Главная \ Новости и обзор литературы

Микробиота и ось кишечник-легкие

« Назад

13.09.2021 12:52

Ось кишечник - легкие

Ось кишечник - легкие

Возникающие патогенные связи между микробиотой и осью кишечник – легкие

Kurtis F. Budden, et al.
Emerging pathogenic links between microbiota and the gut–lung axis
Nature Reviews Microbiology volume15, pages55–63 (2017)

Ключевые моменты

  • Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и дыхательные пути, хотя и являются отдельными органами, являются частью общей иммунной системы слизистой оболочки, называемой осью кишечник – легкие.
  • Микробиота ЖКТ и дыхательных путей вовлечена в ось кишечник – легкие, влияя на иммунные реакции как локально, так и на удаленных участках.
  • Текущие исследования выявили специфические бактериальные таксоны, их компоненты и метаболиты, которые могут влиять на иммунитет хозяина.
  • Благодаря большему знанию оси кишечник – легкие и микробного влияния на иммунитет, был достигнут прогресс в понимании роли микробиоты в респираторных заболеваниях, таких как астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и респираторные инфекции.
  • Это новое понимание создало несколько возможных терапевтических стратегий для лечения или профилактики острых и хронических респираторных заболеваний. Однако остается несколько технических проблем и вопросов, на которые нет ответа.

Резюме

Микробиота жизненно важна для развития иммунной системы и гомеостаза. Изменения микробного состава и функций, называемые дисбиозом, в дыхательных путях и кишечнике в последнее время были связаны с изменениями иммунных реакций и развитием заболеваний в легких. В этой статье мы рассмотрим виды микробов, которые обычно встречаются в здоровых желудочно–кишечных и дыхательных путях, их дисбиоз при заболеваниях и взаимодействие с осью кишечник-легкие. Хотя ось кишечник–легкие только начинает пониматься, появляющиеся данные указывают на то, что существует потенциал для манипулирования микробиотой кишечника при лечении заболеваний легких.

Главное

Хронические заболевания легких, такие как астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), распространены и часто встречаются вместе с хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), такими как воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) или синдром раздраженного кишечника (СРК) 1,2. До 50% взрослых с ВЗК и 33% пациентов с СРК имеют поражение легких, такое как воспаление или нарушение функции легких, хотя у многих пациентов в анамнезе не было острых или хронических респираторных заболеваний3,4. Кроме того, у пациентов с ХОБЛ в 2–3 раза чаще диагностируется ВЗК4. У людей с астмой есть функциональные и структурные изменения слизистой оболочки кишечника, а пациенты с ХОБЛ обычно имеют повышенную кишечную проницаемость2,5. Хотя зрелый ЖКТ и дыхательные пути имеют разные среды и функции, они имеют одинаковое эмбриональное происхождение и, следовательно, имеют структурное сходство. Таким образом, неудивительно, что эти два сайта могут взаимодействовать при здоровье и болезни (рис. 1); однако лежащие в основе механизмы не совсем понятны.

Принципы взаимодействия кишечника и легких в отношении здоровья и болезни

Рисунок 1: Принципы взаимодействия кишечника и легких в отношении здоровья и болезни. Здоровая микробиота кишечника поддерживает гомеостатические местные иммунные реакции за счет воздействия структурных лигандов (например, липополисахарида (ЛПС или LPS) и/или пептидогликана) и секретируемых метаболитов (например, короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs)). Вторгающиеся микроорганизмы и поглощенные метаболиты влияют на циркулирующие лимфоциты и способствуют регуляции системных иммунных реакций. Когда микробиота кишечника нарушается, например, во время инфекции или воздействия антибиотиков, нормальные сигналы, полученные из микробиоты, изменяются, что приводит к изменению иммунного ответа. В раннем возрасте, когда иммунная система все еще развивается, это нарушение может существенно изменить то, как иммунная система воспринимает свое окружение в более позднем возрасте, что может привести к развитию хронических воспалительных заболеваний в кишечнике и легких. В зрелом возрасте дисбиоз кишечной микробиоты, например, в результате воздействия сигаретного дыма, может вызвать системное воспаление и рост условно-патогенных микроорганизмов, что может привести к хроническому воспалению в дистальных участках. Хотя конкретные таксоны, лиганды, метаболиты и/или реакции хозяина могут отличаться в конкретных ситуациях заболевания, эти общие принципы определяют роль микробиоты в перекрестных помехах между кишечником и легкими.

Возникающей областью повышенного интереса является влияние микробиоты, связанной с хозяином, на местный и системный иммунитет. Это проиллюстрировано на стерильных (безмикробных) мышах, у которых отсутствует должным образом развитая иммунная система и имеются изменения слизистой оболочки, которые могут быть восстановлены путем колонизации кишечной микробиотой6,7. Микробиота изменяется с течением времени от рождения до взрослого и пожилого возраста, а также в ответ на факторы окружающей среды, такие как диета, лекарственные препараты и воздействие окружающей среды8.

В этой постоянно расширяющейся области исследователи сейчас изучают, как местная микробиота влияет на иммунитет в дистальных отделах, в частности, как микробиота кишечника влияет на другие органы, такие как мозг, печень или легкие. Это привело к появлению таких терминов, как «ось кишечник – мозг» и «ось кишечник – легкие». Например, вызванные антибиотиками изменения микробиоты кишечника в раннем возрасте повышают риск развития аллергических заболеваний дыхательных путей9,10,11,12; такие результаты позволяют нам лучше понять связь между воздействием микроорганизмов и аллергией и аутоиммунитетом (вставка 1). Механизмы, с помощью которых микробиота кишечника влияет на иммунные реакции в легких и наоборот, еще не выяснены, но остается много вопросов. В этой статье мы обобщаем возрастающую роль микробиоты в системе кишечник – легкие, подчеркивая пробелы в наших знаниях и возможности терапевтического вмешательства.


Вставка 1: Гипотеза гигиены и микробиота

В 1989 году, после наблюдения обратной корреляции между возникновением сенной лихорадки и количеством братьев и сестер, Дэвид Страчан (David Strachan) ввел термин «гигиеническая гипотеза» (ссылка 116). Он предположил, что снижение заболеваемости инфекциями в детстве изменило развитие иммунной системы, что привело к увеличению риска аллергических заболеваний. Последующие исследования показали, что взросление на ферме117, уход за детьми118 и воздействие домашней пыли44, связанной с собаками, - все это обеспечивает защиту от развития астмы. Позднее эта гипотеза была изменена, чтобы заявить, что воздействие микробов со стороны комменсальных бактерий, которые эволюционировали вместе с людьми (а не быстрее развивающихся вирусов), было необходимо для правильного созревания иммунной системы119. Обе гипотезы с тех пор использовались для объяснения роста различных аутоиммунных и аллергических заболеваний, что хорошо коррелирует со снижением инфекционных заболеваний в богатых странах. В настоящее время это подтверждается значительными эпидемиологическими данными об астме, сенной лихорадке116, атопическом дерматите120, сахарном диабете 1 типа121 и рассеянном склерозе122.

Расширение кишечной микробиоты начинается сразу после рождения и находится под сильным влиянием факторов окружающей среды, при этом виды, принадлежащие к типу актинобактерий (Actinobacteria), часто доминируют в младенчестве123,124. В этот ранний период жизни изменения микробиоты могут быть связаны с развитием хронических заболеваний легких в более позднем возрасте. Уменьшение воздействия инфекционных агентов и изменения микробиоты имеют множество причин, включая улучшение гигиены и санитарии, обеспечение чистой водой, пастеризацию и вакцинацию. Антибиотики напрямую вызывают дисбиоз, а у младенцев это может повысить предрасположенность к хроническим воспалительным заболеваниям в более позднем возрасте125. Кроме того, современная диета с высоким содержанием обработанных пищевых продуктов также влияет на микробиоту кишечника и может играть важную, но в настоящее время неопределенную роль в этих процессах.

Кроме того, в регионах, где заражение гельминтами встречается редко, высока заболеваемость аллергическими заболеваниями. Лица с хронической колонизацией гельминтами проявляют антиген-специфическую иммунную гипореактивность с повышенными уровнями интерлейкина-10 (IL-10) и супрессивных регуляторных Т-клеток (Treg-клетки). Кроме того, гельминты могут влиять на дифференцировку В-клеток, ответы иммуноглобулина Е (IgE), активность естественных Т-клеток-киллеров и функцию макрофагов, подавляя иммунные ответы и тем самым защищая хозяина от аллергических заболеваний126.


Микробиота здорового кишечника и легких

Желудочно-кишечный тракт остается, безусловно, наиболее изученной микробной экосистемой, связанной с хозяином, отчасти из-за обилия микроорганизмов, а отчасти потому, что микробиоту можно профилировать с помощью фекалий, что легко получить. Как численность, так и разнообразие комменсальной микробиоты обычно увеличиваются вдоль ЖКТ, и существуют локальные вариации на слизистой оболочке и просвете13,14. Эти различия регулируются преобладающей окружающей средой, включая pH, концентрацию желчных кислот, время удерживания перевариваемого вещества, свойства муцина и факторы защиты хозяина15. Несмотря на эти вариации, в ЖКТ доминируют представители только четырех бактериальных типов: Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria и Actinobacteria; с меньшим и спорадическим представлением других типов, включая Fusobacteria, Verrucomicrobia и Spirochaetes. Это «ядро» кишечного микробного сообщества включает до 14 родов бактерий и 150 бактериальных «видов», многие из которых еще не культивировались16,17,18.

Мы начинаем понимать микробиоту легких с помощью таких программ, как Проект микробиома ВИЧ в легких (Lung HIV Microbiome Project), который представляет собой многоцентровое исследование, в котором изучаются как люди, инфицированные ВИЧ, так и неинфицированные люди, у которых разная история болезни легких и / или респираторных заболеваний19. Легкие имеют большую площадь поверхности, подвергаются сильному воздействию окружающей среды и оснащены эффективной противомикробной защитой. Здоровые легкие долгое время считались стерильными; однако появление культура-независимых подходов к профилированию микробного сообщества привело к обнаружению микробной ДНК в легких здоровых людей19,20. Эти микроорганизмы, вероятно, попали в легкие из полости рта через микроаспирацию, поскольку таксономические профили двух участков были схожими19,20. По сравнению с окружающими участками, в легких было пониженное количество таксонов, связанных с Prevotella, и повышенное содержание Proteobacteria, в частности Enterobacteriaceae, Ralstonia spp. и Haemophilus spp.19, что могло быть результатами иммунитета хозяина и окружающей среды, таких как окислительно-восстановительное состояние и наличие кислорода. Микробиота легких может не быть резидентной у здоровых людей, а скорее временно реколонизируется посредством микроаспирации и дыхания. Легкие имеют сравнительно низкую микробную биомассу и удивительно схожий состав с соседними участками, даже несмотря на то, что легкие постоянно подвергаются воздействию проникающих микроорганизмов, и условия их окружающей среды сильно отличаются от других участков тела. Эти наблюдения подтверждают гипотезу о том, что проникновение и выборочное устранение преходящей микробиоты является основным фактором, определяющим микробный состав в легких, а не резидентные и жизнеспособные микроорганизмы. Это не отменяет важности взаимодействий хозяин-микроорганизм в легких, о чем свидетельствуют корреляции между составом микробных сообществ и легочным воспалением и заболеванием21. Скорее, здесь подчеркивается тонкий баланс между воздействием микробов и их уничтожением; возможность дисбактериоза в ротовой полости, предшествующего и / или вызывающего дисбактериоз в легких, способствующий патогенезу заболевания19; и важность определения того, действительно ли микробная ДНК, обнаруженная с помощью методов, не зависящих от культуры, является репрезентативной для жизнеспособных бактерий в легких22. Технические проблемы, такие как низкая микробная биомасса и загрязнение бронхоскопа, постоянный посев с участков полости рта и ЖКТ, а также мукоцилиарный и иммунный клиренс, препятствуют идентификации жизнеспособной и резидентной или временно реколонизирующейся микробиоты в легких, а также дальнейшим исследованиям взаимодействия микроорганизмов–хозяев. Новые методы отбора проб тканей с минимальным загрязнением23, продольные исследования для выявления временных изменений в микробиоте и все более широкое использование метагеномного анализа для облегчения культивирования привередливых видов бактерий24 позволят получить более четкое представление о роли микробиоты дыхательных путей и позволят улучшить дизайн интервенционных исследований для более полного понимания взаимодействия микроорганизмов–хозяев в легких.

Взаимодействие между кишечником и легкими

Взаимодействие микроорганизмов между участками.

Эпителиальные поверхности ЖКТ и дыхательных путей подвергаются воздействию самых разных микроорганизмов; проглоченные микроорганизмы могут получить доступ к обоим участкам, а микробиота из ЖКТ может попасть в легкие через аспирацию. Слизистая оболочка кишечника и дыхательных путей создает физический барьер против проникновения микробов, а колонизация нормальной микробиотой порождает устойчивость к патогенам; например, путем производства бактериоцинов15. Кроме того, быстро расширяющаяся коллекция комменсальных кишечных бактерий, включая сегментированные нитчатые бактерии (SFB), Bifidobacterium spp. и представители рода Bacteroides толстой кишки, индуцируют продукцию антимикробных пептидов, секреторного иммуноглобулина A (sIgA) и провоспалительных цитокинов. Непатогенные штаммы Salmonella подавляют воспалительные реакции в эпителиальных клетках ЖКТ путем ингибирования убиквитилирования ядерного фактора-κB (NF-κB), ингибитора-α (IκBα)25, тогда как некоторые Clostridium spp. способствуют противовоспалительному ответу регуляторных Т-клеток (Treg-клеток) 26. В дыхательных путях Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae синергетически активируют митоген-активируемую протеинкиназу p38 хозяина (MAPK), не зависящую от Toll-подобного рецептора (TLR), для усиления провоспалительных реакций27. И наоборот, непатогенные S. pneumoniae и другие бактерии и их компоненты могут подавлять аллергическое заболевание дыхательных путей, индуцируя Treg-клетки28,29,30,31. У реципиентов трансплантата легких микробиота дыхательных путей изменяет иммунитет легких. Дисбиоз с преобладанием Firmicutes и преобладанием Proteobacteria был связан с экспрессией воспалительных генов в легочных лейкоцитах, тогда как дисбиоз с преобладанием Bacteroidetes был связан с профилем экспрессии генов, который характерен для ремоделирования ткани32. Как в клеточных культурах32, так и на животных моделях33 воспалительная реакция, вызываемая патогенными видами, больше, чем реакция, вызванная комменсальными микроорганизмами, что указывает на то, что разнообразная микробиота легких защищает от патологии, «разбавляя» более провоспалительные стимулы патогенов. Хотя перенос микроорганизмов из фекальных суспензий использовался для определения роли микробиоты кишечника, такие методы еще не использовались для переноса респираторной микробиоты между животными, что ограничивает наше понимание их роли.

Несколько исследований показали влияние колонизации ЖКТ бактериями, вводимыми перорально, на функцию легких. Пероральное введение фекальных суспензий мышам, которых сначала лечили антибиотиками, обеспечило краткосрочные улучшения в некоторых, но не во всех, мерах в модели инфекции S. pneumoniae34.Хотя природа этой «оси кишечник–легкие» была поставлена под сомнение из-за потенциальных противоречивых эффектов введения фекалий пероральным путем и применения антибиотиков35, концепция требует систематической и контролируемой оценки. У младенцев состав микробиоты кишечника и кесарево сечение были связаны с проявлениями атопии, а колонизация Clostridium difficile в возрасте одного месяца была связана с одышкой и экземой на протяжении всей ранней жизни и с астмой после 6-7 лет36. Также были выявлены положительные ассоциации между присутствием «полезных» бактерий, таких как Bifidobacterium longum, в кишечнике и более низкой заболеваемостью астмой37, хотя для оценки этих ассоциаций требуются более масштабные и длительные исследования.

Значительные данные свидетельствуют о том, что эпителий хозяина и другие структурные и иммунные клетки усваивают информацию непосредственно от микроорганизмов и от сопутствующего местного цитокинового ответа для корректировки воспалительных реакций, и что это формирует иммунные реакции в дистальных участках, таких как легкие 38,39 (рис. 2). Существует меньше свидетельств прямого переноса микроорганизмов между участками, хотя транслокация бактерий из ЖКТ в легкие наблюдалась при сепсисе и остром респираторном дистресс-синдроме, при которых нарушается целостность барьера40. Кроме того, некоторые факторы окружающей среды, такие как пищевые волокна, могут вызывать аналогичные изменения в микробиоте ЖКТ и легких 39. Остается определить, являются ли они результатом вызванных диетой изменений микробных метаболитов, изменений врожденных иммунных реакций или сочетания того и другого.

Структурные и функциональные сходства и различия между кишечником и легкими

Рисунок 2: Структурные и функциональные сходства и различия между кишечником и легкими.

Эпителии кишечника и дыхательных путей имеют существенные различия в функциональном назначении и существуют в разных средах; однако они сохраняют некоторые анатомические сходства. Оба они происходят из эндодермы и состоят из столбчатых эпителиальных клеток с выступами микроворсинок (кишечник) или ресничек (дыхательные пути), которые функционируют как физический барьер и как часовые для иммунной системы в сочетании с ассоциированной лимфоидной тканью. Оба выделяют слизь через бокаловидные клетки, а также секреторный иммуноглобулин А (sIgA; хотя и меньше в легких). Альвеолы, которые находятся в терминальных дыхательных путях легких, существенно различаются и состоят из плоских эпителиальных клеток, которые либо выделяют поверхностно-активное вещество сурфактант (альвеолярные клетки 2-го типа), либо функционируют в газообмене (альвеолярные клетки 1-го типа). Однако на этом сходство заканчивается: просвет кишечника является средой с низким содержанием кислорода и функционирует для переваривания пищи и поглощения питательных веществ. Движение вещества однонаправленное (рот к анусу), за исключением рефлюкса или рвоты. Кроме того, pH, присутствие и структура ферментов меняются в зависимости от желудочно-кишечного тракта. Напротив, дыхательные пути и альвеолы ​​богаты кислородом, а движение является двунаправленным (вдох и выдох). Температура в кишечнике относительно однородна и составляет 37°C, тогда как температура в дыхательных путях различается в зависимости от близости к глотке. Таким образом, неудивительно, что микробная жизнь в каждой среде отличается. Изменения в диете и воздействие терапевтических средств и твердых частиц из окружающей среды могут напрямую влиять на состав микробиоты. И кишечник, и легкие могут влиять на иммунные реакции друг друга. Дендритные клетки в кишечнике и дыхательных путях, а также макрофаги в легких отбирают образцы антигенов в просвете. Лимфоциты в связанных лимфоидных тканях циркулируют по лимфатической системе, влияя на системный иммунитет. Бактерии из кишечника могут попасть в легкие через аспирацию рвотных масс или пищеводный рефлюкс. Во время дисбактериоза нарушенная целостность эпителия может позволить бактериям, их компонентам и метаболитам проникать в систему кровообращения, что может вызвать системное воспаление.

Видоспецифические эффекты микробов на иммунитет хозяина.

Решающая роль микробиоты в гомеостазе легких и иммунитете подтверждается плохими результатами у мышей без микробов, которые подвергались воздействию острых инфекций41, и их восприимчивостью к аллергическим заболеваниям дыхательных путей42. В настоящее время в исследованиях оценивается влияние отдельных комменсальных представителей микробиоты кишечника на системный иммунитет, в том числе в легких, а также использование пробиотиков и пребиотиков для профилактики и лечения острых и хронических заболеваний легких (рис. 3). Например, SFBs в кишечнике, когда они присутствует естественным путем или вводится путем дозирования пробиотиков или совместного содержания мышей, стимулировали реакции легочного Т-хелпера 17 (TH17) и защиту от инфекции S. pneumoniae и смертности43. Интересно, что респираторная микробиота, обогащенная таксонами, относящимися к полости рта, такими как Prevotella spp., Rothia spp. и Veillonella spp., была связана с TH17-опосредованным иммунитетом в легких здоровых людей-хозяев21. Являются ли эти связи коррелятивными или причинно-следственными, остается неясным. Воздействие на мышей домашней пыли, связанной с собаками, изменило микробиоту слепой кишки и, в частности, увеличило обилие Lactobacillus johnsonii и других линий, связанных с Firmicutes, таких как виды семейств Peptococcaceae и Lachnospiraceae44. У мышей, подвергшихся воздействию собачьей пыли или инокулированных L. johnsonii, наблюдалось снижение ответа цитокинов TH2 дыхательных путей, а обработка L. johnsonii защищала от воздействия респираторно-синцитиального вируса и аллергенов, таких как овальбумин. Другие примеры микробного влияния на иммунитет хозяина включают способность различных Bacteroides spp. расширять популяции Treg-клеток или смещать фенотип TH1/TH2 в любом направлении специфичным для штамма способом или подавлять воспалительных реакций хозяина общими бактериальными метаболитами короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), которые действуют через рецепторы свободных жирных кислот (FFAs) и/или эпигенетическую регуляцию иммунных клеток45.

Программирование иммунной системы микробиотой

Рисунок 3: Программирование иммунной системы микробиотой.

Секретируемые и структурные компоненты микроорганизмов могут влиять на иммунный ответ хозяина как локально, так и в дистальных участках. Микробные метаболиты, такие как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), связываются с рецепторами свободных жирных кислот или способствуют эпигенетическим изменениям в лейкоцитах хозяина, которые вызывают противовоспалительные реакции и уменьшают воспаление. Факторы вирулентности патогенных бактерий, таких как Helicobacter pylori или Bacteroides fragilis, могут подавлять иммунные ответы хозяина, тогда как структурные компоненты комменсальных бактерий могут влиять на воспалительные реакции через активацию рецепторов распознавания образов. Сокращения: GGT, γ-глутамилтранспептидаза; IL-10, интерлейкин-10; LPS, липополисахарид; LTA, липотейхоевая кислота; NAP, белок, активирующий нейтрофилы; PSA, полисахарид А; Treg-клетка, регуляторная Т-клетка; UreB, субъединица уреазы-β; VacA, вакуолизирующий цитотоксин A.

В соответствующих исследованиях на людях серопозитивность к специфическому для кишечника патогену Helicobacter pylori, в частности, штаммам, положительным к цитотоксин-ассоциированному гену А (cagA+), уже давно связывают со снижением заболеваемости астмой и аллергией46,47,48. Напротив, два недавних метаанализа предполагают, что инфекция H. pylori положительно связана с увеличением заболеваемости ХОБЛ и другими хроническими бронхиальными заболеваниями49. Хотя эти различия могут быть частично приписаны генетическим факторам, факторам окружающей среды и образу жизни, эти результаты повышают вероятность того, что системные иммунные ответы, запускаемые H. pylori, могут иметь разную роль в этиологии различных заболеваний легких. Вариации штамма, помимо экспрессии cagA, также могут влиять на ответы Treg-клеток 50.

Очевидно, что невероятное разнообразие и обилие видов в микробиоте кишечника приводит ко многим иммуномодулирующим сигналам, которые оказывают значительное комбинированное воздействие на здоровье хозяина. Хотя многое было раскрыто об активности конкретных видов бактерий, текущие исследования только начали оценивать структурно–функциональные взаимосвязи микробиоты кишечника и легких с иммунитетом хозяина.

Компоненты и метаболиты кишечной микробиоты, влияющие на легкие.

Ранние исследования показали, что у здоровых мышей снижена чувствительность к патологии, вызванной липополисахаридами (ЛПС, англ. LPS), и что такая пероральная толерантность к микробным компонентам была обусловлена гипореактивностью, опосредованной интерлейкином-10 (IL-10); однако последующее воздействие ЛПС больше не переносилось, и иммунный ответ стал подобен тому, который наблюдается у обычных мышей51,52. Кроме того, устойчивый ответ на ЛПС макрофагами толстой кишки может быть восстановлен с помощью комменсальных микроорганизмов53.

Бактериальные компоненты также могут оказывать противовоспалительное действие, ослабляя патологию ЖКТ. Полисахарид A (PSA) из Bacteroides fragilis индуцирует продукцию IL-10 Т-клетками и защищает от воспалительного заболевания кишечника, вызванного химическим путем или инфекцией Helicobacter hepaticus54. Сфинголипиды, которые являются естественными компонентами клеточных мембран многих анаэробных видов кишечника, включая Bacteroides, уменьшают количество инвариантных естественных Т-киллеров в толстой кишке - клеток, которые участвуют в развитии колита55. Наиболее изученные метаболиты, SCFAs, являются побочными продуктами микробной ферментации пищевых волокон, обладают противовоспалительными свойствами, являются источником энергии для колоноцитов и регулируют синтез жирных кислот и липидов в организме хозяина56.

Гораздо меньше известно о влиянии микробных компонентов и метаболитов на другие участки, включая легкие. Уменьшение количества Faecalibacterium spp., Lachnospira spp., Veillonella spp. и Rothia spp. в кишечнике, а также содержание в моче некоторых метаболитов микробных желчных кислот коррелирует с развитием атопического хрипа у детей, хотя неизвестно, являются ли они причиной или следствием хрипа12. Экспериментально показано, что пероральное введение SCFAs облегчает аллергические заболевания дыхательных путей39,57. Микробные компоненты и метаболиты были вовлечены в другие расстройства, такие как триптофан - в здоровье головного мозга, PSA  - в расстройствах центральной нервной системы и триметиламин-N-оксид (ТМАО) - при атеросклерозе, что еще больше подчеркивает их важность во внекишечной среде55. В исследованиях других заболеваний Bacteroides spp. были связаны с ранними аутоиммунными заболеваниями, которые могут быть следствием мощной активации иммунитета с помощью ЛПС, продуцируемыми этими бактериями58.

Микробиота кишечника и болезни легких

Астма.

Повышенный риск астмы был связан с нарушением микробиоты кишечника в раннем возрасте (вставка 1), и в нескольких исследованиях была предпринята попытка охарактеризовать точные микробные составляющие, которые связаны с развитием болезни у младенцев.

Общий состав кишечного микробного сообщества не изменяется у младенцев с риском развития астмы, но тонкие временные изменения в некоторых таксонах могут быть обнаружены в первые несколько месяцев жизни12,59. Повышенный риск астмы был связан с увеличением численности B. fragilis и общих анаэробов в молодом возрасте60, а также снижением микробного разнообразия59 и уменьшением Escherichia coli61 и относительной численности Faecalibacterium spp., Lachnospira spp., Rothia spp. и Veillonella spp.12, хотя эти результаты не были согласованы во всех исследованиях. Кроме того, хотя модели аллергического заболевания дыхательных путей подтверждают существование критического окна развития в раннем возрасте42,62, только одно исследование предоставило прямые доказательства того, что восстановление измененной микробиоты кишечника с помощью лечения пробиотиками может снизить восприимчивость к астме12.

Аналогичным образом, у взрослых общий состав фекальной микробиоты у лиц с аллергической астмой не отличается от здоровых индивидуумов63,64. Существуют специфические для таксонов различия, такие как обогащение Bifidobacterium adolescentis, которое отрицательно коррелируют со временем, прошедшим с момента постановки диагноза астмы63. Интересно, что термоинактивированные Bifidobacterium spp., которые были выделены у младенцев с аллергической астмой, вызывали более выраженные провоспалительные реакции, чем те, которые были выделены у здоровых индивидуалов65.

Существует несколько предложенных механизмов, с помощью которых микробиота кишечника может снизить риск развития астмы. Младенцы, подвергавшиеся риску развития астмы, имели пониженный уровень ЛПС в фекалиях12, тогда как PSA из B. fragilis защищал от развития аллергических заболеваний дыхательных путей у мышей, индуцируя ответы IL-10 в Т-клетках66. H. pylori облегчает аллергическое заболевание дыхательных путей у мышей несколькими способами, а именно путем прямой активации Treg-клеток нейтрофил-активирующим белком67 или косвенно через субъединицу-β уреазы, которая способствует толерогенному репрограммированию дендритных клеток68. Кроме того, γ-глутамилтранспептидаза и вакуолизирующий цитотоксин из H. pylori изменяли функцию дендритных клеток, но не требовали Treg-клеток для облегчения симптомов69. Комменсальные бактерии также могут влиять на развитие астмы за счет производства и секреции метаболитов, в частности SCFAs. Риск астмы у младенцев был связан со снижением концентрации ацетата в кале12 и обратно коррелировал с концентрацией ацетата в сыворотке у их матерей, когда они были беременны57. Диета с высоким содержанием клетчатки, которая увеличивает уровни SCFAs в сыворотке и фекалиях, защищает мышей от развития симптомов астмы - феномена, который можно воспроизвести путем прямого введения ацетата или пропионата до начала заболевания, чтобы способствовать толерогенным иммунным ответам дендритных клеток и Treg-клеток39,57. Преимущества диеты с высоким содержанием клетчатки были связаны с уменьшенным соотношением Firmicutes / Bacteroidetes и обогащением Bacteroidaceae как в фекалиях, так и в легких, что подчеркивает необходимость исследования микробных сообществ в нескольких участках тела для полного понимания влияния микробов на здоровье хозяина. В этих исследованиях напрямую не изучалась взаимосвязь между составом микробных сообществ на двух участках или относительной важностью микробиоты кишечника или легких в защите от болезней. Такие исследования были бы полезны при определении того, на какой участок тела следует воздействовать с помощью терапевтических вмешательств. Важной, но недостаточно изученной областью является роль, которую взаимодействия между микроорганизмами играют в развитии астмы. Например, потеря кишечных бактерий и последующий рост комменсальных грибов вызвали вызванные простагландином E2 изменения в альвеолярных макрофагах и усиление аллергического воспаления дыхательных путей70. Кроме того, кишечная гельминтозная инфекция защищала мышей от аллергических заболеваний дыхательных путей, что было связано с увеличением численности Lachnospiraceae и других представителей Clostridiales, выработкой SCFAs и последующими устойчивыми реакциями Treg-клеток в легких 71. Хотя способность стимулировать Treg-клетки с помощью Clostridium spp. ранее была продемонстрирована в толстой кишке26,72, она все чаще исследуется для лечения заболеваний на других участках тела, включая астму73,74.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).

Исследования респираторной микробиоты при ХОБЛ оценили изменения состояния болезни и воздействия дыма, который является основным фактором риска развития этого заболевания. Интересно отметить, что хотя микробиота легких у здоровых курильщиков и некурящих схожа, микробиота полости рта существенно различается между двумя группами19. Поскольку обогащение микробиоты легких таксонами из полости рта связано с усилением воспаления у курильщиков75, вполне вероятно, что изменения в микробиоте полости рта и неспособность эффективно удалить аспирированные микроорганизмы способствуют развитию заболевания и могут помочь объяснить, почему только подгруппа курильщиков заболевают ХОБЛ. Более того, существуют существенные различия между микробиотой легких пациентов с ХОБЛ и «здоровыми» курильщиками76,77, что привело к предположению, что респираторная микробиота может быть полезна для ранней диагностики ХОБЛ. Напротив, на сегодняшний день ни одно исследование не изучало изменения микробиоты кишечника пациентов с ХОБЛ. Тем не менее, у «здоровых» курильщиков фекальная микробиота характеризуется увеличением количества Bacteroides–Prevotella78 и сниженным соотношением Firmicutes / Bacteroidetes79 по сравнению с некурящими. Эти изменения в составе фекальной микробиоты были связаны с воспалением кишечника и ВЗК80,81. Курильщики также имеют пониженное количество Bifidobacterium spp.79,82 и, следовательно, могут потерять противовоспалительные эффекты, которые часто связаны с этим видом.

Причинами связанных с курением изменений в составе микробиоты кишечника, вероятно, являются сочетание изменений окружающей среды, хозяина и микробов,таких как нарушение работы кишечника и иммунитета, нарушение очистки от патогенов83,84, подкисление содержимого желудка85 и попадание бактерий, присутствующих в сигаретах86. Кроме того, сигаретный дым может непосредственно влиять на вирулентность бактерий87 и грибов88, а также изменять рост и структуру экзополисахаридов известных кишечных бактерий, таких как Bifidobacterium animalis89, что может способствовать дисбактериозу. Даже после прекращения курения многие изменения, вызывающие дисбиоз, сохраняются в течение длительных периодов времени, и поэтому любое терапевтическое вмешательство для восстановления микробиоты кишечника может потенциально потребовать повторного введения для предотвращения рецидива.

В отсутствие продольных или интервенционных исследований трудно установить, являются ли изменения в кишечной или респираторной микробиоте причиной или следствием ХОБЛ. Скорее всего, и то, и другое верно и действует одновременно или на разных стадиях заболевания. Воздействие раздражителей окружающей среды и начало заболевания вызывают дисбиоз, который, в свою очередь, вероятно, способствует прогрессированию заболевания. Кроме того, определенное применение пробиотиков может принести пользу пациентам с ХОБЛ, особенно если оно используется в качестве раннего профилактического вмешательства. Пероральное введение Lactobacillus casei улучшило ранее нарушенную функцию периферических естественных клеток-киллеров у взрослых курильщиков мужского пола90, в то время как Bifidobacterium breve и Lactobacillus rhamnosus уменьшили патологию легких на мышиной модели ХОБЛ91 и уменьшили воспалительные реакции в макрофагах, которые подвергались воздействию экстракта сигаретного дыма in vitro92. Аналогичным образом, диета, которая увеличивала выработку SCFAs, защищала от воспаления, вызванного эластазой и эмфиземы93. Хотя причинно-следственная связь между SCFAs и защитой в этом исследовании не была подтверждена, сигаретный дым94, и твердые частицы окружающей среды95 снижали концентрацию SCFAs у грызунов, а конденсат сигаретного дыма уменьшал производство SCFAs in vitro89. Кроме того, повышенная кишечная транслокация бактерий и их продуктов произошла после воздействия твердых частиц или развития ХОБЛ2,95,96. Бактериальные токсины, такие как энтеротоксин97 или ЛПС98, могут вносить свой вклад в патогенез ХОБЛ, а воспаление кишечника, связанное с микробиотой, может стать системным и также вносить свой вклад. Потенциал SCFAs улучшать барьерную функцию кишечника может объяснять их преимущества на животных моделях ХОБЛ 99,100, хотя это еще предстоит изучить в клинических исследованиях.

Респираторные инфекции.

Микробиота кишечника в целом защищает от респираторных инфекций, поскольку ее истощение или отсутствие у мышей приводит к нарушению иммунных ответов и ухудшает исходы после бактериальной или вирусной респираторной инфекции34,41,101,102,103. Введение SFB повысило устойчивость к Staphylococcus aureus pneumonia43 и Bifidobacterium spp. защищали как от бактериальной104, так и от вирусной легочной инфекции у мышей103,105. Lactobacillus spp. и пробиотики на основе Bifidobacterium spp. также улучшили частоту и исходы респираторных инфекций у людей106,107,108,109.

Некоторые аспекты дизайна эксперимента влияют на результаты исследований инфекций, в том числе способ введения бактериальных лигандов102,110, объект, из которого получены исследовательские животные43, тип антибиотика, используемого для истощения микробиоты62,102, и возбудитель инфекции. Например, на вирус простого герпеса 2 типа или Legionella pneumophila, по-видимому, не влияет опосредованное антибиотиками истощение микробиоты102.

Тем не менее, было выявлено несколько важных механизмов, с помощью которых микробиота кишечника способствует очищению от патогенов. Врожденные иммунные реакции на бактерии в легких значительно усиливаются под воздействием нуклеотидсвязывающего домена олигомеризации (NOD)-подобного рецептора и агонистов TLR в ЖКТ, которые включают пептидогликан, ЛПС, липотейхоевую кислоту и CpG-сайты ДНК41,101,110. Точно так же стимуляция TLRs компонентами клеточной стенки и флагеллином кишечных бактерий необходима для эффективных адаптивных иммунных ответов на грипп102,111, тогда как противовоспалительные эффекты перорального введения SCFA связаны с уменьшением легочной патологии после бактериальной104,112 и вирусной113 инфекции у мышей. Однако микробиота также может приводить к патологии кишечника при легочной инфекции. Вирусная инфекция гриппа у мышей увеличила количество полученных из легких CC-хемокиновых рецепторов 9 положительных (CCR9+)CD4+ Т-клеток, которые преимущественно мигрируют в ЖКТ под руководством лиганда 25 мотива C-C (CCL25), экспрессируемого на эпителиальных клетках кишечника 114. Это привело к росту E. coli и индукции аберрантных ответов TH17 и повреждению кишечника.

Выводы и перспективы

Многие исследования выявили присутствие микробиоты легких в состоянии здоровья и болезни. Однако мы считаем, что здоровая микробиота легких может быть преходящей и лучше всего описываться как прогрессия таксонов, на которые влияют соседние участки тела и внешняя среда, а не активно размножающееся основное сообщество резидентов. Это не умаляет важности транзиторной микробиоты в здоровых легких, которая все еще может играть важную роль в воспалительных реакциях, независимо от того, жизнеспособна она или нет. Напротив, микробиота, скорее всего, будет стойкой и постоянно проживать в дыхательных путях и легких людей с респираторными заболеваниями, хотя является ли это причиной или следствием заболевания, еще предстоит выяснить. Кроме того, микробиота легких может влиять или подвергаться воздействию микроорганизмов или иммунных реакций в дистальных (отдаленных) участках оргнанизма.

Перекрестные помехи между микроорганизмами и хозяином сложны, и наше нынешнее понимание этих взаимодействий находится в зачаточном состоянии. Маловероятно, что какое-либо из этих взаимодействий несет исключительную ответственность за функции микробиоты, и изменений в любой части этих взаимоотношений может быть достаточно, чтобы повлиять на здоровье и болезни. Неясно, влияют ли изменения микробиоты на одном участке в равной степени на многие дистальные участки или эти системные эффекты могут быть специфичными для определенных тканей. На сегодняшний день не проводилось столь обширных исследований, посвященных этим системным широко распространенным эффектам.

До сих пор исследования микробиоты кишечника и легких имели два основных ограничения: первое заключается в различении причинно-следственных и корреляционных эффектов, а второе - в сроках. Большинство исследований были ассоциативными. Более того, независимая от культуры (без культивирования) идентификация микроорганизмов еще не заменила необходимость изолировать и культивировать предполагаемые условно-патогенные микроорганизмы или пробиотики для изучения их эффектов, а многие представители микробиоты не могут быть легко культивированы. Таким образом, обычно неясно, являются ли наблюдаемые в микробиоте изменения причиной или следствием заболевания. Что касается времени, большинство экспериментальных данных описывают влияние микробиоты кишечника на развитие заболевания легких, а не на установленное заболевание легких. Требуются продолжительные исследования на людях и животных, которые связывают изменения в микробиоте с тяжестью установленного хронического заболевания легких. Изучение манипуляций с микробиотой при заболеваниях легких необходимо для улучшения нашего понимания и информирования о разработке новых методов лечения (вставка 2).

Все чаще исследования микробиоты продвигаются к определению функциональных гильдий. Поскольку таксономические различия между участками и особями настолько велики, а микробиота состоит из тысяч видов, весьма вероятно, что существует избыточность между видами с точки зрения их взаимодействия с другими микроорганизмами и производимых ими метаболитов. Таким образом, «омические» подходы следующего поколения необходимы для выявления функциональных гильдий, чтобы помочь в определении того, как микробиота кишечника и микробиота легких взаимодействуют друг с другом и влияют на здоровье и болезнь.

Таким образом, микробиота легких у здорового человека может быть преходящей и постоянно повторно засеиваться из окружающей среды и очищаться иммунной системой, но все же может влиять на здоровье и болезни. При респираторных заболеваниях микробиота легких, вероятно, становится устойчивой и может быть как причиной, так и следствием заболевания, образуя петлю патогенной обратной связи. Очевидно, что бактериальные компоненты и метаболиты в кишечнике и легких обладают способностью модулировать системный и местный иммунитет, при этом определенные таксоны могут влиять на патогенез респираторных заболеваний, таких как астма, ХОБЛ и респираторные инфекции. Такие отношения были выявлены при других респираторных заболеваниях, таких как муковисцидоз115, который как генетическое заболевание является особым случаем. Респираторные проблемы с факторами окружающей среды, такими как загрязнение окружающей среды, сигаретный дым, антибиотики и диета, влияют на риск заболевания и, вероятно, стимулируют патогенез благодаря своей способности изменять состав микробиоты, хотя механизмы этих эффектов остаются неизвестными. Дальнейшие продольные исследования и улучшенные интервенционные эксперименты помогут выяснить роль микробиоты и перекрестных помех между кишечником и легкими при респираторных заболеваниях и потенциально приведут к выявлению новых и эффективных путей лечения.


Вставка 2: Будущие направления

Терапевтические усилия, которые связаны с микробиотой и нацелены на желудочно-кишечные расстройства, продвинулись дальше, чем усилия, нацеленные на ось кишечник – легкие или на легкие в целом. В то время как первоначальные исследования были сосредоточены на ассоциативных исследованиях между патофизиологией и составом микробиоты, следующим шагом является переход к причинным связям, которые затем укажут на интервенционные стратегии для модифицирующих микробиоту или иммуномодулирующих терапевтических средств. Недавнее исследование ландшафта интеллектуальной собственности микробиоты127 показало, что заявки на патенты (в основном от пищевых и нутрицевтических компаний и небольших биотехнологических стартапов) были направлены на лечение инфекционных заболеваний (например, инфекции Clostridium difficile), расстройств пищеварения и обмена веществ (например, воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) и диабета 1 типа) и, в меньшей степени, воспалительных и/или иммунных расстройств. Продукты, которые в настоящее время находятся в разработке, включают фекальные трансплантаты и «коктейли» из живых микроорганизмов. Кроме того, существует интерес к микробным метаболитам и связанным с ними дизайнерским малым молекулам для благотворной модуляции иммунных реакций хозяина. Например, есть несколько патентов, поданных на агонисты малых молекул рецептора свободных жирных кислот 2 (FFAR2), который является основным рецептором короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs)128,129,130. FFAR2 представляет собой рецептор, связанный с G-белком, класс, который считается по своей сути «лекарственным», который экспрессируется на нейтрофилах, эозинофилах и других иммунных клетках и связан с обострением или неразрешенным воспалением на животных моделях колита, артрита и астмы 131. Это обеспечивает связь между SCFAs из ферментируемых пищевых волокон и положительными эффектами при воспалительных заболеваниях, таких как астма57. Подходы, нацеленные на рецепторы, такие как этот, могут быть дополнительными методами лечения по сравнению с более традиционными кортикостероидами и цитокин-направленными методами лечения легочных заболеваний.


Дополнительная информация:

Литература

  1. Roussos, A., Koursarakos, P., Patsopoulos, D., Gerogianni, I. & Philippou, N. Increased prevalence of irritable bowel syndrome in patients with bronchial asthma. Respir. Med. 97, 75–79 (2003).
  2. Rutten, E. P., Lenaerts, K., Buurman, W. A. & Wouters, E. F. Disturbed intestinal integrity in patients with COPD: effects of activities of daily living. Chest 145, 245–252 (2014).
  3. Yazar, A. et al. Respiratory symptoms and pulmonary functional changes in patients with irritable bowel syndrome. Am. J. Gastroenterol. 96, 1511–1516 (2001).
  4. Keely, S., Talley, N. J. & Hansbro, P. M. Pulmonary–intestinal cross-talk in mucosal inflammatory disease. Mucosal Immunol. 5, 7–18 (2012).
  5. Vieira, W. A. & Pretorius, E. The impact of asthma on the gastrointestinal tract (GIT). J. Asthma Allergy 3, 123–130 (2010).
  6. Wymore Brand, M. et al. The altered Schaedler flora: continued applications of a defined murine microbial community. ILAR J. 56, 169–178 (2015).
  7. Al-Asmakh, M. & Zadjali, F. Use of germ-free animal models in microbiota-related research. J. Microbiol. Biotechnol. 25, 1583–1588 (2015).
  8. Quercia, S. et al. From lifetime to evolution: timescales of human gut microbiota adaptation. Front. Microbiol. 5, 587 (2014).
  9. Noverr, M. C., Falkowski, N. R., McDonald, R. A., McKenzie, A. N. & Huffnagle, G. B. Development of allergic airway disease in mice following antibiotic therapy and fungal microbiota increase: role of host genetics, antigen, and interleukin-13. Infect. Immun. 73, 30–38 (2005).
  10. Russell, S. L. et al. Early life antibiotic-driven changes in microbiota enhance susceptibility to allergic asthma. EMBO Rep. 13, 440–447 (2012).
  11. Russell, S. L. et al. Perinatal antibiotic-induced shifts in gut microbiota have differential effects on inflammatory lung diseases. J. Allergy Clin. Immunol. 135, 100–109 (2015).
  12. Arrieta, M. et al. Early infancy microbial and metabolic alterations affect risk of childhood asthma. Sci. Transl. Med. 7, 307ra152 (2015).
  13. Aguirre de Carcer, D. et al. Numerical ecology validates a biogeographical distribution and gender-based effect on mucosa-associated bacteria along the human colon. ISME J. 5, 801–809 (2011).
  14. Donaldson, G. P., Lee, S. M. & Mazmanian, S. K. Gut biogeography of the bacterial microbiota. Nat. Rev. Microbiol. 14, 20–32 (2016).
  15. Buffie, C. G. & Pamer, E. G. Microbiota-mediated colonization resistance against intestinal pathogens. Nat. Rev. Immunol. 13, 790–801 (2013).
  16. Zhernakova, A. et al. Population-based metagenomics analysis reveals markers for gut microbiome composition and diversity. Science 352, 565–569 (2016).
  17. Qin, J. et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature 464, 59–65 (2010).
  18. Ormerod, K. L. et al. Genomic characterization of the uncultured Bacteroidales family S24-7 inhabiting the guts of homeothermic animals. Microbiome 4, 36 (2016).
  19. Morris, A. et al. Comparison of the respiratory microbiome in healthy nonsmokers and smokers. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 187, 1067–1075 (2013).
  20. Bassis, C. M. et al. Analysis of the upper respiratory tract microbiotas as the source of the lung and gastric microbiotas in healthy individuals. mBio 6, e00037 (2015).
  21. Segal, L. N. et al. Enrichment of the lung microbiome with oral taxa is associated with lung inflammation of a TH17 phenotype. Nat. Microbiol. 1, 16031 (2016).
  22. Rogers, G. B. et al. Assessing the diagnostic importance of nonviable bacterial cells in respiratory infections. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 62, 133–141 (2008).
  23. Shanahan, E. R., Zhong, L., Talley, N. J., Morrison, M. & Holtmann, G. Characterisation of the gastrointestinal mucosa-associated microbiota: a novel technique to prevent cross-contamination during endoscopic procedures. Aliment. Pharmacol. Ther. 43, 1186–1196 (2016).
  24. Pope, P. B. et al. Isolation of Succinivibrionaceae implicated in low methane emissions from Tammar wallabies. Science 333, 646–648 (2011).
  25. Neish, A. S. et al. Prokaryotic regulation of epithelial responses by inhibition of IκB-α ubiquitination. Science 289, 1560–1563 (2000).
  26. Atarashi, K. et al. Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature 500, 232–236 (2013).
  27. Ratner, A. J., Lysenko, E. S., Paul, M. N. & Weiser, J. N. Synergistic proinflammatory responses induced by polymicrobial colonization of epithelial surfaces. Proc. Natl Acad. Sci. USA 102, 3429–3434 (2005).
  28. Preston, J. A. et al. Inhibition of allergic airways disease by immunomodulatory therapy with whole killed Streptococcus pneumoniaeVaccine 25, 8154–8162 (2007).
  29. Thorburn, A. N., Foster, P. S., Gibson, P. G. & Hansbro, P. M. Components of Streptococcus pneumoniae suppress allergic airways disease and NKT cells by inducing regulatory T cells. J. Immunol. 188, 4611–4620 (2012).
  30. Thorburn, A. N. & Hansbro, P. M. Harnessing regulatory T cells to suppress asthma: from potential to therapy. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 43, 511–519 (2010).
  31. Preston, J. A. et al. Streptococcus pneumoniae infection suppresses allergic airways disease by inducing regulatory T-cells. Eur. Respir. J. 37, 53–64 (2011).
  32. Bernasconi, E. et al. Airway microbiota determines innate cell inflammatory or tissue remodeling profiles in lung transplantation. Am. J. Respir. Crit. Care Med. http://dx.doi.org/10.1164/rccm.201512-2424OC (2016).
  33. Larsen, J. M. et al. Chronic obstructive pulmonary disease and asthma-associated Proteobacteria, but not commensal Prevotella spp., promote Toll-like receptor 2-independent lung inflammation and pathology. Immunology 144, 333–342 (2015).
  34. Schuijt, T. J. et al. The gut microbiota plays a protective role in the host defence against pneumococcal pneumonia. Gut 65, 575–583 (2016).
  35. Dickson, R. P. & Cox, M. J. The premature invocation of a 'gut–lung axis' may obscure the direct effects of respiratory microbiota on pneumonia susceptibility. Gut http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2016-311823 (2016).
  36. van Nimwegen, F. A. et al. Mode and place of delivery, gastrointestinal microbiota, and their influence on asthma and atopy. J. Allergy Clin. Immunol. 128, 948–955 (2011).
  37. Akay, H. K. et al. The relationship between bifidobacteria and allergic asthma and/or allergic dermatitis: a prospective study of 0–3 years-old children in Turkey. Anaerobe 28, 98–103 (2014).
  38. Marsland, B. J., Trompette, A. & Gollwitzer, E. S. The gut–lung axis in respiratory disease. Ann. Am. Thorac. Soc. 12 (Suppl. 2), S150–S156 (2015).
  39. Trompette, A. et al. Gut microbiota metabolism of dietary fibre influences allergic airway disease and hematopoiesis. Nat. Med. 20, 159–166 (2014).
  40. Dickson, R. P. et al. Enrichment of the lung microbiome with gut bacteria in sepsis and the acute respiratory distress syndrome. Nat. Microbiol. 1, 16113 (2016).
  41. Fagundes, C. T. et al. Transient TLR activation restores inflammatory response and ability to control pulmonary bacterial infection in germfree mice. J. Immunol. 188, 1411–1420 (2012).
  42. Olszak, T. et al. Microbial exposure during early life has persistent effects on natural killer T cell function. Science 336, 489–493 (2012).
  43. Gauguet, S. et al. Intestinal microbiota of mice influences resistance to Staphylococcus aureus pneumonia. Infect. Immun. 83, 4003–4014 (2015).
  44. Fujimura, K. E. et al. House dust exposure mediates gut microbiome Lactobacillus enrichment and airway immune defense against allergens and virus infection. Proc. Natl Acad. Sci. USA 111, 805–810 (2014).
  45. Samuelson, D. R., Welsh, D. A. & Shellito, J. E. Regulation of lung immunity and host defense by the intestinal microbiota. Front. Microbiol. 6, 1085 (2015).
  46. Chen, Y. & Blaser, M. J. Inverse associations of Helicobacter pylori with asthma and allergy. Arch. Intern. Med. 167, 821–827 (2007).
  47. Reibman, J. et al. Asthma is inversely associated with Helicobacter pylori status in an urban population. PLoS ONE 3, e4060 (2008).
  48. Chen, Y. & Blaser, M. J. Helicobacter pylori colonization is inversely associated with childhood asthma. J. Infect. Dis. 198, 553–560 (2008).
  49. Wang, F., Liu, J., Zhang, Y. & Lei, P. Association of Helicobacter pylori infection with chronic obstructive pulmonary disease and chronic bronchitis: a meta-analysis of 16 studies. Infect. Dis. (Lond.) 47, 597–603 (2015).
  50. Hussain, K. et al. Helicobacter pylori-mediated protection from allergy is associated with IL-10-secreting peripheral blood regulatory T cells. Front. Immunol. 7, 71 (2016).
  51. McGhee, J. R. et al. Lipopolysaccharide (LPS) regulation of the immune response: T lymphocytes from normal mice suppress mitogenic and immunogenic responses to LPS. J. Immunol. 124, 1603–1611 (1980).
  52. Michalek, S. M., Kiyono, H., Wannemuehler, M. J., Mosteller, L. M. & McGhee, J. R. Lipopolysaccharide (LPS) regulation of the immune response: LPS influence on oral tolerance induction. J. Immunol. 128, 1992–1998 (1982).
  53. Ueda, Y. et al. Commensal microbiota induce LPS hyporesponsiveness in colonic macrophages via the production of IL-10. Int. Immunol. 22, 953–962 (2010).
  54. Mazmanian, S. K., Round, J. L. & Kasper, D. L. A microbial symbiosis factor prevents intestinal inflammatory disease. Nature 453, 620–625 (2008).
  55. Sharon, G. et al. Specialized metabolites from the microbiome in health and disease. Cell Metab. 20, 719–730 (2014).
  56. den Besten, G. et al. The role of short-chain fatty acids in the interplay between diet, gut microbiota, and host energy metabolism. J. Lipid Res. 54, 2325–2340 (2013).
  57.  
  58. Thorburn, A. N. et al. Evidence that asthma is a developmental origin disease influenced by maternal diet and bacterial metabolites. Nat. Commun. 6, 7320 (2015).
  59. Vatanen, T. et al. Variation in microbiome LPS immunogenicity contributes to autoimmunity in humans. Cell 165, 842–853 (2016).
  60. Abrahamsson, T. R. et al. Low gut microbiota diversity in early infancy precedes asthma at school age. Clin. Exp. Allergy 44, 842–850 (2014).
  61. Vael, C., Nelen, V., Verhulst, S. L., Goossens, H. & Desager, K. N. Early intestinal Bacteroides fragilis colonisation and development of asthma. BMC Pulm. Med. 8, 19 (2008).
  62. Orivuori, L. et al. High level of faecal calprotectin at age 2 months as a marker of intestinal inflammation predicts atopic dermatitis and asthma by age 6. Clin. Exp. Allergy 45, 928–939 (2015).
  63. Russell, S. L. et al. Perinatal antibiotic treatment affects murine microbiota, immune responses and allergic asthma. Gut Microbes 4, 158–164 (2013).
  64. Hevia, A. et al. Allergic patients with long-term asthma display low levels of Bifidobacterium adolescentisPLoS ONE 11, e0147809 (2016).
  65. Hua, X., Goedert, J. J., Pu, A., Yu, G. & Shi, J. Allergy associations with the adult fecal microbiota: analysis of the American Gut Project. EBioMedicine 3, 172–179 (2016).
  66. He, F. et al. Stimulation of the secretion of pro-inflammatory cytokines by Bifidobacterium strains. Microbiol. Immunol. 46, 781–785 (2002).
  67. Johnson, J. L., Jones, M. B. & Cobb, B. A. Bacterial capsular polysaccharide prevents the onset of asthma through T cell activation. Glycobiology 25, 368–375 (2015).
  68. Sehrawat, A., Sinha, S. & Saxena, A. Helicobacter pylori neutrophil-activating protein: a potential Treg modulator suppressing allergic asthma. Front. Microbiol. 6, 493 (2015).
  69. Koch, K. N. et al. Helicobacter urease-induced activation of the TLR2/NLRP3/IL-18 axis protects against asthma. J. Clin. Invest. 125, 3297–3302 (2015).
  70. Engler, D. B. et al. Effective treatment of allergic airway inflammation with Helicobacter pylori immunomodulators requires BATF3-dependent dendritic cells and IL-10. Proc. Natl Acad. Sci. USA 111, 11810–11815 (2014).
  71. Kim, Y. G. et al. Gut dysbiosis promotes M2 macrophage polarization and allergic airway inflammation via fungi-induced PGE(2). Cell Host Microbe 15, 95–102 (2014).
  72. Zaiss, M. M. et al. The intestinal microbiota contributes to the ability of helminths to modulate allergic inflammation. Immunity 45, 998–1010 (2015).
  73. Furusawa, Y. et al. Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells. Nature 504, 446–450 (2013).
  74. Huang, F. et al. Early-life exposure to Clostridium leptum causes pulmonary immunosuppression. PLoS ONE 10, e0141717 (2015).
  75. Li, Y. N. et al. Effect of oral feeding with Clostridium leptum on regulatory T-cell responses and allergic airway inflammation in mice. Ann. Allergy Asthma Immunol. 109, 201–207 (2012).
  76. Segal, L. N. et al. Enrichment of lung microbiome with supraglottic taxa is associated with increased pulmonary inflammation. Microbiome 1, 19 (2013).
  77. Pragman, A. A., Kim, H. B., Reilly, C. S., Wendt, C. & Isaacson, R. E. The lung microbiome in moderate and severe chronic obstructive pulmonary disease. PLoS ONE 7, e47305 (2012).
  78. Sze, M. A. et al. The lung tissue microbiome in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 185, 1073–1080 (2012).
  79. Benjamin, J. L. et al. Smokers with active Crohn's disease have a clinically relevant dysbiosis of the gastrointestinal microbiota. Inflamm. Bowel Dis. 18, 1092–1100 (2012).
  80. Biedermann, L. et al. Smoking cessation alters intestinal microbiota: insights from quantitative investigations on human fecal samples. Inflamm. Bowel Dis. 20, 1496–1501 (2014).
  81. Kabeerdoss, J., Jayakanthan, P., Pugazhendhi, S. & Ramakrishna, B. S. Alterations of mucosal microbiota in the colon of patients with inflammatory bowel disease revealed by real time polymerase chain reaction amplification of 16S ribosomal ribonucleic acid. Indian J. Med. Res. 142, 23–32 (2015).
  82. Schwab, C. et al. Longitudinal study of murine microbiota activity and interactions with the host during acute inflammation and recovery. ISME J. 8, 1101–1114 (2014).
  83. Khonsari, S. et al. A comparative study of bifidobacteria in human babies and adults. Biosci. Microbiota Food Health 35, 97–103 (2016).
  84. Verschuere, S. et al. Cigarette smoking alters epithelial apoptosis and immune composition in murine GALT. Lab. Invest. 91, 1056–1067 (2011).
  85. Allais, L. et al. Chronic cigarette smoke exposure induces microbial and inflammatory shifts and mucin changes in the murine gut. Environ. Microbiol. 18, 1352–1363 (2015).
  86. Hammadi, M., Adi, M., John, R., Khoder, G. A. & Karam, S. M. Dysregulation of gastric H,K-ATPase by cigarette smoke extract. World J. Gastroenterol. 15, 4016–4022 (2009).
  87. Sapkota, A. R., Berger, S. & Vogel, T. M. Human pathogens abundant in the bacterial metagenome of cigarettes. Environ. Health Perspect. 118, 351–356 (2010).
  88. Kulkarni, R. et al. Cigarette smoke increases Staphylococcus aureus biofilm formation via oxidative stress. Intect Immun. 80, 3804–3811 (2012).
  89. Semlali, A., Killer, K., Alanazi, H., Chmielewski, W. & Rouabhia, M. Cigarette smoke condensate increases C. albicans adhesion, growth, biofilm formation, and EAP1HWP1 and SAP2 gene expression. BMC Microbiol. 14, 61 (2014).
  90. Hu, J., Wei, T., Sun, S., Zhao, A. & Xu, C. Effects of cigarette smoke condensate on the production and characterization of exopolysaccharides by BifidobacteriumAn. Acad. Bras. Cienc. 87, 997–1005 (2015).
  91. Reale, M. et al. Daily intake of Lactobacillus casei Shirota increases natural killer cell activity in smokers. Br. J. Nutr. 108, 308–314 (2012).
  92. Verheijden, K. A. T. et al. Treatment with specific prebiotics or probiotics prevents the development of lung emphysema in a mouse model of COPD. Eur. J. Pharmacol. 668, e12–e13 (2011).
  93. Mortaz, E. et al. Anti-inflammatory effects of Lactobacillus rahmnosus and Bifidobacterium breve on cigarette smoke activated human macrophages. PLoS ONE 10, e0136455 (2015).
  94. Tomoda, K. et al. Whey peptide-based enteral diet attenuated elastase-induced emphysema with increase in short chain fatty acids in mice. BMC Pulm. Med. 15, 64 (2015).
  95. Tomoda, K. et al. Cigarette smoke decreases organic acids levels and population of Bifidobacterium in caecum of rats. J. Toxicol. Sci. 36, 261–266 (2011).
  96. Kish, L. et al. Environmental particulate matter induces murine intestinal inflammatory responses and alters the gut microbiome. PLoS ONE 8, e62220 (2013).
  97. Zuo, L. et al. Cigarette smoking is associated with intestinal barrier dysfunction in the small intestine but not in the large intestine of mice. J. Crohns Colitis 8, 1710–1722 (2014).
  98. Huvenne, W. et al. Exacerbation of cigarette smoke-induced pulmonary inflammation by Staphylococcus aureus enterotoxin in mice. Respir. Res. 12, 69 (2011).
  99. Brass, D. M. et al. Chronic LPS inhalation causes emphysema-like changes in mouse lung that are associated with apoptosis. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 39, 584–590 (2008).
  100. Kelly, C. J. et al. Crosstalk between microbiota-derived short-chain fatty acids and intestinal epithelial HIF augments tissue barrier function. Cell Host Microbe 17, 662–671 (2015).
  101. Suzuki, T., Yoshida, S. & Hara, H. Physiological concentrations of short-chain fatty acids immediately suppress colonic epithelial permeability. Br. J. Nutr. 100, 297–305 (2008).
  102. Chen, L. W., Chen, P. H. & Hsu, C. M. Commensal microflora contribute to host defense against Escherichia coli pneumonia through toll-like receptors. Shock 36, 67–75 (2011).
  103. Ichinohe, T. et al. Microbiota regulates immune defence against respiratory tract influenza A virus infection. Proc. Natl Acad. Sci. USA 108, 5354–5359 (2011).
  104. Wu, S. et al. Microbiota regulates the TLR7 signaling pathway against respiratory tract influenza A virus infection. Curr. Microbiol. 67, 414–422 (2013).
  105. Vieira, A. T. et al. Control of Klebsiella pneumoniae pulmonary infection and immunomodulaation by oral treatment with commensal probiotic Bifidobacterium longum 51AMicrobes Infect. 18, 180–189 (2016).
  106. Kawahara, T. et al. Consecutive oral administration of Bifidobacterium longum MM-2 improves the defense system against influenza virus infection by enhancing natural killer cell activity in a murine model. Microbiol. Immunol. 59, 1–12 (2015).
  107. Luoto, R. et al. Prebiotic and probiotic supplementation prevents rhinovirus infections in preterm infants: a randomized placebo-controlled trial. J. Allergy Clin. Immunol. 133, 405–413 (2014).
  108. Jespersen, L. et al. Effect of Lactobacillus paracasei subsp. paracaseiL. casei 431 on immune response to influenza vaccination and upper respiratory tract infections in healthy adult volunteers: a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Am. J. Clin. Nutr. 101, 1188–1196 (2015).
  109. King, S., Glanville, J., Sanders, M. E., Fitzgerald, A. & Varley, D. Effectiveness of probiotics on the duration of illness in healthy children and adults who develop common acute respiratory infectious conditions: a systematic review and meta-analysis. Br. J. Nutr. 112, 41–54 (2014).
  110. West, N. P. et al. Probiotic supplementation for respiratory and gastrointestinal illness symptoms in healthy physically active individuals. Clin. Nutr. 33, 581–587 (2014).
  111. Clarke, T. B. Early innate immunity to bacterial infection in the lung is regulated systemically by the commensal microbiota via Nod-like receptor ligands. Infect. Immun. 82, 4596–4606 (2014).
  112. Oh, K. Z. et al. TLR5-mediated sensing of gut microbiota is necessary for antibody responses to seasonal influenza vaccination. Immunity 41, 478–492 (2014).
  113. Bernard, H. et al. Dietary pectin-derived acidic oligosaccharides improve the pulmonary bacterial clearance of Pseudomonas aeruginosa lung infection in mice by modulating intestinal microbiota and immunity. J. Infect. Dis. 211, 156–165 (2015).
  114. Kishino, E., Takemura, N., Masaki, H., Ito, T. & Nakazawa, M. Dietary lactosucrose suppresses influenza A (H1N1) virus infection in mice. Biosci. Microbiota Food Health 34, 67–76 (2015).
  115. Wang, J. et al. Respiratory influenza virus infection induces intestinal immune injury via microbiota-mediated TH17 cell–dependent inflammation. J. Exp. Med. 211, 2397–2410 (2014).
  116. Huang, Y. J. & LiPuma, J. J. The microbiome in cystic fibrosis. Clin. Chest Med. 37, 59–67 (2016).
  117. Strachan, D. P. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ 299, 1259–1260 (1989).
  118. Riedler, J. et al. Exposure to farming in early life and development of asthma and allergy: a cross-sectional survey. Lancet 358, 1129–1133 (2001).
  119. Ball, T. M. et al. Siblings, day-care attendance, and the risk of asthma and wheezing during childhood. N. Engl. J. Med. 343, 538–543 (2000).
  120. Rook, G. A., Martinelli, R. & Brunet, L. R. Innate immune responses to mycobacteria and the downregulation of atopic responses. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 3, 337–342 (2003).
  121. Bieber, T. Atopic dermatitis. N. Engl. J. Med. 358, 1483–1494 (2008).
  122. Gale, E. A. The rise of childhood type 1 diabetes in the 20th century. Diabetes 51, 3353–3361 (2002).
  123. Alonso, A. & Hernan, M. A. Temporal trends in the incidence of multiple sclerosis: a systematic review. Neurology 71, 129–135 (2008).
  124. Human Microbiome Project Consortium. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature 486, 207–214 (2012).
  125. Ottman, N., Smidt, H., de Vos, W. M. & Belzer, C. The function of our microbiota: who is out there and what do they do? Front. Cell. Infect. Microbiol. 2, 104 (2012).
  126. Okada, H., Kuhn, C., Feillet, H. & Bach, J. F. The 'hygiene hypothesis' for autoimmune and allergic diseases: an update. Clin. Exp. Immunol. 160, 1–9 (2010).
  127. Maizels, R. M., McSorley, H. J. & Smyth, D. J. Helminths in the hygiene hypothesis: sooner or later? Clin. Exp. Immunol. 177, 38–46 (2014).
  128. Sun, X., Fiala, J. L. & Lowery, D. Patent watch: modulating the human microbiome with live biotherapeutic products: intellectual property landscape. Nat. Rev. Drug Discov. 15, 224–225 (2016).
  129. Brown, A. J. et al. Pharmacological properties of acid N-thiazolylamide FFA2 agonists. Pharmacol. Res. Perspect. 3, e00141 (2015).
  130. Hudson, B. D. et al. Defining the molecular basis for the first potent and selective orthosteric agonists of the FFA2 free fatty acid receptor. J. Biol. Chem. 288, 17296–17312 (2013).
  131. Schmidt, J. et al. Selective orthosteric free fatty acid receptor 2 (FFA2) agonists: identification of the structural and chemical requirements for selective activation of FFA2 versus FFA3. J. Biol. Chem. 286, 10628–10640 (2011).
  132. Maslowski, K. M. et al. Regulation of inflammatory responses by gut microbiota and chemoattractant receptor GPR43. Nature 461, 1282–1286 (2009).

Будьте здоровы!

 

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

  1. ПРОБИОТИКИ
  2. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
  3. СИНБИОТИКИ
  4. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
  5. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
  6. ПРОПИОНИКС
  7. ЙОДПРОПИОНИКС
  8. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
  9. БИФИКАРДИО
  10. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
  11. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
  12. БИФИДОБАКТЕРИИ
  13. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
  14. МИКРОБИОМ ЧЕЛОВЕКА
  15. МИКРОФЛОРА ЖКТ
  16. ДИСБИОЗ КИШЕЧНИКА
  17. МИКРОБИОМ и ВЗК
  18. МИКРОБИОМ И РАК
  19. МИКРОБИОМ, СЕРДЦЕ И СОСУДЫ
  20. МИКРОБИОМ И ПЕЧЕНЬ
  21. МИКРОБИОМ И ПОЧКИ
  22. МИКРОБИОМ И ЛЕГКИЕ
  23. МИКРОБИОМ И ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА
  24. МИКРОБИОМ И ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА
  25. МИКРОБИОМ И КОЖНЫЕ БОЛЕЗНИ
  26. МИКРОБИОМ И КОСТИ
  27. МИКРОБИОМ И ОЖИРЕНИЕ
  28. МИКРОБИОМ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  29. МИКРОБИОМ И ФУНКЦИИ МОЗГА
  30. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
  31. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
  32. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
  33. МИКРОБИОМ и ИММУНИТЕТ
  34. МИКРОБИОМ И АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ
  35. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
  36. ПРОБИОТИКИ, БЕРЕМЕННОСТЬ, РОДЫ
  37. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
  38. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
  39. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
  40. КОРОТКОЦЕПОЧЕЧНЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ
  41. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
  42. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
  43. МИКРОБИОМ И ПРЕЦИЗИОННОЕ ПИТАНИЕ
  44. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
  45. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
  46. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
  47. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
  48. НОВОСТИ

Комментарии


Комментариев пока нет

Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.
Я согласен(на) на обработку моих персональных данных. Подробнее
Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.

Авторизация
Введите Ваш логин или e-mail:

Пароль :
запомнить