение, определяемое как дисбактериоз (дисбиоз), связано с гастроэнтерологическими и системными заболеваниями. Секреция поджелудочной железы участвует в составе и изменениях микробиоты кишечника, и микробиота кишечника может колонизировать паренхиму поджелудочной железы и быть связана с возникновением заболеваний. Микробиота кишечника и поджелудочная железа влияют друг на друга, образуя «ось микробиота кишечника - поджелудочная железа». Более того, микробиота кишечника может быть вовлечена в заболевания поджелудочной железы как через прямую бактериальную колонизацию, так и за счет косвенного воздействия малых молекул и токсинов, полученных при дисбактериозе. Заболевания поджелудочной железы, такие как острый панкреатит, хронический панкреатит, аутоиммунный панкреатит и рак поджелудочной железы, являются распространенными гастроэнтерологическими заболеваниями, связанными с высокой заболеваемостью и смертностью. Все чаще признается участие микробиоты в заболеваниях поджелудочной железы. Следовательно, изменение кишечной бактериальной флоры может иметь важные терапевтические последствия для этих патологий. Целью этого исследования является обзор литературы для оценки изменений микробиоты кишечника при заболеваниях поджелудочной железы и роли микробиоты в лечении этих заболеваний.

1. Введение

В кишечнике человека обитают 100 триллионов микроорганизмов и более 1000 различных видов бактерий [1]. Все микробы, населяющие кишечник, называются «микробиотой кишечника», а их геномы в совокупности известны как «микробиом кишечника» [1]. Микробиота кишечника состоит из микробов из разных царств, включая бактерии, грибы и вирусы [2]. Микробиота кишечника становится решающим фактором гомеостаза человеческого тела и баланса между здоровьем и болезнью. Дисбаланс микробиоты кишечника называется «дисбактериозом» (дисбиозом) и связан не только с желудочно-кишечными заболеваниями (например, глютеновой болезнью (целиакией), воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК), синдромом раздраженного кишечника (СРК), дивертикулезом толстой кишки, неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), но также с системными заболеваниями, такими как ожирение, болезнь Альцгеймера, метаболический синдром и сахарный диабет [3,4,5,6,7]. Микробиота кишечника очень индивидуализирована и легко изменяется внутренними и внешними факторами [8]. Генетика, возраст, сопутствующие заболевания, лекарства, гигиена, социально-экономический статус, диета, род занятий и иммунная система - вот некоторые из детерминант изменений микробиоты кишечника [2]. Пожилой возраст также связан с изменениями микробиоты кишечника, вероятно, в результате иммунных явлений, связанных со старением (иммуностарение) [9]. Несколько исследований подтверждают существование т.н. оси «кишечная микробиота - поджелудочная железа». С одной стороны, секреция поджелудочной железы может изменять микросреду кишечника и играть роль в составе микробиоты кишечника, а с другой стороны, микробиота кишечника может влиять на возникновение заболеваний поджелудочной железы [10]. Поджелудочная железа анатомически напрямую связана с желудочно-кишечным трактом через систему протоков поджелудочной железы, что приводит к неизбежной связи с микробиотой кишечника. Когда-то считалось, что поджелудочная железа является стерильным органом, но несколько исследований показали, что физиологически сама поджелудочная железа имеет микробиоту [11]. Пути проникновения микробов в поджелудочную железу спорны, и было предложено несколько гипотез. Простейшая теория предполагает транслокацию микробиоты двенадцатиперстной кишки в ткань поджелудочной железы через систему протоков поджелудочной железы [12]. Транслокация кишечной микробиоты также может происходить через дренаж брыжеечных вен или мезентериальную лимфатическую систему [13]. Мало того, что микробиота кишечника колонизирует и влияет на здоровье поджелудочной железы, но физиологическая деятельность поджелудочной железы (например, выработка сока поджелудочной железы) также может изменять состав микробиоты кишечника. Ферменты поджелудочной железы отвечают за переваривание пищи, и их отсутствие может привести к тому, что непереваренная пища останется в толстой кишке и будет способствовать избыточному бактериальному росту [14]. Кроме того, экзокринная часть поджелудочной железы также, по-видимому, вырабатывает антимикробные пептиды, которые могут изменить оценку микробиоты [15]. Pietzner M. et al. собрали 2226 образцов стула и крови для определения экзокринной функции поджелудочной железы (фермент панкреатической эластазы), профилей кишечной микробиоты и уровней метаболизма в плазме [14]. Они сообщили, что внешнесекреторная функция поджелудочной железы была одновременно связана с изменениями кишечной микробиоты и метаболитов плазмы. Их результаты предполагают, что секреция поджелудочной железы влияет на состав микробиоты кишечника и изменяет доступность метаболитов, полученных из микробиома, что приводит к системному резонансу. Связь между микробиотой кишечника и возникновением заболевания поджелудочной железы получает все большее признание. Нарушение кишечного барьера, которое происходит при остром панкреатите, способствует транслокации кишечных микробов и эндотоксинов, которые способствуют локальной и системной тяжести острого панкреатита [16]. Кроме того, избыточный бактериальный рост в тонкой кишке (СИБР) является частой находкой при хроническом панкреатите и, как сообщается, является важным фактором симптомов, недоедания и заболеваемости [17]. Роль микробиоты также была описана в патогенезе, прогрессировании и ответе на терапию рака поджелудочной железы [18]. Взаимосвязь между заболеванием поджелудочной железы и микробиотой кишечника определяется взаимодействием иммунной системы, провоспалительным статусом и дисбактериозом [10]. В этой статье мы рассматриваем текущую литературу, чтобы оценить роль микробиоты кишечника в заболеваниях поджелудочной железы, таких как острый панкреатит, хронический панкреатит, аутоиммунный панкреатит, рак поджелудочной железы и неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы (стеатоз поджелудочной железы, НАЖБПЖ или англ. NAFPD).

2. Материалы и методы

Статьи были идентифицированы с использованием баз данных PubMed, Scopus и Embase путем поиска по следующим ключевым словам (переведены): «микробиота», «кишечная микробиота», «пробиотики», «пребиотики», «трансплантация фекальной микробиоты», «FMT», «поджелудочная железа», «острый панкреатит», «хронический панкреатит», «рак поджелудочной железы», «неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы», «NAFPD» и «аутоиммунный панкреатит». Учитывались только статьи, опубликованные после 1990 года. Авторы индивидуально проверяли англоязычные статьи на предмет релевантности, и результаты сравнивались, чтобы включить только самые релевантные статьи. Письма, комментарии и мнения в поиск не включались.

3. Острый панкреатит

Острый панкреатит (ОП) - воспалительное заболевание, характеризующееся болью в верхней части живота и повышением уровня ферментов поджелудочной железы. Заболеваемость ОП увеличивается с каждым годом, и в настоящее время это одно из наиболее распространенных желудочно-кишечных расстройств, требующих острой госпитализации во всем мире [19]. Камни в желчном пузыре и хроническое употребление алкоголя составляют около двух третей случаев. Однако заболеваемость острым панкреатитом, связанным с гипертриглицеридемией (HTGAP), продолжает расти, чему способствуют быстрый экономический рост и глобальные изменения в структуре питания [20]. Острый панкреатит по-прежнему ассоциируется с высокой смертностью сегодня, с двумя пиками смертности, ранним и поздним («второй удар»), определяемыми как меньше или больше одной недели после госпитализации, соответственно [21]. Взаимосвязь между ОП и кишечной микробиотой широко изучена. В 1996 г. C. D. Johnson et al. впервые продемонстрировал важность ранней антибиотикопрофилактики в снижении системных желудочно-кишечных бактериальных сдвигов и постулировал важность деконтаминации кишечника пероральными антибиотиками для лечения ОП [22]. Многие исследования показали, что дисфункция кишечника играет ведущую роль в развитии тяжелых форм ОП, поскольку была обнаружена роль микробиоты кишечника в воспалительных и хронических заболеваниях. Нарушения микроциркуляции из-за массового выброса воспалительных цитокинов и гиповолемии приводят к ишемии слизистой оболочки кишечника, что в сочетании с реперфузионным повреждением (часто из-за жидкостной реанимации) приводит к потере барьерной функции кишечника и последующей транслокации желудочно-кишечных бактерий в сосуды. Эти результаты побудили исследователей задаться вопросом, могут ли различия в индивидуальных паттернах микробиома и / или дисбиоз влиять на прогноз ОП. Chaochao T. et al. провели многоцентровое проспективное исследование с участием 108 пациентов (44 с тяжелым ОП, 32 с легким ОП и 32 здоровых человека в контрольной группе) и собрали образцы стула и крови для обнаружения кишечных бактерий и эндотоксинов, соответственно [23]. У пациентов с ОП были обнаружены драматические изменения в богатстве и разнообразии микробной картины кишечника с большими различиями между тяжелым и легким ОП. Кроме того, частота полиорганной недостаточности и инфекционных осложнений была выше у пациентов с тяжелым ОП с измененной микробиотой кишечника, чем у пациентов с неизмененной микробиотой кишечника. При тяжелом ОП было зарегистрировано увеличение количества Enterococcus и уменьшение Bifidobacterium. Кроме того, была описана положительная связь между Enterobacteriaceae и системным воспалением (сывороточные уровни IL-6). В исследовании случай-контроль сравнивалась микробиота кишечника 45 пациентов с острым панкреатитом и 44 здоровых добровольцев. Всего было обнаружено 27 микробных типов, причем образцы от пациентов с ОП содержали меньшее количество типов. По сравнению со здоровыми людьми, у пациентов с ОП были обнаружены повышенные уровни Bacteroidetes и Proteobacteria и более низкие уровни Firmicutes и Actinobacteria [24]. Аналогичным образом Shanshan Y. et al. изучили 80 пациентов (20 с легким ОП, 20 с легким ОП, 20 с тяжелым ОП и 20 здоровых субъектов) и задокументировали значительно высокую частоту дисбактериоза у пациентов с ОП, с различиями в составе кишечной микробиоты трех различных степеней тяжести. Bacteroides, Escherichia-Shigella и Enterococcus были соответственно преобладающими видами кишечника при легком, среднем и тяжелом ОП [25]. Интересно, что повышенное количество Escherichia-Shigella было обнаружено не только в ректальных мазках, но и в периферической крови пациентов с ОП [26]. Escherichia-Shigella может разрушать барьеры слизистой оболочки кишечника и способствовать серьезному местному и системному воспалению. С другой стороны, несколько исследований показывают повышенные уровни Blautia и Bifidobacterium в микробиоте кишечника здоровых добровольцев по сравнению с пациентами с ОП. Blautia может продуцировать короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), важные источники энергии для слизистой оболочки кишечника, которые играют защитную роль в гомеостазе кишечника [27]. Xiaomin H. et al. опубликовали исследование, целью которого является изучение различий между панкреатитом, вызванным гипертриглицеридемией (HTGAP), и панкреатитом, не связанным с HTGAP. Они также исследовали взаимосвязь между микробиомом кишечника и прогнозом у пациентов с HTGAP [20]. HTGAP был связан с более тяжелым прогнозом, чем не-HTGAP, а анализ микробиома кишечника показал более низкое содержание Lachnospiraceae и Bacteroidaceae в группе HTGAP по сравнению с группой без HTGAP.

Хотя роль, которую изменения микробиоты кишечника играют в остром панкреатите (ОП), широко описана, ее терапевтическая роль все еще обсуждается. Якуб В.Р. и др. показали, что пробиотики могут изменить нарушение кишечного барьера на поздней стадии ОП, но только если их вводить до начала ОП [28]. Аналогичным образом Shuhei T. et al. документально подтверждено на животной модели, что пероральное введение полифосфата, полученного из Lactobacillus brevis, за 24 дня до индукции ОП церулеином ослабляет воспаление у мышей [29]. K. Minaga и соавт. объяснили профилактическое действие полифосфата на AP подавлением выработки хемокинов поджелудочной железы, в частности лиганда 2 хемокина мотива C-C (CCL2), а также повышенной экспрессией белков плотного соединения (TJ) zonula occludens-1 (ZO-1) и окклюдина в толстой кишке, части кишечного плотного соединения (TJ), которая регулирует параклеточную проницаемость [30]. Zao, Han-bing et al. исследовали влияние Clostridium butyricum и его метаболита бутирата на индуцированный тяжелый ОП с абдоминальной гипертензией (IAH) у мышей. Хотя в доклинических исследованиях были получены положительные результаты, использование пробиотиков в клинической практике у пациентов с ОП остается неясным. В 2008 году широко известное исследование PROPATRIA (Probiotic Pancreatitis Trial) не показало положительного влияния пробиотической профилактики на развитие инфекционных осложнений [31]. Более того, смертность в группе лечения была выше, чем в группе плацебо. В 2014 году Mark C. van Baal et al. повторно проанализировали результаты исследования PROPATRIA на крысах и обнаружили, что смертность не увеличивалась в группе, получавшей профилактику пробиотиками [32]. В 2016 году повторная оценка PROPATRIA показала, что пробиотическая терапия привела к более высокой смертности из-за увеличения количества молочной кислоты, продуцируемой бактериальной ферментацией углеводов. Таким образом, они пришли к выводу, что терапию пробиотиками можно начинать сразу после первого появления симптомов заболевания в сочетании со сниженным потреблением ферментируемых углеводов для предотвращения избыточного бактериального роста [33]. Tian et al. снова обсудили результаты PROPATRIA и предположили, что продолжительность лечения и используемые бактериальные штаммы способствовали высоким показателям ишемии кишечника, некроза и смертности в обработанной группе. Однако их метаанализ 13 рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) не выявил статистически значимых различий в смертности, инфицированном панкреонекрозе и общих инфекциях между группами, получавшими про-, пре- и симбиотики, и контрольной группой. С другой стороны, в группе лечения наблюдалось сокращение продолжительности пребывания в больнице [34]. You-Dong W. et al. включили 128 пациентов в рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование и разделили их на две группы: группу плацебо и группу, получавшую пробиотические капсулы Bacillus subtilis и Enterococcus faecium [35]. Прием пробиотиков, по-видимому, безопасен и эффективен для сокращения продолжительности пребывания в больнице у пациентов с легким острым панкреатитом, облегчения боли в животе и сокращения времени приема пищи внутрь [35]. Кроме того, у тяжелобольных пациентов (например, у пациентов с острым панкреатитом в отделении интенсивной терапии) было продемонстрировано, что изменение состава микробиоты может привести к дисбактериозу, который способствует прогрессированию заболевания. Пробиотики, пребиотики и симбиотики могут быть полезны для содействия восстановлению эпителиального барьера кишечника, предотвращения адгезии и колонизации, а также для укрепления иммунной системы [36]. Роль трансплантации фекальной микробиоты (FMT) недостаточно изучена в контексте острого панкреатита, но ее потенциальный эффект в восстановлении гомеостаза кишечной микробиоты может представлять интересный будущий вариант для критически больных пациентов с нарушенным кишечным барьером. В описании клинического случая FMT была описана как эффективное и безопасное лечение пациента с острым панкреатитом и тяжелой инфекцией Clostridium difficile [37].

4. Хронический панкреатит

Хронический панкреатит (ХП) - это фибровоспалительный синдром поджелудочной железы у людей с генетическими, экологическими и / или другими факторами риска, у которых развиваются стойкие патологические реакции на повреждение паренхимы или стресс. Стойкие воспалительные эпизоды приводят к замещению фиброзной ткани, что приводит к экзокринной и эндокринной недостаточности поджелудочной железы различной степени и структурным изменениям, таким как увеличение плотности паренхимы, атрофия железы, кальциноз, псевдокисты и неровности основного протока поджелудочной железы и его боковых ветвей [38]. В нескольких исследованиях изучался состав кишечной микробиоты у пациентов с хроническим панкреатитом и ее изменения на разных стадиях заболевания. У пациентов с хроническим панкреатитом наблюдается высокая распространенность дисбактериоза кишечной микробиоты со сниженным разнообразием и богатством [39]. По сравнению со здоровым контролем, микробиота кишечника пациентов с ХП демонстрирует снижение Firmicutes и Actinobacteria и увеличение количества в типе Proteobacteria [39]. Более того, группа Eubacterium rectale, Coprococcus, Sutterella и группа Eubacterium ruminantium являются доминирующими родами в фекальном микробиоме пациентов с ХП с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы (ЭНПЖ), в то время как Pseudomonas, Fusobacterium и группа Ruminococcus gnavus являются доминирующими родами в фекальном микробиоме пациентов с ХП без ЭНПЖ. Bifidobacterium и Lachnoclostridium демонстрируют положительную корреляцию с фекальной эластазой-1 [39]. Chunhua W. et al. исследовали микробиоту кишечника мышиной модели ХП, индуцированного церулеином, и подтвердили снижение бактериального богатства и разнообразия с более низкими уровнями Firmicutes и более высокими уровнями Bacteroidetes, Actinobacteria и Verrucomicrobia [40]. Хотя в группе мышей с ХП, индуцированным церулеином, наблюдалось значительное снижение массы тела по сравнению с контрольной группой, не было обнаружено корреляции между изменениями микробиоты кишечника и изменениями массы тела. У пациентов с ХП также наблюдается увеличение числа факультативных патогенных организмов, таких как Enterococcus, Streptococcus и Escherichia-Shigella [41]. Члены Escherichia-Shigella связаны с производством липополисахарида (ЛПС), который стимулирует воспалительный каскад и активирует Toll-подобный рецептор 4 [42]. ЛПС может также модулировать путь TGF-β1, приводя к активации звездчатых клеток поджелудочной железы и последующему увеличению выработки коллагена, что приводит к фиброзу поджелудочной железы [43]. Эндокринная недостаточность поджелудочной железы (диабет 3с типа) - еще одно клиническое последствие ХП. Эндокринная недостаточность поджелудочной железы определяется потерей ткани поджелудочной железы из-за хронического фиброза, что приводит не только к дефициту инсулина, но и контррегулирующих гормонов (таких как глюкагон) [44]. Диабет 3c типа - сложное заболевание, связанное с большими колебаниями уровня глюкозы в крови, которые трудно контролировать [45]. Изменение микробиоты кишечника, связанное с ХП, может способствовать метаболическим нарушениям, связанным с заболеванием, и, в частности, возникновению диабета. Jandhyala S.M. et al. изучили изменения микробиоты кишечника 30 пациентов с ХП (16 без диабета и 14 с диабетом) и 10 здоровых людей из контрольной группы [17]. Они сообщили о снижении количества Faecalibacterium prausnitzii у пациентов с ХП, особенно у пациентов с диабетом 3с типа. Обилие Faecalibacterium prausnitzii показало отрицательную корреляцию с уровнем глюкозы в крови натощак и постпрандиальным уровнем глюкозы в крови, тогда как положительная корреляция была обнаружена с уровнями инсулина в плазме. У пациентов с диабетом типа 3c и ЭкНПЖ уровень Bifidobacterium был ниже, чем у пациентов без ЭкНПЖ. Заместительная терапия панкреатическими ферментами (PERT или ЗФТ) часто используется у пациентов с симптомами, связанными с ХП и ЭкНПЖ. В двух исследованиях изучали изменение состава кишечной микробиоты на животных моделях после добавления PERT. Nishiyama et al. исследовали микробиоту кишечника в кале мышей, получавших PERT, по сравнению с контролем [45]. Они пришли к выводу, что PERT улучшает симптомы, связанные с ЭкНПЖ, восстанавливая пищеварительную активность, способствуя абсорбции жира и изменяя микробиоту кишечника мышей. По данным PERT, имеются данные об увеличении относительной численности Akkermansia muciniphila (принадлежащей к типу Verrucomicrobia), бактерий, способных нормализовать кишечный барьер и уменьшать разрушение кишечного барьера, и Lactobacillus Reuteri, способных поддерживать регенерацию кишечного эпителия и гомеостаз в организме обработанных мышей [46,47]. Во втором исследовании, проведенном Ritz et al., авторы пришли к выводу, что дисбактериоз может быть нормализован после PERT [48]. В их модели экзокринной недостаточности поджелудочной железы на свиньях после PERT наблюдалось снижение количества кишечных патобионтов, таких как Escherichia-Shigella, Acinetobacter или Stenotrophomonas. Внешние факторы, такие как курение и употребление алкоголя, являются известными причинами ХП и могут одновременно влиять на состав микробиоты кишечника. Интересно, что у детей с генетическим ХП без внешних предрасполагающих факторов также наблюдаются изменения в микробиоте кишечника. Wei W. et al. изучали кишечную микробиоту детей с генетическим ХП по сравнению со здоровым контролем и негенетическим ХП [49]. Они задокументировали снижение численности Butyricococcus при ХП с мутациями CFTR в сочетании с мутациями в CASR, CTSB, SPINK1 и/или PRSS1 и повышенное количество Ruminococcaceae при ХП с мутациями в CASR, CTSB, SPINK1 и/или PRSS1. Напротив, ХП без генных мутаций показал повышенную численность Veillonella и пониженную численность Phascolarctobacterium. Это исследование подчеркивает, что эти конкретные функциональные гены, участвующие в возникновении заболеваний поджелудочной железы, также могут вызывать определенные изменения в микробиоте кишечника. Quadros dos Santos P. et al. провели проспективное рандомизированное контролируемое двойное слепое интервенционное исследование, чтобы определить, может ли использование симбиотиков изменить естественное течение хронического панкреатита [50]. Группа лечения получала симбиотик, состоящий из Lactobacillus casei, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifidum и фруктоолигосахаридов, в то время как контрольная группа получала сложный углевод со средней абсорбцией. В группе лечения наблюдалось значительное снижение частоты испражнений и улучшение лабораторных показателей (увеличение гемоглобина, гематокрита, эритроцитов, общего количества лимфоцитов, сывороточного магния, альбумина и снижение общего холестерина в сыворотке крови). Потенциальная роль симбиотического лечения в изменении пищевого статуса пациентов с ХП представляет собой новый и интересный подход к лечению ХП, но для выработки четких рекомендаций необходимы дальнейшие исследования в этой области. Кроме того, восстановление баланса микробиоты кишечника с помощью FMT теоретически может быть полезным методом лечения пациентов с ЭкНПЖ, которые устойчивы к стандартному лечению. Однако в настоящее время нет исследований, посвященных роли FMT при ХП.

5. Аутоиммунный панкреатит

Аутоиммунный панкреатит (АИП) - хроническое фибровоспалительное заболевание поджелудочной железы с аутоиммунной этиологией, которое часто начинается с механической желтухи, с образованием массы поджелудочной железы или без нее [51] (прим. ред.: Панкреатическая масса - это комок или нарост на поджелудочной железе. Массы поджелудочной железы могут варьироваться по степени тяжести от доброкачественной кисты до раковой опухоли). Описываются два разных типа АИП:

(1) Тип 1 представляет собой IgG4-ассоциированный панкреатит и может рассматриваться как проявление системного иммуноглобулинового (Ig) G4-ассоциированного заболевания (IgG4-RD), характеризующегося повышенными уровнями сывороточного IgG4, экстрапанкреатическими поражениями и инфильтрацией железы  IgG4-секретирующими плазматическими клетками и лимфоцитами и гистологически называемого лимфоплазмоцитарным склерозирующим панкреатитом (LPSP).

(2) Тип 2 характеризуется более молодым возрастом при проявлении, отсутствием экстрапанкреатического поражения, гистопатологической картиной хронического панкреатита, называемого идиопатическим протоково-концентрическим панкреатитом с гранулоцитарными эпителиальными повреждениями (с внутрипросветными и интраэпителиальными нейтрофилами в протоках поджелудочной железы и ацинусах, без или с очень небольшим количеством IgG4-положительных плазматических клеток без системного поражения) [51].

Несколько исследований демонстрируют, что врожденный иммунитет играет важную роль в развитии этого заболевания. Например, описана массивная инфильтрация TLR-7-положительных макрофагов M2 в ткань поджелудочной железы у пациентов с АИП [52]. Другое исследование показывает, как активация фактора регуляции интерферона 7 (IRF7) индуцировалась в плазмацитоидных дендритных клетках поджелудочной железы (pDCs) в экспериментальном АИП у мышей, и что опосредованное siRNA подавление экспрессии IRF7 предотвращало развитие АИП, что приводило к снижению в накоплении pDCs в поджелудочной железе и продукции IFN-α и IL-33 [53]. Другие доказательства получены из обнаружения pDCs, экспрессирующих IL-33, и накопления IFN-α в поджелудочной железе человека с IgG4-высвобождаемым АИП, но не в тканях человека с хроническим алкогольным панкреатитом [54]. Из-за сильной корреляции между микробиотой, врожденным иммунологическим ответом и развитием аутоиммунных заболеваний, мнение о том, что микробиота может играть решающую роль в патогенезе АИП, растет, и все больше и больше исследований сосредотачиваются на анализе микробиоты у пациентов с такой патологией [55]. Было показано, что антибиотики широкого спектра действия предотвращают развитие индуцированного АИП у мышей. Стерилизация кишечника привела к значительному снижению накопления pDCs в поджелудочной железе, продуцирующих IFN-α и IL-33 [56]. Кроме того, перенос кишечной микрофлоры от мышей с тяжелой экспериментально индуцированной формой АИП способствует накоплению в поджелудочной железе продуцирующих IFN-α и IL-33 pDCs. Также были отмечены изменения в составе фекальной микробиоты у мышей c индуцированным АИП. Экспериментальный АИП индуцировали внутрибрюшинной инъекцией полиинозиновой: полицитидиловой кислоты (поли (I:C)). Bifidobacterium было больше у мышей, получавших поли (I:C). Это может заставить нас поверить в то, что дисбактериоз может играть ключевую роль в развитии АИП. Напротив, другие исследования показывают, что присутствие бифидобактерий в кишечнике мышей может быть следствием реакции IFN типа I, проявляющейся при АИП, а не причиной [53,57]. Следовательно, нельзя исключить, что Bifidobacterium играет патогенную роль в АИП. Одно из недавних исследований показывает, что Klebsiella pneumonia и молекулярные паттерны, связанные с микробами (MAMPs), могут активировать pDCs и макрофаги M2 в поджелудочной железе с выработкой IFN-α и IL-33 [56]. Накопление pDCs и макрофагов M2 в поджелудочной железе приводит к инфильтрации иммунных клеток, включая плазматические клетки, экспрессирующие IgG4, и фиброзу. При применении кортикостероидов имеются данные о полном исчезновении Klebsiella spp. и уменьшении количества Fusobacterium spp. в кишечнике пациентов с АИП, в то время как относительная численность Ruminococcus spp. увеличивается [56]. Приведенные выше результаты позволили предположить роль патогенности Klebsiella pneumoniae в АИП. Пероральное введение убитой нагреванием K. pneumonia в сочетании с инъекцией поли (I:C) показало, что степень тяжести экспериментального АИП была выше у мышей, которым вводили как убитую нагреванием K. pneumonia, так и инъекцию поли (I:C), чем у мышей, которым давали только одно средство. Накопление pDCs в поджелудочной железе также было выше у мышей, получавших оба препарата [58]. Таким образом, мы можем сделать вывод, что дисбактериоз может играть значительную роль в усилении АИП или даже в развитии АИП и IgG4-RD. Манипуляции с микробиотой кишечника с помощью пребиотиков, пробиотиков, симбиотиков и FMT могут быть новым подходом не только для лечения, но, что более важно, для предотвращения возникновения и замедления прогрессирования АИП. РКИ необходимы для оценки их роли в повседневной клинической практике.

6. Рак поджелудочной железы

Рак поджелудочной железы является седьмой по значимости причиной смертности от рака во всем мире, как у мужчин, так и у женщин, и опухолью с самым высоким соотношением заболеваемости и смертности [59]. Было предсказано, что протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC) станет второй по значимости причиной смерти в течение следующих 10 лет [60]. Заболеваемость раком поджелудочной железы варьируется в зависимости от страны, при этом самая высокая заболеваемость наблюдается в Северной Америке и Западной Европе, а самая низкая - в Центральной Африке и Юго-Центральной Азии. Рак поджелудочной железы сегодня все еще ассоциируется с плохим прогнозом, даже если он изначально поддается операции. PDAC часто диагностируется на поздних стадиях и ассоциируется с очень низкой пятилетней выживаемостью 2-9% [61]. Плохие результаты во многом обусловлены отсутствием ранних клинических симптомов, вероятностью субклинического метастатического заболевания при проявлении, поздней стадией при проявлении, отсутствием ранних и надежных диагностических биомаркеров и сложной биологией, окружающей обширное десмопластическое микроокружение опухоли поджелудочной железы [62]. Во многих исследованиях анализировалась роль микробиоты у пациентов с PDAC и ее возможное участие в патогенезе, диагностике, лечении и прогнозе.

6.1. Микробиом полости рта при PDAC

В настоящее время известно, что заболевания пародонта, включая гингивит и пародонтит, и потеря зубов считаются независимыми факторами риска развития рака поджелудочной железы [63,64]. Хотя точная взаимосвязь между микробиотой полости рта и патогенезом рака поджелудочной железы неизвестна, перенос микробов через желчные протоки, протоки поджелудочной железы или кровоток в паренхиму поджелудочной железы считается возможным механизмом [62]. Среди видов бактерий, присутствующих в ротовой полости пациентов с PDAC, было обнаружено увеличение Leptotrichia и Porhyromonas и снижение Neisseria и Aggregatibacter по сравнению со здоровым контролем [65]. Fan X. et al. задокументировали связь между бактериями полости рта, такими как Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans, с более высоким риском развития рака поджелудочной железы в проспективном исследовании [66]. Зарегистрированные патогены полости рта, в основном участвующие в развитии рака поджелудочной железы, - это Porphyromonas gingivalis, Fusobacterium, Neisseria elongata и Streptococcus mitis. Среди них P. gingivalis является патогеном пародонта, наиболее часто связанным с PDAC [67]. Систематический обзор Memba R. et al. показал, что наличие более низких уровней Neisseria elongate и Streptococcus mitis и более высоких уровней Granulicatella adiacens в образцах слюны связано с повышенным риском рака поджелудочной железы [68]. Lu H. и соавт. проанализировали состав микробиома покрытия языка у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы по сравнению со здоровыми контрольными группами и обнаружили значительное увеличение разнообразия микробиома у пациентов с раком поджелудочной железы [67]. Фузобактерии представляли наиболее распространенный тип у пациентов с раком поджелудочной железы, за которыми следовали актинобактерии и клостридии. Наиболее значительными различиями между двумя группами были низкие уровни Haemophilus и Porphyromonas и высокие уровни Leptotrichia и Fusobacterium у пациентов с PDAC. [69]. В заключение, микробиота полости рта, по-видимому, играет важную роль в качестве неинвазивного диагностического и прогностического биомаркера PDAC.

6.2. Кишечная микробиота и внутриопухолевая микробиота при PDAC

В нескольких исследованиях сообщалось об изменениях в микробиоте кишечника у пациентов с PDAC по сравнению со здоровым контролем. Пациенты с PDAC имеют более низкое разнообразие кишечной микробиоты и уникальный микробный профиль с увеличением количества потенциальных патогенов (например, Enterobacteriaceae, Veillonellaceae, Streptococcaceae) и бактерий, продуцирующих ЛПС (например, Prevotella, Hallella и Enterobacter), а также снижение некоторых пробиотики (например, Bifidobacterium) и бактерий, продуцирующих бутират (например, Coprococcus, Clostridium IV, Blatuia, Flavonifractor и Anaerostipes) [70]. Другое исследование подтвердило, что альфа-разнообразие было снижено в дуоденальной жидкости пациентов с PDAC по сравнению с контрольной группой того же возраста с нормальной поджелудочной железой и с кистой поджелудочной железы [71]. Более высокие уровни родов Bifidobacterium были также обнаружены в дуоденальной жидкости пациентов с PDAC. Кроме того, дуоденальная жидкость от пациентов с PDAC с кратковременным выживанием была обогащена Fusobacteria и Rothia [71]. Del Castillo et al. документально подтвердили, что микробиота кишечника и внутриопухолевая микробиота пациентов с PDAC отличались от микробиоты кишечника и внутрипанкреатической микробиоты контрольных субъектов, которые не умерли от рака [72]. В первой группе наблюдалось меньшее присутствие и относительное обилие Lactobacillus, в то время как наблюдалось значительное увеличение Porphyromonas, Capnocytophaga, Prevotella, Selenomonas и Fusobacterium [72]. В кишечной микробиоте пациентов с PDAC была более высокая доля Proteobacteria, Actinobacteria, Fusobacteria и Verrucomicrobia по сравнению со здоровым контролем. Proteobacteria также были заметны у этих пациентов и были связаны с поздними стадиями заболевания [12]. Maekawa et al. обнаружили, что сок поджелудочной железы пациентов с раком поджелудочной железы или раком двенадцатиперстной кишки / раком желчных протоков был обогащен несколькими видами бактерий, особенно Enterococcus и Enterobacter [73]. Эти результаты послужили толчком к новым исследованиям по анализу внутриопухолевой микробиоты и ее корреляции с канцерогенезом. Недавнее исследование показало, что раковые поджелудочные железы содержат значительно более богатый микробиом по сравнению с нормальными поджелудочными железами у мышей и людей [12]. Оно также показало, как дисбактериоз играет ключевую роль в онкогенезе и как терапия антибиотиками снижает прогрессирование опухоли и защищает от преинвазивных и инвазивных аденокарцином протоков поджелудочной железы у мышей. Данные свидетельствуют о том, что микробиота является мощным модулятором микросреды опухоли и способствует прогрессированию опухоли, вызывая перитуморальную иммуносупрессию. Доказательством этого является иммуногенное перепрограммирование мышей с помощью абляции антибиотиками, приводящее к уменьшению клеток-супрессоров миелоидного происхождения и увеличению дифференцировки макрофагов M1, что способствует активации CD8+Т-клеток. Микробиота также была способна индуцировать иммуносупрессию посредством активации TLR, а иммуносупрессивные эффекты PDAC-микробиома отсутствовали в макрофагах, у которых отсутствовала передача сигналов TLR. Напротив, было обнаружено, что Bifidobacterium pseudolongum играет роль в онкогенезе поджелудочной железы через TLR-зависимый путь. Следовательно, бесклеточные экстракты из B. pseudolongum могут поляризовывать макрофаги для усиления регуляции толерогенных цитокинов, таких как IL-10. Эти данные свидетельствуют о том, что внутриопухолевая микробиота способна модулировать иммуносупрессию и может быть потенциальной терапевтической мишенью в модуляции прогрессирования заболевания. Riquelme et al. показали, что состав опухолевого микробиома влияет на иммунный ответ хозяина и естественное прогрессирование заболевания, взаимодействуя с иммунной системой и способствуя воспалению, связанному с раком [74]. При сравнении пациентов с резектабельным PDAC и анализе показателей выживаемости у выживших в долгосрочной перспективе (LTS, long-term survivors) (более 5 лет после операции) наблюдалось более высокое альфа-разнообразие опухолей, чем у выживших в краткосрочной перспективе (STS, short-term survivors). Внутриопухолевая микробиота может способствовать противоопухолевому иммунному ответу и способствовать привлечению и активации CD8+ Т-клеток. Действительно, в образцах опухолей LTS была обнаружена более высокая плотность CD8+ T-клеток. Недавнее исследование продемонстрировало присутствие внутриклеточных бактерий как в опухолевых клетках, так и в клетках иммунной системы [75]. Однако пока неясно, играет ли их присутствие патогенетическую роль или просто отражает колонизацию опухоли из-за негерметичной сосудистой сети опухоли, которая допускает распространение бактерий в контексте иммуносупрессии, вызванной опухолью. Микробиота кистозных новообразований поджелудочной железы (PCNs) также была проанализирована, чтобы проверить, могут ли бактерии участвовать в канцерогенезе. Наиболее распространенными PCNs являются внутрипротоковые папиллярные муцинозные новообразования (IPMNs), которые могут следовать последовательности дисплазия - карцинома, приводящей к злокачественной трансформации [76]. Было показано, что число копий внутрикистозной бактериальной ДНК было значительно выше при злокачественном IPMN (дисплазии высокой степени или инвазивном раке) по сравнению с не-IPMN. IPMN с дисплазией высокой степени также показало обогащение Fusobacterium nucleatum и Granulicatella adiacens. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять роль кишечной и внутрикистозной микробиоты в злокачественной трансформации IPMN [77].

Другие исследования были сосредоточены на роли микробиоты как прогностического инструмента для определения выживаемости пациентов с раком поджелудочной железы. Riquelme et al. продемонстрировали, что у LTS-пациентов наблюдается обогащение 3 бактериальными опухолевыми таксонами: Saccharopolyspora, Pseudoxanthomonas и Streptomyces. Эти три таксона, а также Bacillus clausii, который принадлежит к роду, отличному от трех, описанных выше, могут быть высокопрогнозирующими факторами долгосрочной выживаемости у пациентов с раком поджелудочной железы [74]. Микробиота также может играть роль потенциального биомаркера в дифференциальной диагностике патологий, которые могут имитировать PDAC, таких как аутоиммунный панкреатит [78]. При анализе микробиоты пациентов с аденокарциномой и аутоиммунным панкреатитом Zhou et al. обнаружили значительную разницу в типах бактерий и содержании бутирата в фекалиях [79]. У пациентов с PDAC наблюдалось значительное снижение Firmicutes (в основном бактерий, продуцирующих бутират) и увеличение Proteobacteria (в основном Gammaproteobacteria). Eubacterium rectale, Eubacterium ventrisum и Odoribacter splanchnicus были среди наиболее важных биомаркеров, позволяющих отличить аденокарциному поджелудочной железы от здоровой контрольной группы и лиц с аутоиммунным панкреатитом. Geller et al. показали, что присутствие гаммапротеобактерий в образцах рака поджелудочной железы может влиять на реакцию на гемцитабин, один из наиболее часто используемых химиотерапевтических агентов [80,81]. Действительно, Gammaproteobacteria способны превращать химиотерапевтический агент гемцитабин (2',2'-дифтордеоксицитидин) в его неактивную форму, 2',2'-дифтордеоксиуридин. Более того, в этом исследовании присутствие бактерий было обнаружено в 76% образцов опухолевой поджелудочной железы по сравнению с 15% образцов нормальной поджелудочной железы, причем Gammaproteobacteria были наиболее часто выделяемыми бактериями [82]. Кроме того, присутствие внутриопухолевого ЛПС, обнаруженного с помощью иммуногистохимии, было обнаружено примерно в 24,5% образцов аденокарциномы поджелудочной железы [83]. Более того, общая выживаемость ЛПС-положительных пациентов была ниже по сравнению с ЛПС-отрицательными пациентами. ЛПС считается маркером колонизации грамотрицательными бактериями и может быть отрицательным предиктором эффективности гемцитабина при поздних стадиях рака поджелудочной железы [83]. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения возможности сочетания химиотерапии и лечения адъювантными антибиотиками при ЛПС-положительных опухолях в надежде повысить, к сожалению, все еще неоптимальную эффективность лечения. Другое исследование документально подтвердило присутствие внутриопухолевого ЛПС в большинстве тканей рака поджелудочной железы человека (51/62). Кроме того, было показано, что ЛПС индуцирует внутриопухолевую инфильтрацию лимфоцитов и экспрессию PD-L1 через путь TLR4, что может способствовать иммунному выходу опухоли [84]. Эти данные свидетельствуют о том, что циркулирующий ЛПС может рассматриваться как прогностический фактор ответа на лечение ингибиторами иммунных контрольных точек PD-1/PD-L1 и может играть потенциальную роль в повышении эффективности лечения PD-1/PD-L1 в качестве иммунологического адъюванта [84]. Роль пробиотиков была исследована в качестве адъювантной терапии для контроля прогрессирования рака поджелудочной железы. В модели PDAC на мышах комбинированная терапия гемцитабином и пробиотиками (Lactobacillus paracasei GMNL-133 и Lactobacillus reuteri GMNL-89) была связана с более низкими уровнями образования PanIN. Более того, прием только высоких доз пробиотиков также оказывал ингибирующее действие на возникновение PanIN. Эти данные предполагают, что пробиотики могут повышать эффективность и переносимость стандартной химиотерапии у онкологических больных [85]. Интересно, что диета, обогащенная пребиотиками, может модулировать экспрессию генов-мишеней miRNA, участвующих в росте опухоли, миграции клеток и возникновении метастазов [86]. Эти данные предполагают, что дисбактериоз кишечника может влиять на онкогенез и прогрессирование рака. Восстановление баланса микробиоты кишечника с помощью FMT может быть полезным инструментом в лечении PDAC [87]. Пробиотики, пребиотики, симбиотики и FMT также могут играть решающую роль в лечении раковой кахексии, одного из наиболее распространенных клинических проявлений PDAC [88].

7. Неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы (NAFPD)

НАЖБПЖ (NAFPD, Non-Alcoholic Fatty Pancreatic Disease) - это давнее заболевание, которое в последние годы вызывает значительный интерес в гастроэнтерологии [89]. Накопление жира в паренхиме поджелудочной железы на протяжении многих лет называлось различными терминами (жировая ткань поджелудочной железы, стеатоз поджелудочной железы). Однако у этих определений есть особенности, которые отличают их друг от друга. Обычно термин панкреатический стеатоз используется в случае простой инфильтрации ткани поджелудочной железы жировыми клетками (например, у лиц с ожирением). Напротив, НАЖБП используется для выявления накопления жира в печени, связанного с метаболическим синдромом и ожирением [90]. НАЖБПЖ (NAFPD) имеет особые патофизиологические последствия: она связана с дисфункцией бета-клеток и нарушением углеводного обмена [89]. НАЖБПЖ также связана с развитием неалкогольного стеатопанкреатита (NAPS, non-alcoholic steatopancreatitis) и рака поджелудочной железы [91,92,93] (прим. ред.: неалкогольного стеатопанкреатит - панкреатит, вызванный накоплением панкреатического жира или развившийся на фоне неалкогольной жировой болезни поджелудочной железы). НАЖБПЖ и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) связаны с метаболическим синдромом и, вероятно, имеют схожий патогенез [94,95]. Микробиота кишечника может запускать НАЖБП посредством нескольких механизмов: увеличение кишечной проницаемости, модуляция врожденной иммунной системы, изменение обмена желчных кислот, увеличение выработки эндогенного этанола и запуск прямых и косвенных воспалительных стимулов [96]. Подобные механизмы могут быть заявлены в патогенезе НАЖБПЖ. Хотя в последнее время нет исследований, посвященных возможной роли микробиоты в патогенезе и, следовательно, пробиотиков в профилактике и лечении НАЖБПЖ, сильная связь между микробиотой, метаболическим синдромом и НАЖБП открывает важную линию для будущих исследований, оценивающих роль микрофлоры кишечника в НАЖБПЖ [97,98].

8. Обсуждение и выводы

Роль кишечной микробиоты в физиологии и патологии поджелудочной железы широко изучена. Плотные соединения эпителия протоков поджелудочной железы и секреция антимикробного пептида создают барьер для бактериальной транслокации. Однако изменение баланса между кишечной микробиотой и панкреатическими барьерами может привести к условно-патогенной колонизации паренхимы поджелудочной железы [99]. Более того, поджелудочная железа может быть затронута не только прямой бактериальной колонизацией, но также косвенным действием малых молекул и токсинов, полученных из нарушенной микробиоты кишечника [100]. Воспалительные заболевания поджелудочной железы (острый панкреатит, хронический панкреатит и аутоиммунный панкреатит) по-прежнему связаны с высокой смертностью и заболеваемостью. Панкреатит, как острый, так и хронический, не только местное заболевание, но и определяет системный воспалительный и иммунный ответ. Несомненно, существует тесная взаимосвязь между микробиомом кишечника, дисбактериозом и прогрессированием острого панкреатита (Таблица 1). Несколько исследований показали, что тяжелая форма ОП связана с увеличением количества Enterobacteriaceae, Enterococcus, Bacteroides, Escherichia-Shigella и уменьшением количества Bifidobacterium [25]. Таким образом, при тяжелом ОП описана положительная корреляция между нарушенной микробиотой кишечника и системным воспалением [24]. Хотя связь между дисбактериозом и тяжестью ОП широко подтверждена, использование кишечной микробиоты в качестве терапевтической мишени все еще обсуждается. Были проведены некоторые исследования использования пребиотиков, пробиотиков или симбиотиков, но с противоречивыми результатами [32,33]. Роль микробиоты кишечника при хроническом панкреатите изучалась с точки зрения этиологии, симптоматики и лечения. Нарушение микробиоты кишечника - частая находка при хроническом панкреатите со снижением количества Firmicutes и Actinobacteria и увеличением типа Proteobacteria [38]. Интересно, что различные изменения микробиоты кишечника были описаны при различных типах генетического хронического панкреатита, что свидетельствует о специфическом взаимодействии между поджелудочной железой и микробиотой кишечника [48]. Более того, роль дисбактериоза была описана у пациентов с ЭкНПЖ, особенно у тех, кто не реагирует на PERT-терапию [44]. С этой точки зрения дисбактериоз можно рассматривать как терапевтическую мишень, а пребиотики, пробиотики и симбиотики могут стать доступным лечением для пациентов с хроническим панкреатитом, которые не реагируют на стандартные методы лечения [49]. Изменения микробиоты кишечника описаны также у пациентов с муковисцидозом и поражением поджелудочной железы. Пациенты с муковисцидозом и недостаточностью поджелудочной железы показали более низкое альфа-разнообразие микробиоты кишечника по сравнению со здоровым контролем и пациентами с нормальной внешнесекреторной функцией поджелудочной железы [101]. Также постулируется возможная роль микробиоты кишечника в патогенезе АИП с предполагаемой связью между микробиотой кишечника, иммунной системой и поджелудочной железой [55]. Профиль микробиоты кишечника, по-видимому, различается при хроническом и аутоиммунном панкреатите. Связь каждой патологии поджелудочной железы с ее конкретной микробиотой кишечника может быть потенциальным биомаркером и использоваться в качестве диагностического инструмента.

Таблица 1. Изменения микробиоты при воспалительных заболеваниях поджелудочной железы: остром панкреатите, хроническом панкреатите и аутоиммунном панкреатите. ↑: повышенные уровни; ↓: пониженные уровни.

Ref
Исследуемая популяция
Материал
Болезнь
Микробные изменения
[20]
Люди
Образцы кала и крови
Острый панкреатит тяжелой степени
EnterococcusBifidobacterium и повышенный уровень IL-6
[21]
Люди
Образцы кала
Острый панкреатит
Bacteroidetes и Proteobacteria
Firmicutes и Actinobacteria
[22]
Люди
Образцы кала
Острый панкреатит
Bacteoides при легком ОП
Escherichia-Shigella при легком-тяжелом ОП,
Enterococcus при тяжелом ОП
[23]
Люди
Ректальный мазок и образцы периферической крови
Острый панкреатит
Escherichia-Shigella
[24]
Люди
Образцы кала
Острый панкреатит
Blautia и Bifidobacterium
[17]
Люди
Образцы кала
Панкреатит, вызванный гипертриглицеридемией
Lachnospiraceae и Bacteroidaceae
[35]
Люди
Образцы кала
Хронический панкреатит
ProteobacteriaFirmicutes и Actinobacteria
[35]
Люди
Образцы кала
Хронический панкреатит с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы (ЭкНПЖ)
Coprococcus, Sutterella, Eubacterium-ruminantium
[35]
Люди
Образцы кала
Хронический панкреатит без экзокринной недостаточности поджелудочной железы (ЭкНПЖ)
Pseudonomas, Fusobacterium и Ruminococcus-gnavus
[36]
Мыши
Образцы кала
Экспериментально индуцированный хронический панкреатит
Bacteroidetes, Actinobacteria и Verrucomicrobia, ↓ Firmicutes
[37]
Люди
Образцы кала
Хронический панкреатит
Enterococcus, Streptococcus и Escherichia-Shigella
[15]
Люди
Образцы кала
Хронический панкреатит и сахарный диабет 3c типа
Faecalibacterium prausnitzii и Bifidobacterium
[41]
Мыши
Образцы кала
Хронический панкреатит после PERT
Akkermansia muciniphila и Lactobacillus reuteri
[44]
Свиньи
Образцы кала
Хронический панкреатит после PERT
Escherichia-Shigella, Acinetobacter и Stenotrophomonas
[45]
Люди
Образцы кала
Генетический хронический панкреатит
Ruminococcaceae
Butyricicoccus
[45]
Люди
Образцы кала
Хронический панкреатит без генных мутаций
Veillonella
Phascolarctobacterium
[52]
Мыши
Образцы кала
Экспериментальный аутоиммунный панкреатит
Bifidobacterium
[54]
Люди
Образцы кала
Аутоиммунный панкреатит после лечения преднизолоном
Fuminococcus
Klebsiella и Fusobacterium

Изучение микробиоты аденокарциномы поджелудочной железы показало, что она может играть роль в ранней диагностике, патогенезе, прогнозе и терапии (Таблица 2). Атлас генома рака (TCGA) охарактеризовал микробиом 33 различных видов рака и обнаружил уникальные микробные сигнатуры в тканях и крови основных видов рака [102]. Изменения микробиоты или специфическая микробиота рака могут использоваться в качестве ранних биомаркеров, которые могут иметь сильное влияние на долгосрочное выживание при этом заболевании с плохим прогнозом. Микробиота превратилась в потенциальный неинвазивный диагностический инструмент, что является одной из наиболее важных задач для исследований микробиоты [68]. Анализ микробиоты помог нам лучше понять основные механизмы патогенеза рака поджелудочной железы. Было продемонстрировано, что микробиота может модулировать иммунную систему и вызывать перитуморальную иммуносупрессию [12]. Микробиота также может быть допустимым биомаркером для определения риска и прогноза PDAC. Разнообразие микробиома опухоли оказывает сильное влияние на выживаемость пациентов с PDAC [74]. Более того, альфа-разнообразие (разнообразие внутри сообщества) может быть предиктором выживаемости у пациентов с удаленным раком поджелудочной железы [71].

Таблица 2. Изменения микробиоты при раке поджелудочной железы. ↑: увеличенные уровни; ↓: уменьшенные уровни.

Ref
Исследуемая популяция
Материал
Болезнь
Микробные изменения
[62]
Люди
Образцы слюны
Аденокарцинома поджелудочной железы
Leptotrichia и Porhyromonas
↓ Neisseria и Aggregatibacter.
[65]
Люди
Образцы слюны
Аденокарцинома поджелудочной железы
Granulicatella adiacens
↓ Neisseria elongate и Streptococcus mitis
[66]
Люди
Образцы покрытия языка
Аденокарцинома поджелудочной железы
Leptotrichia и Fusobacterium
↓ Haemophilus и Porphyromonas
[67]
Люди
Образцы кала
Аденокарцинома поджелудочной железы
Enterobacteriaceae, Veillonellaceae, Streptococcaceae, Prevotella, Hallella, Enterobacter
↓ Bifidobacterium, бактерии, продуцирующие бутират
[69]
Люди
Дуоденальная жидкость
Аденокарцинома поджелудочной железы
Bifidobacterium
[69]
Люди
Дуоденальная жидкость
Краткосрочная выживаемость аденокарциномы поджелудочной железы
Fusobacteria и Rothia
[72]
Люди
Образцы кала
Аденокарцинома поджелудочной железы
Porphyromonas, Capnocytophaga, Prevotella Selenomonas и Fusobacterium
↓ Lactobacillus
[10]
Люди
Образцы кала
Аденокарцинома поджелудочной железы
Proteobacteria, Actinobacteria, Fusobacteria, и Verrucomicrobia
[73]
Люди
Образцы желчи
Аденокарцинома поджелудочной железы
Enterococcus и Enterobacter
[10]
Мыши и Люди
Образцы фекалий и опухолей поджелудочной железы
Аденокарцинома поджелудочной железы
Bifidobacterium pseudolongum
[77]
Люди
Кистовая жидкость
IPMN при дисплазии высокой степени и IPMN при раке
Fusobacterium nucleatum и Granulicatella adiacens
[74]
Люди
Образцы опухоли поджелудочной железы
Долгосрочная выживаемость аденокарциномы поджелудочной железы
Saccharopolyspora, Pseudoxanthomonas и
Streptomyces
[79]
Люди
Образцы опухоли поджелудочной железы
Аденокарцинома поджелудочной железы
Proteobacteria ↓ Firmicutes

Наконец, микробиота участвует в метаболизме химиотерапевтических агентов, что может влиять на реакцию на терапию. Микробиота также способна модулировать микросреду опухоли, что может влиять на эффективность иммунотерапии при раке поджелудочной железы.

В заключение, манипуляции с микробиотой кишечника могут быть многообещающим методом лечения заболеваний поджелудочной железы. Пребиотики, пробиотики, симбиотики и FMT сейчас широко используются в повседневной практике для лечения различных гастроэнтерологических и негастроэнтерологических заболеваний. Многие исследования продемонстрировали связь микробиоты кишечника и дисбактериоза с воспалением поджелудочной железы и онкологическими заболеваниями. Действительно, микробиота кишечника может играть роль в патогенезе, прогрессировании и лечении заболеваний поджелудочной железы. Хотя наши знания о составе микробиоты кишечника и его изменениях при заболеваниях поджелудочной железы увеличились за последние десятилетия, мало что известно о том, как применить эту информацию в клинической практике для профилактики и лечения заболеваний поджелудочной железы. Необходимы рандомизированные контролируемые испытания для оценки роли этих терапевтических вариантов (пребиотики, пробиотики, симбиотики и FMT) в лечении и профилактике заболеваний поджелудочной железы.

Дополнительная информация:

Литература

  1. Ramakrishna, B.S. Role of the gut microbiota in human nutrition and metabolism. J. Gastroenterol. Hepatol. 2013, 28, 9–17. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  2. Zhang, L.; Zhan, H.; Xu, W.; Yan, S.; Ng, S.C. The role of gut mycobiome in health and diseases. Ther. Adv. Gastroenterol. 2021, 14, 17562848211047130. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  3. Verdu, E.F.; Galipeau, H.J.; Jabri, B. Novel players in coeliac disease pathogenesis: Role of the gut microbiota. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2015, 12, 497–506. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  4. Distrutti, E.; Monaldi, L.; Ricci, P.; Fiorucci, S. Gut microbiota role in irritable bowel syndrome: New therapeutic strategies. World J. Gastroenterol. 2016, 22, 2219. [Google Scholar] [CrossRef]
  5. Zhao, Y.; Cong, L.; Jaber, V.; Lukiw, V.J. Gastrointestinal (GI) Tract Microbes and Microbial Neurotoxins in the Human Central Nervous System (CNS) in Alzheimer’s Disease (AD). J. Alzheimer’s Dis. Parkinsonism 2017, 7, 399. [Google Scholar] [CrossRef]
  6. Kowalewska, B.; Zorena, K.; Szmigiero-Kawko, M.; Wąż, P.; Myśliwiec, M. Higher diversity in fungal species discriminates children with type 1 diabetes mellitus from healthy control. Patient Prefer. Adherence 2016, 10, 591. [Google Scholar] [CrossRef]
  7. Brandi, G.; Turroni, S.; McAllister, F.; Frega, G. The Human Microbiomes in Pancreatic Cancer: Towards Evidence-Based Manipulation Strategies? Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 9914. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  8. Milovanovic, T.; Pantic, I.; Dragasevic, S.; Lugonja, S.; Dumic, I.; Rajilic-Stojanovic, M. The Interrelationship among Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, Colonic Diverticulosis and Metabolic Syndrome. J. Gastrointestin. Liver Dis. 2021, 30, 274–282. [Google Scholar] [CrossRef]
  9. Dumic, I.; Nordin, T.; Jecmenica, M.; Stojkovic Lalosevic, M.; Milosavljevic, T.; Milovanovic, T. Gastrointestinal Tract Disorders in Older Age. Can. J. Gastroenterol. Hepatol. 2019, 2019, 6757524. [Google Scholar] [CrossRef]
  10. Signoretti, M.; Roggiolani, R.; Stornello, C.; Delle Fave, G.; Capurso, G. Gut microbiota and pancreatic diseases. Minerva Gastroenterol. Dietol. 2017, 63, 399–410. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  11. Thomas, R.M.; Jobin, C. Microbiota in pancreatic health and disease: The next frontier in microbiome research. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2020, 17, 53–64. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  12. Pushalkar, S.; Hundeyin, M.; Daley, D.; Zambirinis, C.P.; Kurz, E.; Mishra, A.; Mohan, N.; Aykut, B.; Usyk, M.; Torres, L.E.; et al. The Pancreatic Cancer Microbiome Promotes Oncogenesis by Induction of Innate and Adaptive Immune Suppression. Cancer Discov. 2018, 8, 403–416, Erratum in 2020, 10, 1988. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  13. Diehl, G.E.; Longman, R.S.; Zhang, J.X.; Breart, B.; Galan, C.; Cuesta, A.; Schwab, S.R.; Littman, D.R. Microbiota restricts trafficking of bacteria to mesenteric lymph nodes by CX(3)CR1(hi) cells. Nature 2013, 494, 116–120. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  14. Pietzner, M.; Budde, K.; Rühlemann, M.; Völzke, H.; Homuth, G.; Weiss, F.U.; Lerch, M.M.; Frost, F. Exocrine Pancreatic Function Modulates Plasma Metabolites Through Changes in Gut Microbiota Composition. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2021, 106, e2290–e2298. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  15. Ahuja, M.; Schwartz, D.M.; Tandon, M.; Son, A.; Zeng, M.; Swaim, W.; Eckhaus, M.; Hoffman, V.; Cui, Y.; Xiao, B.; et al. Orai1-Mediated Antimicrobial Secretion from Pancreatic Acini Shapes the Gut Microbiome and Regulates Gut Innate Immunity. Cell Metab. 2017, 25, 635–646. [Google Scholar] [CrossRef]
  16. Ammori, B.J.; Leeder, P.C.; King, R.F.; Barclay, G.R.; Martin, I.G.; Larvin, M.; McMahon, M.J. Early increase in intestinal permeability in patients with severe acute pancreatitis: Correlation with endotoxemia, organ failure, and mortality. J. Gastrointest Surg. 1999, 3, 252–262. [Google Scholar] [CrossRef]
  17. Jandhyala, S.M.; Madhulika, A.; Deepika, G.; Rao, G.V.; Reddy, D.N.; Subramanyam, C.; Sasikala, M.; Talukdar, R. Altered intestinal microbiota in patients with chronic pancreatitis: Implications in diabetes and metabolic abnormalities. Sci. Rep. 2017, 7, 43640. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  18. Li, Q.; Jin, M.; Liu, Y.; Jin, L. Gut Microbiota: Its Potential Roles in Pancreatic Cancer. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2020, 10, 572492. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  19. Li, X.Y.; He, C.; Zhu, Y.; Lu, N.H. Role of gut microbiota on intestinal barrier function in acute pancreatitis. World J. Gastroenterol. 2020, 26, 2187–2193. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  20. Hu, X.; Gong, L.; Zhou, R.; Han, Z.; Ji, L.; Zhang, Y.; Zhang, S.; Wu, D. Variations in Gut Microbiome are Associated with Prognosis of Hypertriglyceridemia-Associated Acute Pancreatitis. Biomolecules 2021, 11, 695. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  21. Garg, P.K.; Singh, V.P. Organ Failure Due to Systemic Injury in Acute Pancreatitis. Gastroenterology 2019, 156, 2008–2023. [Google Scholar] [CrossRef]
  22. Johnson, C.D. Antibiotic prophylaxis in severe acute pancreatitis. Br. J. Surg. 1996, 83, 883–884. [Google Scholar] [CrossRef]
  23. Tan, C.; Ling, Z.; Huang, Y.; Cao, Y.; Liu, Q.; Cai, T.; Yuan, H.; Liu, C.; Li, Y.; Xu, K. Dysbiosis of Intestinal Microbiota Associated With Inflammation Involved in the Progression of Acute Pancreatitis. Pancreas 2015, 44, 868–875. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  24. Zhang, X.M.; Zhang, Z.Y.; Zhang, C.H.; Wu, J.; Wang, Y.X.; Zhang, G.X. Intestinal Microbial Community Differs between Acute Pancreatitis Patients and Healthy Volunteers. Biomed. Environ. Sci. 2018, 31, 81–86. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  25. Yu, S.; Xiong, Y.; Xu, J.; Liang, X.; Fu, Y.; Liu, D.; Yu, X.; Wu, D. Identification of Dysfunctional Gut Microbiota Through Rectal Swab in Patients with Different Severity of Acute Pancreatitis. Dig. Dis. Sci. 2020, 65, 3223–3237. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  26. Li, Q.; Wang, C.; Tang, C.; He, Q.; Li, N.; Li, J. Bacteremia in patients with acute pancreatitis as revealed by 16S ribosomal RNA gene-based techniques. Crit. Care Med. 2013, 41, 1938–1950. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  27. Zhu, Y.; He, C.; Li, X.; Cai, Y.; Hu, J.; Liao, Y.; Zhao, J.; Xia, L.; He, W.; Liu, L.; et al. Gut microbiota dysbiosis worsens the severity of acute pancreatitis in patients and mice. J. Gastroenterol. 2019, 54, 347–358. [Google Scholar] [CrossRef]
  28. Rychter, J.W.; van Minnen, L.P.; Verheem, A.; Timmerman, H.M.; Rijkers, G.T.; Schipper, M.E.; Gooszen, H.G.; Akkermans, L.M.; Kroese, A.B. Pretreatment but not treatment with probiotics abolishes mouse intestinal barrier dysfunction in acute pancreatitis. Surgery 2009, 145, 157–167. [Google Scholar] [CrossRef]
  29. Takauji, S.; Konishi, H.; Fujiya, M.; Ueno, N.; Tanaka, H.; Sato, H.; Isozaki, S.; Kashima, S.; Moriichi, K.; Mizukami, Y.; et al. Polyphosphate, Derived from Lactobacillus brevis, Modulates the Intestinal Microbiome and Attenuates Acute Pancreatitis. Dig. Dis. Sci. 2021, 66, 3872–3884. [Google Scholar] [CrossRef]
  30. Minaga, K.; Watanabe, T.; Kudo, M. Probiotic-Derived Polyphosphate Prevents Pancreatitis. Dig. Dis. Sci. 2021, 66, 3665–3667. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  31. Besselink, M.G.; van Santvoort, H.C.; Buskens, E.; Boermeester, M.A.; van Goor, H.; Timmerman, H.M.; Nieuwenhuijs, V.B.; Bollen, T.L.; van Ramshorst, B.; Witteman, B.J.; et al. Probiotic prophylaxis in predicted severe acute pancreatitis: A randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008, 371, 651–659. [Google Scholar] [CrossRef]
  32. van Baal, M.C.; van Rens, M.J.; Geven, C.B.; van de Pol, F.M.; van den Brink, I.W.; Hannink, G.; Nagtegaal, I.D.; Peters, W.H.; Rijkers, G.T.; Gooszen, H.G. Association between probiotics and enteral nutrition in an experimental acute pancreatitis model in rats. Pancreatology 2014, 14, 470–477. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  33. Bongaerts, G.P.; Severijnen, R.S. A reassessment of the PROPATRIA study and its implications for probiotic therapy. Nat. Biotechnol. 2016, 34, 55–63. [Google Scholar] [CrossRef]
  34. Tian, X.; Pi, Y.P.; Liu, X.L.; Chen, H.; Chen, W.Q. Supplemented Use of Pre-, Pro-, and Synbiotics in Severe Acute Pancreatitis: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis of 13 Randomized Controlled Trials. Front. Pharmacol. 2018, 9, 690. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  35. Wan, Y.D.; Zhu, R.X.; Bian, Z.Z.; Sun, T.W. Effect of probiotics on length of hospitalization in mild acute pancreatitis: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. World J. Gastroenterol. 2021, 27, 224–232. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  36. Davison, J.M.; Wischmeyer, P.E. Probiotic and synbiotic therapy in the critically ill: State of the art. Nutrition 2019, 59, 29–36. [Google Scholar] [CrossRef]
  37. Hu, Y.; Xiao, H.Y.; He, C.; Lv, N.H.; Zhu, L. Fecal microbiota transplantation as an effective initial therapy for pancreatitis complicated with severe Clostridium difficile infection: A case report. World J. Clin. Cases 2019, 7, 2597–2604. [Google Scholar] [CrossRef]
  38. Beyer, G.; Habtezion, A.; Werner, J.; Lerch, M.M.; Mayerle, J. Chronic pancreatitis. Lancet 2020, 396, 499–512. [Google Scholar] [CrossRef]
  39. Zhou, C.H.; Meng, Y.T.; Xu, J.J.; Fang, X.; Zhao, J.L.; Zhou, W.; Zhao, J.; Han, J.C.; Zhang, L.; Wang, K.X.; et al. Altered diversity and composition of gut microbiota in Chinese patients with chronic pancreatitis. Pancreatology 2020, 20, 16–24. [Google Scholar] [CrossRef]
  40. Wu, C.; Li, M.; Chen, W. Characteristics of Gut Microbiota in Cerulein-Induced Chronic Pancreatitis. Diabetes Metab. Syndr. Obes. Targets Ther. 2021, 14, 285–294. [Google Scholar] [CrossRef]
  41. Frost, F.; Weiss, F.U.; Sendler, M.; Kacprowski, T.; Rühlemann, M.; Bang, C.; Franke, A.; Völker, U.; Völzke, H.; Lamprecht, G.; et al. The Gut Microbiome in Patients With Chronic Pancreatitis Is Characterized by Significant Dysbiosis and Overgrowth by Opportunistic Pathogens. Clin. Transl. Gastroenterol. 2020, 11, e00232. [Google Scholar] [CrossRef]
  42. Tang, J.; Xu, L.; Zeng, Y.; Gong, F. Effect of gut microbiota on LPS-induced acute lung injury by regulating the TLR4/NF-kB signaling pathway. Int. Immunopharmacol. 2021, 91, 107272. [Google Scholar] [CrossRef]
  43. Sun, L.; Xiu, M.; Wang, S.; Brigstock, D.R.; Li, H.; Qu, L.; Gao, R. Lipopolysaccharide enhances TGF-β1 signalling pathway and rat pancreatic fibrosis. J. Cell. Mol. Med. 2018, 22, 2346–2356. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  44. Rickels, M.R.; Bellin, M.; Toledo, F.G.; Robertson, R.P.; Andersen, D.K.; Chari, S.T.; Brand, R.; Frulloni, L.; Anderson, M.A.; Whitcomb, D.C.; et al. Detection, evaluation and treatment of diabetes mellitus in chronic pancreatitis: Recommendations from PancreasFest 2012. Pancreatology 2013, 13, 336–342. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  45. Nishiyama, H.; Nagai, T.; Kudo, M.; Okazaki, Y.; Azuma, Y.; Watanabe, T.; Goto, S.; Ogata, H.; Sakurai, T. Supplementation of pancreatic digestive enzymes alters the composition of intestinal microbiota in mice. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2018, 495, 273–279. [Google Scholar] [CrossRef]
  46. Chelakkot, C.; Choi, Y.; Kim, D.K.; Park, H.T.; Ghim, J.; Kwon, Y.; Jeon, J.; Kim, M.S.; Jee, Y.K.; Gho, Y.S.; et al. Akkermansia muciniphila-derived extracellular vesicles influence gut permeability through the regulation of tight junctions. Exp. Mol. Med. 2018, 50, e450. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  47. Wu, H.; Xie, S.; Miao, J.; Li, Y.; Wang, Z.; Wang, M.; Yu, Q. Lactobacillus reuteri maintains intestinal epithelial regeneration and repairs damaged intestinal mucosa. Gut Microbes 2020, 11, 997–1014. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  48. Ritz, S.; Hahn, D.; Wami, H.T.; Tegelkamp, K.; Dobrindt, U.; Schnekenburger, J. Gut microbiome as a response marker for pancreatic enzyme replacement therapy in a porcine model of exocrine pancreas insufficiency. Microb. Cell Factories 2020, 19, 221. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  49. Wang, W.; Xiao, Y.; Wang, X.; Zhou, Y.; Wang, T.; Xv, C.; Shen, B.Y. Disordered Gut Microbiota in Children Who Have Chronic Pancreatitis and Different Functional Gene Mutations. Clin. Transl. Gastroenterol. 2020, 11, e00150. [Google Scholar] [CrossRef]
  50. Dos Santos, P.Q.; Guedes, J.C.; de Jesus, R.P.; Santos, R.; Fiaconne, R.L. Effects of using symbiotics in the clinical nutritional evolution of patients with chronic pancreatitis: Study prospective, randomized, controlled, double blind. Clin. Nutr. ESPEN 2017, 18, 9–15. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  51. Shimosegawa, T.; Chari, S.T.; Frulloni, L.; Kamisawa, T.; Kawa, S.; Mino-Kenudson, M.; Kim, M.H.; Klöppel, G.; Lerch, M.M.; Löhr, M.; et al. International consensus diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis: Guidelines of the International Association of Pancreatology. Pancreas 2011, 40, 352–358. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  52. Fukui, Y.; Uchida, K.; Sakaguchi, Y.; Fukui, T.; Nishio, A.; Shikata, N.; Sakaida, N.; Uemura, Y.; Satoi, S.; Okazaki, K. Possible involvement of Toll-like receptor 7 in the development of type 1 autoimmune pancreatitis. J. Gastroenterol. 2015, 50, 435–444. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  53. Minaga, K.; Watanabe, T.; Arai, Y.; Shiokawa, M.; Hara, A.; Yoshikawa, T.; Kamata, K.; Yamashita, K.; Kudo, M. Activation of interferon regulatory factor 7 in plasmacytoid dendritic cells promotes experimental autoimmune pancreatitis. J. Gastroenterol. 2020, 55, 565–576. [Google Scholar] [CrossRef]
  54. Watanabe, T.; Yamashita, K.; Arai, Y.; Minaga, K.; Kamata, K.; Nagai, T.; Komeda, Y.; Takenaka, M.; Hagiwara, S.; Ida, H.; et al. Chronic Fibro-Inflammatory Responses in Autoimmune Pancreatitis Depend on IFN-α and IL-33 Produced by Plasmacytoid Dendritic Cells. J. Immunol. 2017, 198, 3886–3896. [Google Scholar] [CrossRef]
  55. Jiao, Y.; Wu, L.; Huntington, N.D.; Zhang, X. Crosstalk between Gut Microbiota and Innate Immunity and Its Implication in Autoimmune Diseases. Front. Immunol. 2020, 11, 282. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  56. Kamata, K.; Watanabe, T.; Minaga, K.; Hara, A.; Yoshikawa, T.; Okamoto, A.; Yamao, K.; Takenaka, M.; Park, A.M.; Kudo, M. Intestinal dysbiosis mediates experimental autoimmune pancreatitis via activation of plasmacytoid dendritic cells. Int. Immunol. 2019, 31, 795–809. [Google Scholar] [CrossRef]
  57. Canesso, M.; Lemos, L.; Neves, T.C.; Marim, F.M.; Castro, T.; Veloso, É.S.; Queiroz, C.P.; Ahn, J.; Santiago, H.C.; Martins, F.S.; et al. The cytosolic sensor STING is required for intestinal homeostasis and control of inflammation. Mucosal Immunol. 2018, 11, 820–834. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  58. Kamata, K.; Watanabe, T.; Minaga, K.; Hara, A.; Sekai, I.; Otsuka, Y.; Yoshikawa, T.; Park, A.M.; Kudo, M. Gut microbiome alterations in type 1 autoimmune pancreatitis after induction of remission by prednisolone. Clin. Exp. Immunol. 2020, 202, 308–320. [Google Scholar] [CrossRef]
  59. Bray, F.; Ferlay, J.; Soerjomataram, I.; Siegel, R.L.; Torre, L.A.; Jemal, A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 2018, 68, 394–424. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  60. Buscail, L.; Bournet, B.; Cordelier, P. Role of oncogenic KRAS in the diagnosis, prognosis and treatment of pancreatic cancer. Nature reviews. Gastroenterol. Hepatol. 2020, 17, 153–168. [Google Scholar] [CrossRef]
  61. Ilic, M.; Ilic, I. Epidemiology of pancreatic cancer. World J. Gastroenterol. 2016, 22, 9694–9705. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  62. Abdul Rahman, R.; Lamarca, A.; Hubner, R.A.; Valle, J.W.; McNamara, M.G. The Microbiome as a Potential Target for Therapeutic Manipulation in Pancreatic Cancer. Cancers 2021, 13, 3779. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  63. Michaud, D.S.; Izard, J.; Wilhelm-Benartzi, C.S.; You, D.H.; Grote, V.A.; Tjønneland, A.; Dahm, C.C.; Overvad, K.; Jenab, M.; Fedirko, V.; et al. Plasma antibodies to oral bacteria and risk of pancreatic cancer in a large European prospective cohort study. Gut 2013, 62, 1764–1770. [Google Scholar] [CrossRef]
  64. Michaud, D.S.; Fu, Z.; Shi, J.; Chung, M. Periodontal Disease, Tooth Loss, and Cancer Risk. Epidemiol. Rev. 2017, 39, 49–58. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  65. Torres, P.J.; Fletcher, E.M.; Gibbons, S.M.; Bouvet, M.; Doran, K.S.; Kelley, S.T. Characterization of the salivary microbiome in patients with pancreatic cancer. PeerJ 2015, 3, e1373. [Google Scholar] [CrossRef]
  66. Fan, X.; Alekseyenko, A.V.; Wu, J.; Peters, B.A.; Jacobs, E.J.; Gapstur, S.M.; Purdue, M.P.; Abnet, C.C.; Stolzenberg-Solomon, R.; Miller, G.; et al. Human oral microbiome and prospective risk for pancreatic cancer: A population-based nested case-control study. Gut 2018, 67, 120–127. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  67. Wei, M.Y.; Shi, S.; Liang, C.; Meng, Q.C.; Hua, J.; Zhang, Y.Y.; Liu, J.; Zhang, B.; Xu, J.; Yu, X.J. The microbiota and microbiome in pancreatic cancer: More influential than expected. Mol. Cancer 2019, 18, 97. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  68. Memba, R.; Duggan, S.N.; Ni Chonchubhair, H.M.; Griffin, O.M.; Bashir, Y.; O’Connor, D.B.; Murphy, A.; McMahon, J.; Volcov, Y.; Ryan, B.M.; et al. The potential role of gut microbiota in pancreatic disease: A systematic review. Pancreatology 2017, 17, 867–874. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  69. Lu, H.; Ren, Z.; Li, A.; Li, J.; Xu, S.; Zhang, H.; Jiang, J.; Yang, J.; Luo, Q.; Zhou, K.; et al. Tongue coating microbiome data distinguish patients with pancreatic head cancer from healthy controls. J. Oral Microbiol. 2019, 11, 1563409. [Google Scholar] [CrossRef]
  70. Ren, Z.; Jiang, J.; Xie, H.; Li, A.; Lu, H.; Xu, S.; Zhou, L.; Zhang, H.; Cui, G.; Chen, X.; et al. Gut microbial profile analysis by MiSeq sequencing of pancreatic carcinoma patients in China. Oncotarget 2017, 8, 95176–95191. [Google Scholar] [CrossRef]
  71. Kohi, S.; Macgregor-Das, A.; Dbouk, M.; Yoshida, T.; Chuidian, M.; Abe, T.; Borges, M.; Lennon, A.M.; Shin, E.J.; Canto, M.I.; et al. Alterations in the Duodenal Fluid Microbiome of Patients with Pancreatic Cancer. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2020. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  72. Del Castillo, E.; Meier, R.; Chung, M.; Koestler, D.C.; Chen, T.; Paster, B.J.; Charpentier, K.P.; Kelsey, K.T.; Izard, J.; Michaud, D.S. The Microbiomes of Pancreatic and Duodenum Tissue Overlap and Are Highly Subject Specific but Differ between Pancreatic Cancer and Noncancer Subjects. Cancer Epidemiol. Prev. Biomark. 2019, 28, 370–383. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  73. Maekawa, T.; Fukaya, R.; Takamatsu, S.; Itoyama, S.; Fukuoka, T.; Yamada, M.; Hata, T.; Nagaoka, S.; Kawamoto, K.; Eguchi, H.; et al. Possible involvement of Enterococcus infection in the pathogenesis of chronic pancreatitis and cancer. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2018, 506, 962–969. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  74. Riquelme, E.; Zhang, Y.; Zhang, L.; Montiel, M.; Zoltan, M.; Dong, W.; Quesada, P.; Sahin, I.; Chandra, V.; San Lucas, A.; et al. Tumor Microbiome Diversity and Composition Influence Pancreatic Cancer Outcomes. Cell 2019, 178, 795–806.e12. [Google Scholar] [CrossRef]
  75. Nejman, D.; Livyatan, I.; Fuks, G.; Gavert, N.; Zwang, Y.; Geller, L.T.; Rotter-Maskowitz, A.; Weiser, R.; Mallel, G.; Gigi, E.; et al. The human tumor microbiome is composed of tumor type-specific intracellular bacteria. Science 2020, 368, 973–980. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  76. European Study Group on Cystic Tumours of the Pancreas. European evidence-based guidelines on pancreatic cystic neoplasms. Gut 2018, 67, 789–804. [Google Scholar] [CrossRef]
  77. Gaiser, R.A.; Halimi, A.; Alkharaan, H.; Lu, L.; Davanian, H.; Healy, K.; Hugerth, L.W.; Ateeb, Z.; Valente, R.; Fernández Moro, C.; et al. Enrichment of oral microbiota in early cystic precursors to invasive pancreatic cancer. Gut 2019, 68, 2186–2194. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  78. Lopes Vendrami, C.; Shin, J.S.; Hammond, N.A.; Kothari, K.; Mittal, P.K.; Miller, F.H. Differentiation of focal autoimmune pancreatitis from pancreatic ductal adenocarcinoma. Abdom. Radiol. 2020, 45, 1371–1386. [Google Scholar] [CrossRef]
  79. Zhou, W.; Zhang, D.; Li, Z.; Jiang, H.; Li, J.; Ren, R.; Gao, X.; Li, J.; Wang, X.; Wang, W.; et al. The fecal microbiota of patients with pancreatic ductal adenocarcinoma and autoimmune pancreatitis characterized by metagenomic sequencing. J. Transl. Med. 2021, 19, 215. [Google Scholar] [CrossRef]
  80. Haller, D.G. Chemotherapy for advanced pancreatic cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2003, 56 (Suppl. 4), 16–23. [Google Scholar] [CrossRef]
  81. Giuliani, F.; Di Maio, M.; Colucci, G.; Perrone, F. Conventional chemotherapy of advanced pancreatic cancer. Curr. Drug Targets 2012, 13, 795–801. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  82. Geller, L.T.; Barzily-Rokni, M.; Danino, T.; Jonas, O.H.; Shental, N.; Nejman, D.; Gavert, N.; Zwang, Y.; Cooper, Z.A.; Shee, K.; et al. Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine. Science 2017, 357, 1156–1160. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  83. Guenther, M.; Haas, M.; Heinemann, V.; Kruger, S.; Westphalen, C.B.; von Bergwelt-Baildon, M.; Mayerle, J.; Werner, J.; Kirchner, T.; Boeck, S.; et al. Bacterial lipopolysaccharide as negative predictor of gemcitabine efficacy in advanced pancreatic cancer—Translational results from the AIO-PK0104 Phase 3 study. Br. J. Cancer 2020, 123, 1370–1376. [Google Scholar] [CrossRef]
  84. Yin, H.; Pu, N.; Chen, Q.; Zhang, J.; Zhao, G.; Xu, X.; Wang, D.; Kuang, T.; Jin, D.; Lou, W.; et al. Gut-derived lipopolysaccharide remodels tumoral microenvironment and synergizes with PD-L1 checkpoint blockade via TLR4/MyD88/AKT/NF-κB pathway in pancreatic cancer. Cell Death Dis. 2021, 12, 1033. [Google Scholar] [CrossRef]
  85. Chen, S.M.; Chieng, W.W.; Huang, S.W.; Hsu, L.J.; Jan, M.S. The synergistic tumor growth-inhibitory effect of probiotic Lactobacillus on transgenic mouse model of pancreatic cancer treated with gemcitabine. Sci. Rep. 2020, 10, 20319. [Google Scholar] [CrossRef]
  86. Trivieri, N.; Panebianco, C.; Villani, A.; Pracella, R.; Latiano, T.P.; Perri, F.; Binda, E.; Pazienza, V. High Levels of Prebiotic Resistant Starch in Diet Modulate a Specific Pattern of miRNAs Expression Profile Associated to a Better Overall Survival in Pancreatic Cancer. Biomolecules 2020, 11, 26. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  87. Chen, D.; Wu, J.; Jin, D.; Wang, B.; Cao, H. Fecal microbiota transplantation in cancer management: Current status and perspectives. Int. J. Cancer 2019, 145, 2021–2031. [Google Scholar] [CrossRef]
  88. Herremans, K.M.; Riner, A.N.; Cameron, M.E.; Trevino, J.G. The Microbiota and Cancer Cachexia. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 6267. [Google Scholar] [CrossRef]
  89. Filippatos, T.D.; Alexakis, K.; Mavrikaki, V.; Mikhailidis, D.P. Nonalcoholic Fatty Pancreas Disease: Role in Metabolic Syndrome, “Prediabetes,” Diabetes and Atherosclerosis. Dig. Dis. Sci. 2021, 1–16. [Google Scholar] [CrossRef]
  90. Zhang, C.L.; Wang, J.J.; Li, J.N.; Yang, Y. Nonalcoholic fatty pancreas disease: An emerging clinical challenge. World J. Clin. Cases 2021, 9, 6624–6638. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  91. Romana, B.S.; Chela, H.; Dailey, F.E.; Nassir, F.; Tahan, V. Non-Alcoholic Fatty Pancreas Disease (NAFPD): A Silent Spectator or the Fifth Component of Metabolic Syndrome? A Literature Review. Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets 2018, 18, 547–554. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  92. Tariq, H.; Nayudu, S.; Akella, S.; Glandt, M.; Chilimuri, S. Non-Alcoholic Fatty Pancreatic Disease: A Review of Literature. Gastroenterol. Res. 2016, 9, 87–91. [Google Scholar] [CrossRef]
  93. Lesmana, C.R.A.; Gani, R.A.; Lesmana, L.A. Non-alcoholic fatty pancreas disease as a risk factor for pancreatic cancer based on endoscopic ultrasound examination among pancreatic cancer patients: A single-center experience. JGH Open 2017, 2, 4–7. [Google Scholar] [CrossRef]
  94. Shah, N.; Rocha, J.P.; Bhutiani, N.; Endashaw, O. Nonalcoholic Fatty Pancreas Disease. Nutr. Clin. Pract. 2019, 34 (Suppl. 1), S49–S56. [Google Scholar] [CrossRef]
  95. Bi, Y.; Wang, J.L.; Li, M.L.; Zhou, J.; Sun, X.L. The association between pancreas steatosis and metabolic syndrome: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Metab. Res. Rev. 2019, 35, e3142. [Google Scholar] [CrossRef]
  96. He, L.H.; Yao, D.H.; Wang, L.Y.; Zhang, L.; Bai, X.L. Gut Microbiome-Mediated Alteration of Immunity, Inflammation, and Metabolism Involved in the Regulation of Non-alcoholic Fatty Liver Disease. Front. Microbiol. 2021, 12, 761836. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  97. Mishra, A.K.; Dubey, V.; Ghosh, A.R. Obesity: An overview of possible role(s) of gut hormones, lipid sensing and gut microbiota. Metabolism 2016, 65, 48–65. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  98. Catanzaro, R.; Cuffari, B.; Italia, A.; Marotta, F. Exploring the metabolic syndrome: Nonalcoholic fatty pancreas disease. World J. Gastroenterol. 2016, 22, 7660–7675. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  99. Kojima, T.; Yamaguchi, H.; Ito, T.; Kyuno, D.; Kono, T.; Konno, T.; Sawada, N. Tight junctions in human pancreatic duct epithelial cells. Tissue Barriers 2013, 1, e24894. [Google Scholar] [CrossRef]
  100. Martinez, K.B.; Leone, V.; Chang, E.B. Microbial metabolites in health and disease: Navigating the unknown in search of function. J. Biol. Chem. 2017, 292, 8553–8559. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  101. Nielsen, S.; Needham, B.; Leach, S.T.; Day, A.S.; Jaffe, A.; Thomas, T.; Ooi, C.Y. Disrupted progression of the intestinal microbiota with age in children with cystic fibrosis. Sci. Rep. 2016, 6, 24857. [Google Scholar] [CrossRef]
  102. Poore, G.D.; Kopylova, E.; Zhu, Q.; Carpenter, C.; Fraraccio, S.; Wandro, S.; Kosciolek, T.; Janssen, S.; Metcalf, J.; Song, S.J.; et al. Microbiome analyses of blood and tissues suggest cancer diagnostic approach. Nature 2020, 579, 567–574. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!

 

 

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

  1. ПРОБИОТИКИ
  2. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
  3. СИНБИОТИКИ
  4. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
  5. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
  6. ПРОПИОНИКС
  7. ЙОДПРОПИОНИКС
  8. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
  9. БИФИКАРДИО
  10. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
  11. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
  12. БИФИДОБАКТЕРИИ
  13. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
  14. МИКРОБИОМ ЧЕЛОВЕКА
  15. МИКРОФЛОРА ЖКТ
  16. ДИСБИОЗ КИШЕЧНИКА
  17. МИКРОБИОМ и ВЗК
  18. МИКРОБИОМ И РАК
  19. МИКРОБИОМ, СЕРДЦЕ И СОСУДЫ
  20. МИКРОБИОМ И ПЕЧЕНЬ
  21. МИКРОБИОМ И ПОЧКИ
  22. МИКРОБИОМ И ЛЕГКИЕ
  23. МИКРОБИОМ И ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА
  24. МИКРОБИОМ И ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА
  25. МИКРОБИОМ И КОЖНЫЕ БОЛЕЗНИ
  26. МИКРОБИОМ И КОСТИ
  27. МИКРОБИОМ И ОЖИРЕНИЕ
  28. МИКРОБИОМ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  29. МИКРОБИОМ И ФУНКЦИИ МОЗГА
  30. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
  31. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
  32. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
  33. МИКРОБИОМ и ИММУНИТЕТ
  34. МИКРОБИОМ И АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ
  35. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
  36. ПРОБИОТИКИ, БЕРЕМЕННОСТЬ, РОДЫ
  37. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
  38. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
  39. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
  40. КОРОТКОЦЕПОЧЕЧНЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ
  41. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
  42. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
  43. МИКРОБИОМ И ПРЕЦИЗИОННОЕ ПИТАНИЕ
  44. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
  45. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
  46. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
  47. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
  48. НОВОСТИ

Комментарии


Комментариев пока нет

Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.
Я согласен(на) на обработку моих персональных данных. Подробнее
Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.

Авторизация
Введите Ваш логин или e-mail:

Пароль :
запомнить

Этот сайт использует файлы cookie и метаданные. Продолжая просматривать его, вы соглашаетесь на использование нами файлов cookie и метаданных в соответствии с Политикой конфиденциальности.
Продолжить