Главная \ Новости и обзор литературы

Гепатоцеллюлярная карцинома и микробиота кишечника

« Назад

30.08.2021 17:23

Гепатоцеллюлярная карцинома и кишечный микробиом

Гепатоцеллюлярная карцинома и кишечный микробиом

Взаимодействие хозяина и микробиоты при воспалении и раке печени

Julie Giraud and Maya Saleh
Host–Microbiota Interactions in Liver Inflammation and Cancer
Cancers 2021, 13(17), 4342

Простое резюме

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) - это трудно поддающийся лечению рак печени, который обычно возникает у людей, страдающих алкогольными или неалкогольными заболеваниями печени. Воспаление, повреждение тканей и фиброз являются важными предшественниками ГЦК. В этом обзоре мы исследуем связи между микробиотой, воспалением и канцерогенезом в контексте ГЦК. Мы обсуждаем, как кишечник и печень общаются и как микробные молекулы, включая структурные компоненты и метаболиты, вызывают воспаление и онкогенез в печени. Лучшее понимание микробиотозависимых механизмов развития рака печени может привести к новым терапевтическим подходам на основе микробов.

Резюме

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) - это классический рак, вызванный воспалением, который возникает при заболеваниях печени, включая неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) или алкогольную болезнь печени (АБП). Эти патологии имеют общие ключевые характеристики, в частности дисбактериоз кишечника, повышенную кишечную проницаемость и дисбаланс желчных кислот, холина, жирных кислот и метаболитов этанола. Транслокация микробных и связанных с опасностями молекулярных паттернов (MAMPs и DAMPs) из кишечника в печень вызывает глубокое хроническое воспаление, ведущее к тяжелому повреждению печени и, в конечном итоге, к прогрессированию ГЦК. В этом обзоре мы сначала описываем, как кишечник и печень взаимодействуют между собой, и обсуждаем механизмы, с помощью которых кишечная микробиота вызывает воспаление печени и ГЦК. Мы сосредотачиваемся на роли микробных продуктов, например, MAMPs, воспалительных эффекторов хозяина и метаболитов, происходящих из микробиома хозяина, в механизмах, способствующих развитию опухоли, включая гибель и старение клеток. Наконец, мы исследуем потенциал использования микробиоты для лечения заболеваний печени и ГЦК.

1. Предисловие

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) - это классический рак, связанный с воспалением, который возникает на фоне алкогольных или неалкогольных жировых заболеваний печени (АБП и НАЖБП соответственно). Употребление алкоголя и метаболический синдром, наряду с хронической инфекцией вирусами гепатита B или C (HBV или HCV) или иммунной дисфункцией, такой как первичный билиарный или склерозирующий холангит, представляют собой основные факторы риска ГЦК [1]. В то время как основной особенностью непрогрессирующих форм АБП и НАЖБП является стеатоз (то есть накопление жира в гепатоцитах), прогрессирующие формы, а именно алкогольный и неалкогольный стеатогепатит (АСГ и НАСГ соответственно), также проявляют хроническое воспаление, повреждение печени, фиброз и, в большинстве случаев, цирроз печени, который характеризуется чрезмерными фиброзными рубцами и регенерирующими узелками. Эти заболевания печени имеют общие ключевые характеристики, включая дисбактериоз кишечника, повышенную кишечную проницаемость и дисбаланс желчных кислот, холина, свободных жирных кислот и метаболитов этанола. В совокупности такие изменения, наряду с транслокацией микроорганизмов и / или молекулярных структур, связанных с микробами (MAMPs), в печень вызывают тяжелое воспаление, повреждение печени и фиброз. В таких условиях нарушение функции печени приводит к накоплению метаболитов, способствующих развитию опухоли, которые вместе с онкогенными мутациями приводят к прогрессированию цирроза печени до ГЦК. В этом обзоре мы обсуждаем недавние исследования, характеризующие ось кишечник – печень, и сосредотачиваемся на роли кишечной микробиоты в развитии заболеваний печени.

2. Связь кишечника и печени.

Печень тесно связана с кишечником и представляет собой важный метаболический узел, участвующий в пищеварении, детоксикации и удалении микробных продуктов. Его строительными блоками являются печеночные дольки, организованные вокруг центральных вен и портальных триад, состоящие из воротной вены, печеночной артерии и желчного протока. Портальная вена обеспечивает 80% общего кровоснабжения печени, в то время как оставшиеся 20%, то есть насыщенная кислородом кровь, протекает через печеночную артерию. При смешивании кровь течет через дольку через синусоиды печени и стекает в центральные вены, в то время как желчь течет в противоположном направлении через желчные каналы. Такая организация устанавливает градиенты кислорода и метаболитов и создает зонирование печени. Гепатоциты, эндотелиальные и иммунные клетки печени выровнены вдоль этой сосудистой сети, и их пространственное распределение вдоль зоны печени определяет их фенотипы и функции. Это недавно было подтверждено одноклеточными анализами [2] и функциональными исследованиями [3]. Например, Gola et al. продемонстрировали, что зонирование клеток Купфера (KCs) контролируется комменсальной микробиотой, которая инструктирует градиент хемокина CXCL9, контролирующий не только пространственное распределение этих резидентных макрофагов в печени, но также их функцию в защите хозяина [3]. Ось коммуникации кишечник-печень включает множество систем и посредников, а именно (1) желчные пути, которые доставляют в кишечник первичные желчные кислоты (BAs) и антимикробные молекулы, включая иммуноглобулин А (IgA); (2) воротная вена, по которой MAMPs и вторичные BAs попадают в печень; и (3) системный кровоток, который распределяет пищевые метаболиты, свободные жирные кислоты, метаболиты этанола и холина в кишечник через кровеносные капилляры (рис. 1). Это двунаправленное соединение кишечник-печень регулирует состав кишечной микробиоты и целостность кишечных эпителиальных и сосудистых барьеров, а также синтез и состав желчных кислот, а также метаболизм липидов в печени.

Оси коммуникации кишечник-печень в здоровье

Рисунок 1. Оси коммуникации кишечник-печень в здоровье. Кишечник и печень неразрывно связаны через воротную вену и желчевыводящие пути. Несколько мессенджеров, включая пищевые метаболиты, желчные кислоты, антимикробные пептиды и молекулярные структуры, связанные с микробами (MAMPs), обмениваются и требуются для гомеостаза кишечника и печени, а также физиологии хозяина в целом. Микробиом кишечника также определяет зонирование печени. Микробное зондирование toll-подобными рецепторами (TLRs) на синусоидальных эндотелиальных клетках печени (LSEC) приводит к градиенту хемокина CXCL9, который привлекает клетки Купфера ближе к перипортальной области для обеспечения иммунного надзора и защиты хозяина от проникновения патогенов, поступающих через циркуляцию воротной вены. GVB, кишечно-сосудистый барьер; IEB, кишечный эпителиальный барьер; ZO-1, zonula occludens-1 (белок плотного соединения); KC, клетка Купфера; HSC, звездчатые клетки печени.

3. Центральная роль кишечного микробиома в заболеваниях печени.

При рождении нас колонизирует набор микроорганизмов, в том числе бактерии, грибы, вирусы и археи, которые в 10 раз превосходят наши человеческие клетки по численности и содержат в 100 раз больше генов, чем наш человеческий геном [4,5]. В то время как некоторые из наших тканей колонизированы определенной микробиотой, наибольшая концентрация находится в кишечнике. Микробиота кишечника обеспечивает важные функции для нашего пищеварения и усвоения питательных веществ, включая расщепление неперевариваемых углеводов, синтез витаминов и деконъюгацию первичных желчных кислот, а также формирование нашей иммунной системы слизистых оболочек. Среди множества факторов окружающей среды, которые сходятся в вариациях микробиоты [6], этническая принадлежность и географическая локализация оказывают наиболее доминирующее влияние [7]. Тем не менее, диета также является важным модулятором состава микробиоты [8]. Действительно, в ранних исследованиях сообщалось о дисбиотической микробиоте с низким соотношением Bacteroidetes / Firmicutes [9] и сниженным разнообразием микробиома [10,11] у лиц с ожирением, потребляющих диету с высоким содержанием жиров (HFD). Эти изменения микробиоты были связаны с дисфункцией кишечного барьера, липополисахаридной (ЛПС) эндотоксемией и метаболической адаптацией [12,13,14]. Однако, поскольку каждый тип содержит как полезные, так и вредные микроорганизмы, следующим шагом было функциональное определение того, какие компоненты способствуют здоровью, а какие болезни. Например, муцин-деградирующая бактерия Akkermansia muciniphila типа Verrucomicrobia возникла как вид, связанный со здоровым состоянием, снижением ожирения и способностью противодействовать метаболическим аномалиям и воспалительным эффектам кормления высоко-жировой диетой (HFD) [15].

Измененная микробиота кишечника, сопровождающаяся избыточным ростом бактерий тонкой кишки (SIBO или рус. СИБР), наблюдается при хронических воспалительных заболеваниях печени [16,17,18], циррозе [19,20,21,22,23] и ГЦК [24], а метагеномные сигнатуры микробиома кишечника были идентифицированы у пациентов с НАЖБП [25], циррозом [17] и ГЦК [26]. Например, Boursier et al. сообщили, что фекальные Bacteroides и Ruminococcus были независимо связаны с НАСГ и фиброзом (стадия 2 или выше), соответственно, в то время как Prevotella истощалась в этих условиях [21]. Loomba и его коллеги показали повышенное содержание Bacteroides vulgatus и Escherichia coli у пациентов с НАЖБП с выраженным фиброзом [25]. Следует отметить, что E. coli является преобладающей бактерией, обнаруживаемой при культивировании у пациентов с НАЖБП, проявляющих СИБР [16]. У мышей длительное питание с высоким содержанием холестерина вызывало спонтанную НАЖБП и прогрессирование до развития ГЦК, что было связано с дисбактериозом кишечной микробиоты [27]. Важно отметить, что лечение препаратами, снижающими уровень холестерина, восстановило микробную экологию и предотвратило развитие болезни у мышей [27]. На мышиных моделях НАСГ или ГЦК, вызванного ожирением, Akkermansia spp., Prevotella spp. и Lactobacillus spp. уменьшаются, тогда как Bacteroides spp., Clostridium spp. и Ruminococcus spp. повышены [28,29,30] (Рисунок 2). Обогащение Enterobacteriaceae и истощение Lactobacilli и A. muciniphila также наблюдались у пациентов с АБП и АСГ, где уменьшение A. muciniphila косвенно коррелировало с тяжестью заболевания, а пероральный прием A. muciniphila способствовал целостности кишечного барьера и уменьшал АБП у мышей [31]. На уровне родов независимые исследования сообщили об избыточном представлении Veillonella, связанной с циррозом, в двенадцатиперстной кишке [22] и толстой кишке [17,19,23,24], а также о снижении Akkermansia. При ГЦК экспансия Bacteroides и Ruminococcaceae коррелирует с концентрациями кальпротектина и системным воспалением [18,24,32,33]. Интересно, что бактериальные сигнатуры кишечного микробиома сами по себе [19] или в сочетании с возрастом, полом и индексом массы тела пациента [17] или уровнем сывороточного альбумина [23] могут рассматриваться как неинвазивный инструмент, который может предсказать цирроз печени и раннюю ГЦК, как продемонстрировано в большой когорте пациентов в Китае, инфицированных HBV. [34]. Наконец, помимо бактерий, разнообразие кишечной микробиоты снижается у пациентов с заболеваниями печени, особенно у пациентов с АБП, у которых доминирует кандида (candida) [35].

Молекулярные эффекторы «хозяин – микробиом», управляющие воспалением печени и онкогенезом

Рис. 2. Молекулярные эффекторы «хозяин – микробиом», управляющие воспалением печени и онкогенезом. Хронические воспалительные заболевания - известные предшественники гепатоцеллюлярной карциномы. С этими состояниями связан микробный дисбактериоз кишечника, при котором количество полезных бактерий (зеленый цвет) истощается, а количество патобионтов (красный цвет) увеличивается. Это приводит к нарушению гомеостаза оси кишечник – печень. С одной стороны, снижение продукции короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) приводит к увеличению проницаемости слоя IEC, процессу, которому обычно противодействует активность инфламмасом NLRP3 и NLRP6 через интерлейкин-18 (IL-18). Целостность кишечного эпителиального слоя также может быть нарушена метаболитами этанола. С другой стороны, измененный синтез желчных кислот приводит к дерегулированному фарнезоидному X-рецептору (FXR), опосредованному ингибированием утечки кишечно-сосудистого барьера (GVB) (индуцируемому белком 1, связанным с везикулами плазмалеммы [PV-1]) и задержке вторичных желчных кислот в печени. Наконец, усиленный метаболизм холина в триметиламин-N-оксид (ТМАО) в печени вызывает стеатогепатит. Утечка кишечных эпителиальных и кишечно-сосудистых барьеров позволяет переносить микробные молекулярные структуры (MAMPs) и микробные компоненты в печень, вызывая воспаление, опосредованное Toll-подобным рецептором (TLR) (например, через фактор некроза опухоли (TNF)) и секреторный фенотип, связанный со старением (в котором выделяется простагландин E2 (PGE2)), хорошо известные промоторы рака печени.

Ключевая роль микробиоты в ГЦК была функционально продемонстрирована с использованием антибиотиков, которые уменьшают воспаление печени и развитие опухолей на моделях мышей [28,36]. Помимо воспаления печени, микробиота также может влиять на противоопухолевый иммунитет. Примечательно, что некоторые виды, включая A. muciniphila и Ruminococcaceae spp., были обнаружены в кишечнике пациентов с ГЦК, которые реагируют на блокаду иммунных контрольных точек анти-PD-1, по сравнению с не отвечающими на лечение [37]. Интересно, что недавно было показано, что микробный метаболит 3-индопропионовая кислота (IPA) усиливает опухоллитическую активность γδТ-клеток на мышиной модели ГЦК [38]. Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы полностью понять, как микробиота контролирует противоопухолевый иммунитет.

Наконец, помимо микробиоты кишечника, местный микробиом может также влиять на тяжесть заболевания печени и развитие опухоли. Действительно, разнообразный репертуар бактериальной ДНК обнаруживается в печени пациентов с НАЖБП, хотя и в небольших количествах (до 2,5.104 считываний на 12,5 нг общей ДНК печени после стратегий фильтрации). В частности, гамма-протеобактерии связаны с тяжестью заболевания печени, постепенно увеличиваясь от не-НАЖБП до НАСГ [39]. Раннее исследование, посвященное изучению присутствия видов Helicobacter в печени пациентов с ГЦК, сообщило об обнаружении этих бактерий на основе 16S рДНК в 8 из 20 опухолевых тканей человека с ГЦК [40]. Это открытие было подтверждено и расширено работой Роба Найта и его коллег, которые проанализировали считывание микробов в наборах данных полнотранскриптомного секвенирования из когорт TCGA, включая LIHC (см. TCGA-LIHC). [41]. Похоже, что при ГЦК существует в значительной степени не охарактеризованный локальный опухолевый микробиом, который потенциально может модулировать онкогенез и противоопухолевый иммунитет, аналогично тому, что было показано при раке поджелудочной железы [42].

4. Кишечная проницаемость как предвестник заболеваний печени.

В ранних исследованиях сообщалось о связи между заболеваниями печени и нарушением целостности барьера эпителиальных клеток кишечника (IEC). Например, у пациентов с НАЖБП, не употребляющих значительного количества алкоголя, были обнаружены нарушенные герметичные контакты IEC и повышенная распространенность СИБР, что коррелировало с тяжестью стеатоза [43]. Точно так же исследования in vitro и in vivo продемонстрировали влияние алкоголя на повышение проницаемости кишечника за счет изменения экспрессии белков плотного соединения zonula occludens-1 (ZO-1) и клаудина-1 [44,45]. Соответственно, дефицит окклюдина у мышей приводил к более тяжелому фенотипу АБП [45]. Помимо барьера IEC, сосудистый барьер кишечника (GVB), как описано лабораторией Rescigno [46], также ограничивает повреждение печени и перемещение бактерий или бактериальных продуктов в системный кровоток. GVB состоит из эндотелиальных клеток кишечника, тесно связанных с перицитами и кишечными глиальными клетками, и считается, что он обеспечивает дополнительный защитный слой, который защищает печень от микробных фрагментов и воспалительных повреждений [47]. Целостность GVB поддерживается активацией пути WNT/β-катенина, который ингибирует экспрессию белка 1, связанного с плазмалеммой-везикулой (PV-1) [46], мембранного гликопротеина, связанного со структурой фенестрированного эндотелия [48] и повышенного в протекающем GVB [46] (рисунок 1). Предполагается, что дисбиоз кишечной микробиоты приводит к снижению опосредованной желчной кислотой стимуляции фарнезоидного X-рецептора (FXR), который управляет активацией β-катенина в эндотелиальных клетках. Это было продемонстрировано на мышиных моделях НАСГ, индуцированных HFD или диетой с дефицитом холина и метионина (MCD) [49], и на мышиных моделях цирроза, вызванного лигированием желчных протоков в сочетании с повреждением печени, опосредованным тетрахлорметаном (CCL4) [50]. В обеих моделях проницаемость кишечника приводила к микробной транслокации из кишечника в печень, а агонисты FXR, такие как BA-аналог обетихолевой кислоты (OCA), обеспечивали защиту от нарушения GVB, ограниченной бактериальной транслокации и улучшали патологию печени [49,50]. Нарушение GVB, контролируемое повышенной экспрессией PV-1, также наблюдается у пациентов с колоректальным раком (CRC), и, по-видимому, оно вызвано внутриопухолевыми бактериями CRC. При нарушении GVB бактерии распространяются в печень и подготавливают предметастатическую нишу, которая способствует рекрутированию метастатических клеток из первичного CRC [51]. Такая предметастатическая ниша и отдаленные метастазы предотвращаются с помощью лечения антибиотиками у мышей, что позволяет предположить, что бактерии и бактериальные продукты мигрируют в печень до прибытия опухолевых клеток [51].

5. Активация MAMP и PRR связывает дисбиоз микробиоты с воспалением печени и ГЦК.

MAMPs, достигающие печени, включая ЛПС, неметилированные цитозин-фосфат-гуаниндинуклеотиды (CpG) ДНК и липотейхоевую кислоту (LTA), как уже давно было показано, вызывают воспаление печени, стимулируя Toll-подобный рецептор TLR-4 [52,53], TLR-9 [54] и TLR-2 [55,56] соответственно. Эти PRR, экспрессируемые иммунными клетками печени, включая KCs [53] и звездчатые клетки печени (HSCs) [52,54,56], передают сигнал через адаптер MYD88 для активации программ транскрипции MAPKs и NF-kB, что приводит к окислительному стрессу и стрессу эндоплазматического ретикулума; старению клеток; и секреции воспалительных цитокинов, хемокинов, факторов ремоделирования матрикса и факторов роста, которые в совокупности способствуют опухолевому генезу печени [28,56]. Примечательно, что в то время как TLR4-опосредованная передача сигналов, как было продемонстрировано, способствует фиброзу печени и связанному с фиброзом туморогенезу [53,57], стимуляция TLR-2 с помощью LTA в сочетании с действием вторичного BA-дезоксихолата была вовлечен в ГЦК, ассоциированную с ожирением [56]. Сигнализация TLR-2 в ГСК привела к старению и созданию секреторного фенотипа, связанного со старением (SASP), который способствовал индуцированной ожирением ГЦК через провоспалительную и иммуносупрессивную проопухолевую среду, включающую перепроизводство простагландина Е (PGE2)  [56]. Следовательно, секвестрант BAs, который образовывал нерассасывающиеся комплексы в кишечнике, обратил вспять повреждение печени и предотвратил прогрессирование НАСГ [60], а также развитие НАСГ-ГЦК у мышей [30] (рисунок 2).

В отличие от роли TLRs в заболеваниях печени, передача сигналов инфламмасом противодействует развитию НАСГ, контролируя гомеостаз кишечника с помощью IL-18 [61] и микробную экологию кишечника [62,63]. Мыши Nlrp3−/− или Nlrp6−/−, получавшие диету MCD [64] или HFD [65], были более восприимчивы к НАСГ по сравнению с контрольными животными дикого типа. Механически нарушение передачи сигналов инфламмасом приводит к накоплению агонистов TLR-4 и TLR-9 в портальном кровотоке, что приводит к усилению продукции TNF в печени, воспалению печени и прогрессированию НАСГ [64]. Было показано, что такой фенотип мышей с дефицитом инфламмасом может передаваться в экспериментах по совместному размещению, что указывает на ключевую роль микробиоты в опосредовании тяжести заболевания [64]. Наконец, что согласуется с дисбактериозом микробиоты и распространением кандидоза у пациентов с АБП, было показано, что β-глюкан вызывает воспаление печени через активацию PRR, в частности, стимуляцию передачи сигналов члена A семейства лектиновых доменов 7 C-типа (CLEC7A) в клетках Купфера [35]. Важно отметить, что противогрибковые агенты улучшали АБП на мышиной модели повреждения печени, вызванной этанолом [35].

6. Метаболические взаимодействия хозяина и микробиома при патологиях печени: акцент на метаболиты желчных кислот (BA), SCFA, холина и этанола.

Желчные кислоты (ЖК). Первичные ЖК (англ. BAs) синтезируются в гепатоцитах из холестерина под действием холестерин-7-альфа-гидроксилазы, также известной как цитохром P450 или CYP7A1 [66]. У человека основными первичными ЖК являются холевая кислота (CA) и хенодезоксихолевая кислота (CDCA), тогда как CDCA далее метаболизируется в бета-мюрихолевую кислоту (betaMCA) у мышей [67]. Первичные BAs конъюгированы в основном с глицином или таурином, прежде чем секретируются в желчный пузырь вместе с фосфолипидами с образованием солей желчных кислот. Они высвобождаются в двенадцатиперстной кишке для облегчения эмульгирования и всасывания липидов и жирорастворимых витаминов. BAs деконъюгируются микробными гидролазами желчных солей (BSH) до того, как они реабсорбируются в терминальном отделе подвздошной кишки и рециркулируются обратно в печень. Около 5% первичных BAs избегают реабсорбции и проходят в толстую кишку, где анаэробные бактерии, особенно грамположительные бактерии, принадлежащие к кластеру XI и XIVa Clostridium, превращают их через 7альфа-дегидроксилирование во вторичные BAs, а именно DCA и литохолат (LCA), которые транспортируются обратно в печень через энтерогепатическую циркуляцию [68]. BAs считаются гормонами, регулирующими метаболизм хозяина и способствующими формированию иммунитета [69]. Их продукция строго регулируется рецепторами BAs, FXR и TGR-5 [70,71]. Например, посредством эндокринной продукции фактора роста фибробластов (FGF19 и FGF15 у мышей) FXR ограничивает de novo синтез BAs в печени посредством подавления транскрипции CYP7A1 в гепатоцитах [72]. В нескольких исследованиях сообщалось о нарушении регуляции метаболизма BAs, связанном с дисбактериозом микробиоты при заболеваниях печени [73] и ГЦК [30]. Было показано, что за счет снижения экспрессии транспортеров BAs воспаление печени приводит к внутрипеченочной задержке BAs, которые непосредственно способствуют пролиферации ГЦК [30]. В модели АСГ у мышей, индуцированной этанолом, снижение активности FXR и опосредованное FGF15 ингибирование Cyp7a1 способствовало повреждению печени [74]. Точно так же на мышиной модели НАСГ лечение антибиотиками подавляло ГЦК и снижало уровни вторичных BAs в печени, вовлекая их в онкогенез, возможно, через активацию mTOR в гепатоцитах [36]. Кроме того, было показано, что вторичные BAs нарушают противоопухолевый иммунитет, опосредованный NKT-клетками, уменьшая продукцию NKT-хемокина CXCL16 посредством LSEC [75] (рис. 2). Различные стратегии, направленные на восстановление гомеостаза BAs, такие как лечение агонистами FXR или FGF19 [74] или секвестрантами BAs [60], показали эффективность в улучшении заболеваний печени на моделях мышей. Позже была описана роль этой билиарной сети в регулировании баланса Th17 - Treg в кишечнике [76,76,77].

7. Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA)

SCFAs, которые продуцируются бактериальной ферментацией пищевых волокон, недавно были вовлечены в ГЦК. SCFAs, включая бутират, пропионат и ацетат, обычно связаны с метаболическим здоровьем [78]. Например, в рандомизированном контролируемом исследовании, в котором взрослым с избыточным весом вводили ферментируемое волокно инулин в сочетании со сложным эфиром пропионата сообщалось об уменьшении абдоминального ожирения, накоплении липидов в печени и увеличении массы тела по сравнению с контрольной группой, получавшей только инулин [79]. Этот эффект может быть опосредован усиленным окислением жирных кислот и энергетическим метаболизмом, как показано во втором исследовании, в котором смесь SCFAs вводилась в толстую кишку мужчин с избыточным весом или ожирением [80]. Производство бутирата и пропионата также изменяется в АБП. Снижение бутирата связано со слабостью кишечной проницаемости, в то время как введение бутирата в форме трибутирина снижает кишечную проницаемость и последующее повреждение печени у мышей, получавших этанол [81]. Однако это мнение недавно было оспорено группой Виджая-Кумара, который показал, что большие количества SCFAs, особенно бутирата в контексте дисбактериоза, могут вместо этого создавать среду, способствующую развитию опухолей. Они сообщили, что, хотя инулин защищал мышей от ожирения, более длительный период кормления инулином, то есть более 6 месяцев, способствовал холестатической ГЦК у 40% мышей с дефицитом TLR-5 с уже существующей дисбиотической микробиотой [82]. Было показано, что ГЦК, индуцированная растворимыми волокнами, зависит от микробиоты и передается мышам дикого типа (WT) в экспериментах по совместному или перекрестному воспитанию. Что еще более важно, вмешательства, которые истощают бактерии, продуцирующие бутират, например, с помощью метронидазола, ингибируют ферментацию в кишечнике, например, путем добавления β-кислот растительного происхождения, исключают растворимую клетчатку из рациона или предотвращают энтерогепатическую рециркуляцию BAs с помощью холестираминовой ГЦК, индуцированной инулином, у этих мышей [82].

8. Холин

Еще один метаболит, контролируемый микробиотой организма хозяина, - это холин, содержащий макроэлементы. Обработка холина хозяином в фосфатидилхолин предотвращает стеатоз. Действительно, кормление мышей диетой с дефицитом холина является классической моделью НАСГ. В качестве альтернативы холин может быть преобразован в триметиламин (ТМА) кишечными бактериями, а затем он далее метаболизируется в печени в триметиламин-N-оксид (ТМАО). В отличие от фосфатидилхолина, ТМАО является источником стеатоза печени, способствуя накоплению триглицеридов (рис. 2). Повышенная системная циркуляция ТМАО связана со сниженным уровнем фосфатидилхолина, и этот дисбаланс характерен для пациентов с НАЖБП [83] и НАСГ [84,85].

9. Этанол

Метаболизм этанола сильно влияет на развитие ГЦК через различные механизмы. Комменсальные микроорганизмы экспрессируют гены, которые могут сбраживать пищевые сахара в этанол, который всасывается в желудочно-кишечном тракте путем простой диффузии. Более того, клетки печени, энтероциты и компоненты микробиоты кишечника экспрессируют алкогольдегидрогеназу, которая совместно метаболизирует этанол в токсичный ацетальдегид, который затем превращается CYP2E1 - если этот путь не насыщен - в ацетат. Ацетальдегид участвует в ослаблении плотных контактов кишечного эпителиального барьера [45], повышая проницаемость кишечного барьера и обеспечивая транслокацию микробных продуктов, как показано на мышах, получавших этанол [86]. Кроме того, этанол усугубляет окислительный стресс и воспаление печени и является известным канцерогеном [87].

10. Канцерогенные соединения, продуцируемые бактериями при раке желудочно-кишечного тракта.

Помимо провоспалительных эффектов микробиоты, косвенно способствующей развитию рака, и про-онкогенных метаболитов, происходящих из микробиоты, в нескольких отчетах было продемонстрировано, что некоторые комменсальные бактерии производят канцерогенные соединения, которые непосредственно способствуют возникновению рака. Наиболее заметна причинная роль нитрозирующих бактерий, которые продуцируют канцерогенные N-нитрозосоединения (NOC) в онкогенезе [88]. Действительно, различные бактерии, участвующие в ГЦК, включая E. coli и Clostridium spp., могут продуцировать NOC и диетические NOC, включая N-нитрозодиэтиламин (NDEA) и N-нитрозодиметиламин (NDMA), и увеличивают риск развития ГЦК у пациентов, инфицированных вирусом гепатита [89]. Микробиом кишечника также участвует в микотоксикозе, связанном с ГЦК [90]. Действительно, микотоксины, включая афлатоксины, которые являются вторичными метаболитами, продуцируемыми грибами, приводят к дисбиозу микробиома и кишечной проницаемости, что косвенно способствует развитию рака печени, как обсуждалось ранее. Дополнительные примеры канцерогенных соединений, продуцируемых бактериями микробиома кишечника, включают (а) колибактин, продуцируемый островком поликетидсинтазы (pks) некоторых видов E. coli [91]; (б) цинк-зависимый токсин металлопротеиназы, продуцируемый энтеротоксигенными Bacteroides fragilis, называемый токсином B. fragilis (BTF) [92]; и (c) канцерогенный адгезионный комплекс Fusobacterium nucleatum, кодируемый FadA [93]. Хотя было продемонстрировано, что эти бактериальные продукты способствуют развитию колоректального рака, вызывая повреждение ДНК, стимулируя активацию STAT3 или β-катенина, соответственно, их роль в развитии рака печени менее изучена. Тем не менее, эти примеры иллюстрируют дополнительные механизмы, с помощью которых микробиота может управлять канцерогенезом желудочно-кишечного тракта.

11. Выводы и перспективы.

Нет сомнений в том, что наша микробиота важна для нашего благополучия. В самом деле, мы - метаорганизмы, состоящие из человеческих и микробных клеток и мета-геномов [4,5], которые действуют в синергии, регулируя нашу физиологию как в кишечнике, так и системно [94]. Тем не менее, накопление доказательств однозначно указывает на то, что наши комменсальные организмы участвуют в различных патологиях. В этом обзоре мы сосредоточились на воспалительных заболеваниях печени, связанных с ГЦК, и (а) обсудили доказательства, демонстрирующие дисбактериоз микробиоты, предшествующий или связанный с этими состояниями; (b) обсудили влияние факторов окружающей среды, в частности диеты, то есть диеты с высоким содержанием жиров, клетчатки или холина, и потребления алкоголя на такие изменения микробиоты; и (c) сообщенные механизмы, связывающие микробные триггеры, будь то структурные компоненты или метаболиты, с воспалением печени, онкогенезом и противоопухолевым иммунитетом. Хотя в этой области был достигнут значительный прогресс, например, в каталогизации обогащенных или истощенных микроорганизмов в отношении здоровья и болезней, теперь нам необходимо перейти к исследованиям функционального микробиома следующего поколения, чтобы иметь возможность разработать микробные стратегии для борьбы с болезнями печени и ГЦК. Самая действенная переменная, которую необходимо точно оценить, - это диета, которая может обеспечить лечение, основанное на изменении образа жизни, добавках или пребиотиках. Еще одна переменная, которую следует учитывать, - это лекарства, которые могут сходиться в микробиоме, например, антибиотики и ингибиторы протонной помпы. Например, было показано, что антибиотики притупляют реакцию пациентов на лечение рака, включая иммунотерапию [95]. Дополнительные подходы могут включать разработку биотерапии на основе микробиома [96,97] для пациентов в качестве альтернативы или дополнения трансплантации фекальной микробиоты (FMT), поскольку она показала эффективность при некоторых состояниях, особенно у пациентов, инфицированных Clostridium difficile [98]. При выборе подхода можно руководствоваться недавней классификацией микробной экологии человека Хильдебрандом и коллегами по пяти категориям, основанным на стойкости и эволюции штаммов, а именно стойкие, пространственно-стойкие, наследственно-стойкие, средне-стойкие и непостоянные штаммы [99]. Интересно, что авторы предполагают, что, хотя первые два могут быть нацелены на FMT, стратегии хронической реинфекции, например, с помощью биотерапии одним штаммом, могут потребоваться для восстановления наследственно устойчивых штаммов [99]. Тогда возникает вопрос: можем ли мы использовать микробиом для лечения заболеваний печени и ГЦК? Ответ - да, и, надеемся, скоро.

См. дополнительно: Микробиом кишечника человека и заболевания печени: от корреляции к причинно-следственной связи

К разделу: Роль микробиома в развитии и терапии рака

Литература

  1. Giraud, J.; Chalopin, D.; Blanc, J.-F.; Saleh, M. Hepatocellular Carcinoma Immune Landscape and the Potential of Immunotherapies. Front. Immunol. 2021, 12, 699. [Google Scholar] [CrossRef]
  2. Ramachandran, P.; Matchett, K.P.; Dobie, R.; Wilson-Kanamori, J.; Henderson, N.C. Single-cell technologies in hepatology: New insights into liver biology and disease pathogenesis. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2020, 17, 457–472. [Google Scholar] [CrossRef]
  3. Gola, A.; Dorrington, M.G.; Speranza, E.; Sala, C.; Shih, R.M.; Radtke, A.J.; Wong, H.S.; Baptista, A.P.; Hernandez, J.M.; Castellani, G.; et al. Commensal-driven immune zonation of the liver promotes host defence. Nature 2020, 589, 131–136. [Google Scholar] [CrossRef]
  4. Hillman, E.; Lu, H.; Yao, T.; Nakatsu, C.H. Microbial Ecology along the Gastrointestinal Tract. Microbes Environ. 2017, 32, 300–313. [Google Scholar] [CrossRef]
  5. Moissl-Eichinger, C.; Pausan, M.-R.; Taffner, J.; Berg, G.; Bang, C.; Schmitz, R.A. Archaea Are Interactive Components of Complex Microbiomes. Trends Microbiol. 2018, 26, 70–85. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  6. Rinninella, E.; Raoul, P.; Cintoni, M.; Franceschi, F.; Miggiano, G.A.D.; Gasbarrini, A.; Mele, M.C. What is the Healthy Gut Microbiota Composition? A Changing Ecosystem across Age, Environment, Diet, and Diseases. Microorganisms 2019, 7, 14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  7. He, Y.; Wu, W.; Zheng, H.-M.; Li, P.; McDonald, D.; Sheng, H.-F.; Chen, M.-X.; Chen, Z.-H.; Ji, G.-Y.; Zheng, Z.-D.; et al. Regional variation limits applications of healthy gut microbiome reference ranges and disease models. Nat. Med. 2018, 24, 1532–1535. [Google Scholar] [CrossRef]
  8. Kolodziejczyk, A.; Zheng, D.; Elinav, E. Diet–microbiota interactions and personalized nutrition. Nat. Rev. Genet. 2019, 17, 742–753. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  9. Turnbaugh, P.; Hamady, M.; Yatsunenko, T.; Cantarel, B.L.; Duncan, A.; Ley, R.; Sogin, M.L.; Jones, W.J.; Roe, B.A.; Affourtit, J.P.; et al. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature 2008, 457, 480–484. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  10. Le Chatelier, E.; MetaHIT Consortium; Nielsen, T.; Qin, J.; Prifti, E.; Hildebrand, F.; Falony, G.; Almeida, M.; Arumugam, M.; Batto, J.-M.; et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature 2013, 500, 541–546. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  11. Cotillard, A.; Kennedy, S.; Kong, L.C.; Prifti, E.; Pons, N.; Le Chatelier, E.; Almeida, M.; Quinquis, B.; Levenez, F.; Galleron, N.; et al. Dietary intervention impact on gut microbial gene richness. Nature 2013, 500, 585–588. [Google Scholar] [CrossRef]
  12. Serino, M.; Luche, E.; Gres, S.; Baylac, A.; Bergé, M.; Cenac, C.; Waget, A.; Klopp, P.; Iacovoni, J.; Klopp, C.; et al. Metabolic adaptation to a high-fat diet is associated with a change in the gut microbiota. Gut 2011, 61, 543–553. [Google Scholar] [CrossRef]
  13. Pendyala, S.; Walker, J.M.; Holt, P.R. A High-Fat Diet Is Associated With Endotoxemia That Originates From the Gut. Gastroenterology 2012, 142, 1100–1101.e2. [Google Scholar] [CrossRef]
  14. Martinez-Medina, M.; Denizot, J.; Dreux, N.; Robin, F.; Billard, E.; Bonnet, R.; Darfeuille-Michaud, A.; Barnich, N. Western diet induces dysbiosis with increased E coli in CEABAC10 mice, alters host barrier function favouring AIEC colonisation. Gut 2014, 63, 116–124. [Google Scholar] [CrossRef]
  15. Everard, A.; Belzer, C.; Geurts, L.; Ouwerkerk, J.P.; Druart, C.; Bindels, L.B.; Guiot, Y.; Derrien, M.; Muccioli, G.; Delzenne, N.; et al. Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 9066–9071. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  16. Kapil, S.; Duseja, A.; Sharma, B.K.; Singla, B.; Chakraborti, A.; Das, A.; Ray, P.; Dhiman, R.K.; Chawla, Y. Small intestinal bacterial overgrowth and toll-like receptor signaling in patients with non-alcoholic fatty liver disease. J. Gastroenterol. Hepatol. 2015, 31, 213–221. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  17. Caussy, C.; Tripathi, A.; Humphrey, G.; Bassirian, S.; Singh, S.; Faulkner, C.; Bettencourt, R.; Rizo, E.; Richards, L.; Xu, Z.Z.; et al. A gut microbiome signature for cirrhosis due to nonalcoholic fatty liver disease. Nat. Commun. 2019, 10, 1406. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  18. Behary, J.; Amorim, N.; Jiang, X.-T.; Raposo, A.; Gong, L.; McGovern, E.; Ibrahim, R.; Chu, F.; Stephens, C.; Jebeili, H.; et al. Gut microbiota impact on the peripheral immune response in non-alcoholic fatty liver disease related hepatocellular carcinoma. Nat. Commun. 2021, 12, 187. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  19. Qin, N.; Yang, F.; Li, A.; Prifti, E.; Chen, Y.; Shao, L.; Guo, J.; Le Chatelier, E.; Yao, J.; Wu, L.; et al. Alterations of the human gut microbiome in liver cirrhosis. Nature 2014, 513, 59–64. [Google Scholar] [CrossRef]
  20. Bajaj, J.S.; Betrapally, N.; Hylemon, P.B.; Heuman, D.M.; Daita, K.; White, M.B.; Unser, A.; Thacker, L.R.; Sanyal, A.J.; Kang, D.J.; et al. Salivary microbiota reflects changes in gut microbiota in cirrhosis with hepatic encephalopathy. Hepatology 2015, 62, 1260–1271. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  21. Boursier, J.; Mueller, O.; Barret, M.; Machado, M.V.; Fizanne, L.; Araujo-Perez, F.; Guy, C.D.; Seed, P.C.; Rawls, J.F.; David, L.A.; et al. The severity of nonalcoholic fatty liver disease is associated with gut dysbiosis and shift in the metabolic function of the gut microbiota. Hepatology 2015, 63, 764–775. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  22. Chen, Y.; Ji, F.; Guo, J.; Shi, D.; Fang, D.; Li, L. Dysbiosis of small intestinal microbiota in liver cirrhosis and its association with etiology. Sci. Rep. 2016, 6, 34055. [Google Scholar] [CrossRef]
  23. Oh, T.G.; Kim, S.M.; Caussy, C.; Fu, T.; Guo, J.; Bassirian, S.; Singh, S.; Madamba, E.V.; Bettencourt, R.; Richards, L.; et al. A Universal Gut-Microbiome-Derived Signature Predicts Cirrhosis. Cell Metab. 2020, 32, 878–888.e6. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  24. Ponziani, F.R.; Bhoori, S.; Castelli, C.; Putignani, L.; Rivoltini, L.; Del Chierico, F.; Sanguinetti, M.; Morelli, D.; Sterbini, F.P.; Petito, V.; et al. Hepatocellular Carcinoma Is Associated With Gut Microbiota Profile and Inflammation in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Hepatology 2018, 69, 107–120. [Google Scholar] [CrossRef]
  25. Loomba, R.; Seguritan, V.; Li, W.; Long, T.; Klitgord, N.; Bhatt, A.; Dulai, P.S.; Caussy, C.; Bettencourt, R.; Highlander, S.K.; et al. Gut Microbiome-Based Metagenomic Signature for Non-invasive Detection of Advanced Fibrosis in Human Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Cell Metab. 2017, 25, 1054–1062.e5. [Google Scholar] [CrossRef]
  26. Albhaisi, S.; Shamsaddini, A.; Fagan, A.; McGeorge, S.; Sikaroodi, M.; Gavis, E.; Patel, S.; Davis, B.C.; Acharya, C.; Sterling, R.K.; et al. Gut Microbial Signature of Hepatocellular Cancer in Men with Cirrhosis. Liver Transplant. 2021, 27, 629–640. [Google Scholar] [CrossRef]
  27. Zhang, X.; Coker, O.O.; Chu, E.S.; Fu, K.; Lau, H.C.H.; Wang, Y.-X.; Chan, A.W.H.; Wei, H.; Yang, X.; Sung, J.J.Y.; et al. Dietary cholesterol drives fatty liver-associated liver cancer by modulating gut microbiota and metabolites. Gut 2020, 70, 761–774. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  28. Yoshimoto, S.; Loo, T.M.; Atarashi, K.; Kanda, H.; Sato, S.; Oyadomari, S.; Iwakura, Y.; Oshima, K.; Morita, H.; Hattori, M.; et al. Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senescence secretome. Nature 2013, 499, 97–101. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  29. Xie, G.; Wang, X.; Liu, P.; Wei, R.; Chen, W.; Rajani, C.; Hernandez, B.Y.; Alegado, R.; Dong, B.; Li, D.; et al. Distinctly altered gut microbiota in the progression of liver disease. Oncotarget 2016, 7, 19355–19366. [Google Scholar] [CrossRef]
  30. Xie, G.; Wang, X.; Huang, F.; Zhao, A.; Chen, W.; Yan, J.; Zhang, Y.; Lei, S.; Ge, K.; Zheng, X.; et al. Dysregulated hepatic bile acids collaboratively promote liver carcinogenesis. Int. J. Cancer 2016, 139, 1764–1775. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  31. Grander, C.; E Adolph, T.; Wieser, V.; Lowe, P.; Wrzosek, L.; Gyongyosi, B.; Ward, D.V.; Grabherr, F.; Gerner, R.R.; Pfister, A.; et al. Recovery of ethanol-induced Akkermansia muciniphila depletion ameliorates alcoholic liver disease. Gut 2017, 67, 891–901. [Google Scholar] [CrossRef]
  32. Piñero, F.; Vazquez, M.; Baré, P.; Rohr, C.; Mendizabal, M.; Sciara, M.; Alonso, C.; Fay, F.; Silva, M. A different gut microbiome linked to inflammation found in cirrhotic patients with and without hepatocellular carcinoma. Ann. Hepatol. 2019, 18, 480–487. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  33. Ni, J.; Huang, R.; Zhou, H.; Xu, X.; Li, Y.; Cao, P.; Zhong, K.; Ge, M.; Chen, X.; Hou, B.; et al. Analysis of the Relationship Between the Degree of Dysbiosis in Gut Microbiota and Prognosis at Different Stages of Primary Hepatocellular Carcinoma. Front. Microbiol. 2019, 10, 1458. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  34. Ren, Z.; Li, A.; Jiang, J.; Zhou, L.; Yu, Z.; Lu, H.; Xie, H.; Chen, X.; Shao, L.; Zhang, R.; et al. Gut microbiome analysis as a tool towards targeted non-invasive biomarkers for early hepatocellular carcinoma. Gut 2018, 68, 1014–1023. [Google Scholar] [CrossRef]
  35. Yang, A.-M.; Inamine, T.; Hochrath, K.; Chen, P.; Wang, L.; Llorente, C.; Bluemel, S.; Hartmann, P.; Xu, J.; Koyama, Y.; et al. Intestinal fungi contribute to development of alcoholic liver disease. J. Clin. Investig. 2017, 127, 2829–2841. [Google Scholar] [CrossRef]
  36. Yamada, S.; Takashina, Y.; Watanabe, M.; Nagamine, R.; Saito, Y.; Kamada, N.; Saito, H. Bile acid metabolism regulated by the gut microbiota promotes non-alcoholic steatohepatitis-associated hepatocellular carcinoma in mice. Oncotarget 2018, 9, 9925–9939. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  37. Zheng, Y.; Wang, T.; Tu, X.; Huang, Y.; Zhang, H.; Tan, D.; Jiang, W.; Cai, S.; Zhao, P.; Song, R.; et al. Gut microbiome affects the response to anti-PD-1 immunotherapy in patients with hepatocellular carcinoma. J. Immunother. Cancer 2019, 7, 193. [Google Scholar] [CrossRef]
  38. Han, J.; Zhang, S.; Xu, Y.; Pang, Y.; Zhang, X.; Hu, Y.; Chen, H.; Chen, W.; Zhang, J.; He, W. Beneficial Effect of Antibiotics and Microbial Metabolites on Expanded Vdelta2Vgamma9 T Cells in Hepatocellular Carcinoma Immunotherapy. Front. Immunol. 2020, 11, 1380. [Google Scholar] [CrossRef]
  39. Sookoian, S.; Salatino, A.; Castaño, G.O.; Landa, M.S.; Fijalkowky, C.; Garaycoechea, M.; Pirola, C.J. Intrahepatic bacterial metataxonomic signature in non-alcoholic fatty liver disease. Gut 2020, 69, 1483–1491. [Google Scholar] [CrossRef]
  40. Huang, Y.; Fan, X.-G.; Wang, Z.-M.; Zhou, J.-H.; Tian, X.; Li, N. Identification of helicobacter species in human liver samples from patients with primary hepatocellular carcinoma. J. Clin. Pathol. 2004, 57, 1273–1277. [Google Scholar] [CrossRef]
  41. Poore, G.D.; Kopylova, E.; Zhu, Q.; Carpenter, C.; Fraraccio, S.; Wandro, S.; Kosciolek, T.; Janssen, S.; Metcalf, J.; Song, S.J.; et al. Microbiome analyses of blood and tissues suggest cancer diagnostic approach. Nature 2020, 579, 567–574. [Google Scholar] [CrossRef]
  42. Riquelme, E.; Zhang, Y.; Zhang, L.; Montiel, M.; Zoltan, M.; Dong, W.; Quesada, P.; Sahin, I.; Chandra, V.; Lucas, A.S.; et al. Tumor Microbiome Diversity and Composition Influence Pancreatic Cancer Outcomes. Cell 2019, 178, 795–806.e12. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  43. Miele, L.; Valenza, V.; La Torre, G.; Montalto, M.; Cammarota, G.; Ricci, R.; Mascianà, R.; Forgione, A.; Gabrieli, M.L.; Perotti, G.; et al. Increased intestinal permeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2009, 49, 1877–1887. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  44. Wang, Y.; Tong, J.; Chang, B.; Wang, B.; Zhang, D.; Wang, B. Effects of alcohol on intestinal epithelial barrier permeability and expression of tight junction-associated proteins. Mol. Med. Rep. 2014, 9, 2352–2356. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  45. Mir, H.; Meena, A.S.; Chaudhry, K.; Shukla, P.K.; Gangwar, R.; Manda, B.; Padala, M.K.; Shen, L.; Turner, J.R.; Dietrich, P.; et al. Occludin deficiency promotes ethanol-induced disruption of colonic epithelial junctions, gut barrier dysfunction and liver damage in mice. Biochim. Biophys. Acta Gen. Subj. 2015, 1860, 765–774. [Google Scholar] [CrossRef]
  46. Spadoni, I.; Zagato, E.; Bertocchi, A.; Paolinelli, R.; Hot, E.; Di Sabatino, A.; Caprioli, F.; Bottiglieri, L.; Oldani, A.; Viale, G.; et al. A gut-vascular barrier controls the systemic dissemination of bacteria. Science 2015, 350, 830–834. [Google Scholar] [CrossRef]
  47. Spadoni, I.; Fornasa, G.; Rescigno, M. Organ-specific protection mediated by cooperation between vascular and epithelial barriers. Nat. Rev. Immunol. 2017, 17, 761–773. [Google Scholar] [CrossRef]
  48. Stan, R.; Kubitza, M.; Palade, G.E. PV-1 is a component of the fenestral and stomatal diaphragms in fenestrated endothelia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96, 13203–13207. [Google Scholar] [CrossRef]
  49. Mouries, J.; Brescia, P.; Silvestri, A.; Spadoni, I.; Sorribas, M.; Wiest, R.; Mileti, E.; Galbiati, M.; Invernizzi, P.; Adorini, L.; et al. Microbiota-driven gut vascular barrier disruption is a prerequisite for non-alcoholic steatohepatitis development. J. Hepatol. 2019, 71, 1216–1228. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  50. Sorribas, M.; Jakob, M.O.; Yilmaz, B.; Li, H.; Stutz, D.; Noser, Y.; de Gottardi, A.; Moghadamrad, S.; Hassan, M.; Albillos, A.; et al. FXR modulates the gut-vascular barrier by regulating the entry sites for bacterial translocation in experimental cirrhosis. J. Hepatol. 2019, 71, 1126–1140. [Google Scholar] [CrossRef]
  51. Bertocchi, A.; Carloni, S.; Ravenda, P.S.; Bertalot, G.; Spadoni, I.; Cascio, A.L.; Gandini, S.; Lizier, M.; Braga, D.; Asnicar, F.; et al. Gut vascular barrier impairment leads to intestinal bacteria dissemination and colorectal cancer metastasis to liver. Cancer Cell 2021, 39, 708–724.e11. [Google Scholar] [CrossRef]
  52. Paik, Y.; Schwabe, R.F.; Bataller, R.; Russo, M.P.; Jobin, C.; Brenner, D. Toll-Like receptor 4 mediates inflammatory signaling by bacterial lipopolysaccharide in human hepatic stellate cells. Hepatology 2003, 37, 1043–1055. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  53. Seki, E.; De Minicis, S.; Osterreicher, C.H.; Kluwe, J.; Osawa, Y.; Brenner, D.A.; Schwabe, R.F. TLR4 enhances TGF-beta signaling and hepatic fibrosis. Nat. Med. 2007, 13, 1324–1332. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  54. Gäbele, E.; Mühlbauer, M.; Dorn, C.; Weiss, T.; Froh, M.; Schnabl, B.; Wiest, R.; Schölmerich, J.; Obermeier, F.; Hellerbrand, C. Role of TLR9 in hepatic stellate cells and experimental liver fibrosis. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 376, 271–276. [Google Scholar] [CrossRef]
  55. Hartmann, P.; Haimerl, M.; Mazagova, M.; Brenner, D.; Schnabl, B. Toll-Like Receptor 2–Mediated Intestinal Injury and Enteric Tumor Necrosis Factor Receptor I Contribute to Liver Fibrosis in Mice. Gastroenterology 2012, 143, 1330–1340.e1. [Google Scholar] [CrossRef]
  56. Loo, T.M.; Kamachi, F.; Watanabe, Y.; Yoshimoto, S.; Kanda, H.; Arai, Y.; Nakajima-Takagi, Y.; Iwama, A.; Koga, T.; Sugimoto, Y.; et al. Gut Microbiota Promotes Obesity-Associated Liver Cancer through PGE2-Mediated Suppression of Antitumor Immunity. Cancer Discov. 2017, 7, 522–538. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  57. Dapito, D.H.; Mencin, A.; Gwak, G.-Y.; Pradère, J.-P.; Jang, M.-K.; Mederacke, I.; Caviglia, J.M.; Khiabanian, H.; Adeyemi, A.; Bataller, R.; et al. Promotion of Hepatocellular Carcinoma by the Intestinal Microbiota and TLR4. Cancer Cell 2012, 21, 504–516. [Google Scholar] [CrossRef]
  58. Payne, C.M.; Weber, C.; Crowley-Skillicorn, C.; Dvorak, K.; Bernstein, H.; Bernstein, C.; Holubec, H.; Dvorakova, B.; Garewal, H. Deoxycholate induces mitochondrial oxidative stress and activates NF-kappaB through multiple mechanisms in HCT-116 colon epithelial cells. Carcinogenesis 2007, 28, 215–222. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  59. Zucchini-Pascal, N.; De Sousa, G.; Pizzol, J.; Rahmani, R. Pregnane X receptor activation protects rat hepatocytes against deoxycholic acid-induced apoptosis. Liver Int. 2010, 30, 284–297. [Google Scholar] [CrossRef]
  60. Takahashi, S.; Luo, Y.; Ranjit, S.; Xie, C.; Libby, A.E.; Orlicky, D.J.; Dvornikov, A.; Wang, X.X.; Myakala, K.; Jones, B.A.; et al. Bile acid sequestration reverses liver injury and prevents progression of nonalcoholic steatohepatitis in Western diet–fed mice. J. Biol. Chem. 2020, 295, 4733–4747. [Google Scholar] [CrossRef]
  61. Saleh, M.; Trinchieri, G. Innate immune mechanisms of colitis and colitis-associated colorectal cancer. Nat. Rev. Immunol. 2010, 11, 9–20. [Google Scholar] [CrossRef]
  62. Wlodarska, M.; Thaiss, C.A.; Nowarski, R.; Henao-Mejia, J.; Zhang, J.-P.; Brown, E.M.; Frankel, G.; Levy, M.; Katz, M.N.; Philbrick, W.M.; et al. NLRP6 Inflammasome Orchestrates the Colonic Host-Microbial Interface by Regulating Goblet Cell Mucus Secretion. Cell 2014, 156, 1045–1059. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  63. Levy, M.; Thaiss, C.A.; Zeevi, D.; Dohnalová, L.; Zilberman-Schapira, G.; Mahdi, J.A.; David, E.; Savidor, A.; Korem, T.; Herzig, Y.; et al. Microbiota-Modulated Metabolites Shape the Intestinal Microenvironment by Regulating NLRP6 Inflammasome Signaling. Cell 2015, 163, 1428–1443. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  64. Henao-Mejia, J.; Elinav, E.; Jin, C.; Hao, L.; Mehal, W.Z.; Strowig, T.; Thaiss, C.A.; Kau, A.; Eisenbarth, S.; Jurczak, M.; et al. Inflammasome-mediated dysbiosis regulates progression of NAFLD and obesity. Nature 2012, 482, 179–185. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  65. Pierantonelli, I.; Rychlicki, C.; Agostinelli, L.; Giordano, D.M.; Gaggini, M.; Fraumene, C.; Saponaro, C.; Manghina, V.; Sartini, L.; Mingarelli, E.; et al. Lack of NLRP3-inflammasome leads to gut-liver axis derangement, gut dysbiosis and a worsened phenotype in a mouse model of NAFLD. Sci. Rep. 2017, 7, 12200. [Google Scholar] [CrossRef]
  66. Chávez-Talavera, O.; Tailleux, A.; Lefebvre, P.; Staels, B. Bile Acid Control of Metabolism and Inflammation in Obesity, Type 2 Diabetes, Dyslipidemia, and Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology 2017, 152, 1679–1694.e3. [Google Scholar] [CrossRef]
  67. Pandak, W.M.; Kakiyama, G. The acidic pathway of bile acid synthesis: Not just an alternative pathway. Liver Res. 2019, 3, 88–98. [Google Scholar] [CrossRef]
  68. Ridlon, J.M.; Harris, S.C.; Bhowmik, S.; Kang, D.-J.; Hylemon, P.B. Consequences of bile salt biotransformations by intestinal bacteria. Gut Microbes 2016, 7, 22–39. [Google Scholar] [CrossRef]
  69. Postler, T.; Ghosh, S. Understanding the Holobiont: How Microbial Metabolites Affect Human Health and Shape the Immune System. Cell Metab. 2017, 26, 110–130. [Google Scholar] [CrossRef]
  70. Fiorucci, S.; Distrutti, E. Bile Acid-Activated Receptors, Intestinal Microbiota, and the Treatment of Metabolic Disorders. Trends Mol. Med. 2015, 21, 702–714. [Google Scholar] [CrossRef]
  71. Wahlström, A.; Sayin, S.I.; Marschall, H.-U.; Bäckhed, F. Intestinal Crosstalk between Bile Acids and Microbiota and Its Impact on Host Metabolism. Cell Metab. 2016, 24, 41–50. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  72. Sayin, S.I.; Wahlström, A.; Felin, J.; Jäntti, S.; Marschall, H.-U.; Bamberg, K.; Angelin, B.; Hyötyläinen, T.; Oresic, M.; Bäckhed, F. Gut Microbiota Regulates Bile Acid Metabolism by Reducing the Levels of Tauro-beta-muricholic Acid, a Naturally Occurring FXR Antagonist. Cell Metab. 2013, 17, 225–235. [Google Scholar] [CrossRef]
  73. Mouzaki, M.; Wang, A.Y.; Bandsma, R.; Comelli, E.M.; Arendt, B.M.; Zhang, L.; Fung, S.; Fischer, S.E.; McGilvray, I.; Allard, J.P. Bile Acids and Dysbiosis in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. PLoS ONE 2016, 11, e0151829. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  74. Hartmann, P.; Hochrath, K.; Horvath, A.; Chen, P.; Seebauer, C.T.; Llorente, C.; Wang, L.; Alnouti, Y.; Fouts, D.E.; Stärkel, P.; et al. Modulation of the intestinal bile acid/farnesoid X receptor/fibroblast growth factor 15 axis improves alcoholic liver disease in mice. Hepatology 2017, 67, 2150–2166. [Google Scholar] [CrossRef]
  75. Ma, C.; Han, M.; Heinrich, B.; Fu, Q.; Zhang, Q.; Sandhu, M.; Agdashian, D.; Terabe, M.; Berzofsky, J.A.; Fako, V.; et al. Gut microbiome–mediated bile acid metabolism regulates liver cancer via NKT cells. Science 2018, 360, eaan5931. [Google Scholar] [CrossRef]
  76. Hang, S.; Paik, D.; Yao, L.; Kim, E.; Trinath, J.; Lu, J.; Ha, S.; Nelson, B.N.; Kelly, S.P.; Wu, L.; et al. Bile acid metabolites control TH17 and Treg cell differentiation. Nature 2019, 576, 143–148, Erratum in 2020, 579, E7. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  77. Song, X.; Sun, X.; Oh, S.F.; Wu, M.; Zhang, Y.; Zheng, W.; Geva-Zatorsky, N.; Jupp, R.; Mathis, D.; Benoist, C.; et al. Microbial bile acid metabolites modulate gut RORgamma(+) regulatory T cell homeostasis. Nature 2020, 577, 410–415. [Google Scholar] [CrossRef]
  78. Koh, A.; De Vadder, F.; Kovatcheva-Datchary, P.; Bäckhed, F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell 2016, 165, 1332–1345. [Google Scholar] [CrossRef]
  79. Chambers, E.; Viardot, A.; Psichas, A.; Morrison, D.; Murphy, K.; Zac-Varghese, S.E.K.; MacDougall, K.; Preston, T.; Tedford, C.; Finlayson, G.S.; et al. Effects of targeted delivery of propionate to the human colon on appetite regulation, body weight maintenance and adiposity in overweight adults. Gut 2014, 64, 1744–1754. [Google Scholar] [CrossRef]
  80. Canfora, E.E.; Van Der Beek, C.M.; Jocken, J.W.E.; Goossens, G.; Holst, J.J.; Damink, S.O.; Lenaerts, K.; DeJong, C.H.C.; Blaak, E.E. Colonic infusions of short-chain fatty acid mixtures promote energy metabolism in overweight/obese men: A randomized crossover trial. Sci. Rep. 2017, 7, 1–12. [Google Scholar] [CrossRef]
  81. Cresci, G.A.; Glueck, B.; McMullen, M.R.; Xin, W.; Allende, D.; Nagy, L.E. Prophylactic tributyrin treatment mitigates chronic-binge ethanol-induced intestinal barrier and liver injury. J. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 32, 1587–1597. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  82. Singh, V.; Yeoh, B.S.; Chassaing, B.; Xiao, X.; Saha, P.; Olvera, R.A.; Lapek, J.D.; Zhang, L.; Wang, W.-B.; Hao, S.; et al. Dysregulated Microbial Fermentation of Soluble Fiber Induces Cholestatic Liver Cancer. Cell 2018, 175, 679–694.e22. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  83. Arendt, B.M.; Ma, D.; Simons, B.; Noureldin, S.A.; Therapondos, G.; Guindi, M.; Sherman, M.; Allard, J.P. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with lower hepatic and erythrocyte ratios of phosphatidylcholine to phosphatidylethanolamine. Appl. Physiol. Nutr. Metab. 2013, 38, 334–340. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  84. Chen, Y.-M.; Liu, Y.; Zhou, R.-F.; Chen, X.-L.; Wang, C.; Tan, X.-Y.; Wang, L.-J.; Zheng, R.-D.; Zhang, H.-W.; Ling, W.-H.; et al. Associations of gut-flora-dependent metabolite trimethylamine-N-oxide, betaine and choline with non-alcoholic fatty liver disease in adults. Sci. Rep. 2016, 6, 19076. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  85. León-Mimila, P.; Villamil-Ramírez, H.; Li, X.S.; Shih, D.M.; Hui, S.T.; Ocampo-Medina, E.; López-Contreras, B.; Morán-Ramos, S.; Olivares-Arevalo, M.; Grandini-Rosales, P.; et al. Trimethylamine N-oxide levels are associated with NASH in obese subjects with type 2 diabetes. Diabetes Metab. 2020, 47, 101183. [Google Scholar] [CrossRef]
  86. Yan, A.W.; Schnabl, B. Bacterial translocation and changes in the intestinal microbiome associated with alcoholic liver disease. World J. Hepatol. 2012, 4, 110–118. [Google Scholar] [CrossRef]
  87. Seitz, H.K.; Stickel, F. Molecular mechanisms of alcohol-mediated carcinogenesis. Nat. Rev. Cancer 2007, 7, 599–612. [Google Scholar] [CrossRef]
  88. Kobayashi, J. Effect of diet and gut environment on the gastrointestinal formation of N-nitroso compounds: A review. Nitric Oxide 2018, 73, 66–73. [Google Scholar] [CrossRef]
  89. Zheng, J.; Daniel, C.R.; Hatia, R.I.; Stuff, J.; Abdelhakeem, A.A.; Rashid, A.; Chun, Y.S.; Jalal, P.K.; Kaseb, A.O.; Li, D.; et al. Dietary N-Nitroso Compounds and Risk of Hepatocellular Carcinoma: A US-Based Study. Hepatology 2021. [Google Scholar] [CrossRef]
  90. Liew, W.-P.; Mohd-Redzwan, S. Mycotoxin: Its Impact on Gut Health and Microbiota. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2018, 8, 60. [Google Scholar] [CrossRef]
  91. Dougherty, M.; Jobin, C. Shining a Light on Colibactin Biology. Toxins 2021, 13, 346. [Google Scholar] [CrossRef]
  92. Sears, C.L.; Geis, A.L.; Housseau, F. Bacteroides fragilis subverts mucosal biology: From symbiont to colon carcinogenesis. J. Clin. Investig. 2014, 124, 4166–4172. [Google Scholar] [CrossRef]
  93. Wu, J.; Li, Q.; Fu, X. Fusobacterium nucleatum Contributes to the Carcinogenesis of Colorectal Cancer by Inducing Inflammation and Suppressing Host Immunity. Transl. Oncol. 2019, 12, 846–851. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  94. Human Microbiome Project, C. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature 2012, 486, 207–214. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  95. Sepich-Poore, G.D.; Zitvogel, L.; Straussman, R.; Hasty, J.; Wargo, J.A.; Knight, R. The microbiome and human cancer. Science 2021, 371, eabc4552. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  96. Dore, J.; Multon, M.C.; Behier, J.M.; Participants of Giens XXXII, Round Table No. 1. The human gut microbiome as source of innovation for health: Which physiological and therapeutic outcomes could we expect? Therapie 2017, 72, 21–38. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  97. Valencia, P.M.; Richard, M.; Brock, J.; Boglioli, E. The human microbiome: Opportunity or hype? Nat. Rev. Drug Discov. 2017, 16, 823–824. [Google Scholar] [CrossRef]
  98. Khoruts, A.; Staley, C.; Sadowsky, M.J. Faecal microbiota transplantation for Clostridioides difficile: Mechanisms and pharmacology. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2020, 18, 67–80. [Google Scholar] [CrossRef]
  99. Hildebrand, F.; Gossmann, T.I.; Frioux, C.; Özkurt, E.; Myers, P.N.; Ferretti, P.; Kuhn, M.; Bahram, M.; Nielsen, H.B.; Bork, P. Dispersal strategies shape persistence and evolution of human gut bacteria. Cell Host Microbe 2021, 29, 1167–1176.e9. [Google Scholar] [CrossRef]

Комментарии


Комментариев пока нет

Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.
Я согласен(на) на обработку моих персональных данных. Подробнее
Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.

Авторизация
Введите Ваш логин или e-mail:

Пароль :
запомнить