Главная \ Новости и обзор литературы

Дефицит селена связан с риском смертности от COVID-19

« Назад

16.07.2020 18:26

Выздоровление от КОВИД-19 зависит от селенового статуса организма

sars-cov-2_selenium.jpg

Дефицит селена связан с риском смертности от COVID-19

Lutz Schomburg et al.
Selenium Deficiency Is Associated with Mortality Risk from COVID-19
Nutrients 2020, 12(7), 2098

Резюме. Инфекции SARS-CoV-2 лежат в основе нынешней пандемии коронавирусной болезни (COVID-19) и являются причиной высокого числа смертей, особенно среди пожилых людей и лиц с сопутствующими заболеваниями. Селен (Se) является важным микроэлементом, имеющим большое значение для здоровья человека и особенно для хорошо сбалансированного иммунного ответа. Риск смерти от тяжелого заболевания, такого как сепсис или политравма, обратно связан со статусом Se. Мы предположили, что это отношение также применимо к COVID-19. Образцы сыворотки крови (n = 166) от пациентов COVID-19 (n = 33) были собраны последовательно и проанализированы на содержание общего Se с помощью рентгенофлуоресценции и селенопротеина Р (SELENOP или СЕЛЕНОП) с помощью валидированного ИФА. Оба биомаркера показали ожидаемую сильную корреляцию (r = 0,7758, p < 0,001), что указывает на недостаточную доступность Se для оптимальной экспрессии селенопротеина. По сравнению с референтными данными Европейского поперечного анализа (EPIC, n = 1915) у пациентов наблюдался выраженный дефицит концентрации общего сывороточного Se (среднее значение ± SD, 50,8 ± 15,7 против 84,4 ± 23,4 мкг/л) и СЕЛЕНОПА (3,0 ± 1,4 против 4,3 ± 1,0 мг/л). Статус Se ниже 2,5-го процентиля референтной популяции, то есть [Se] < 45,7 мкг/л и [SELENOP] < 2,56 мг/л, присутствовал в 43,4% и 39,2% ковидных проб соответственно. Статус Se был значительно выше в образцах выживших пациентов COVID по сравнению с не выжившими (Se; 53,3 ± 16,2 против 40,8 ± 8,1 мкг/л, СЕЛЕНОП; 3,3 ± 1,3 против 2,1 ± 0,9 мг/л), восстанавливаясь со временем у выживших, оставаясь низким или даже снижаясь у не выживших. Мы пришли к выводу, что анализ состояния Se у пациентов с COVID дает диагностическую информацию. Однако причинно-следственная связь остается неизвестной из-за наблюдательного характера этого исследования. Тем не менее полученные результаты укрепляют представление о релевантной роли Se для ковидного выздоровления и поддерживают дискуссию об адъювантной добавке Se у тяжелобольных и пациентов с дефицитом Se.

1. Вступление

Тяжелые острые респираторные синдромы инфекции коронавирус-2 (SARS-CoV-2) лежат в основе нынешней пандемии коронавирусной болезни (COVID-19) и являются причиной все более высокого числа смертей, особенно среди пожилых людей и тех, кто имеет тяжелые сопутствующие заболевания, например хроническую обструктивную болезнь легких, гипертонию, диабет, рак или их комбинацию [1,2]. Было сообщено, что тяжелое течение болезни часто ассоциируется с чрезмерной реакцией иммунной системы организма с массивным высвобождением цитокинов и хемокинов («цитокиновый шторм») [3]. Соответственно, попытки контролировать воспаление с помощью иммуносупрессивной терапии с использованием, например, высоких доз кортикостероидов показали многообещающие эффекты в снижении частоты фатального течения заболевания среди тяжелобольных пациентов COVID на искусственной вентиляции легких, вызывая всплеск спроса на дексаметазон [4]. Этот успех лечения напоминает положительные сообщения о том, что дексаметазон способен положительно влиять на течение тяжелого острого респираторного дистресс-синдрома [5] или снижать смертность у тяжелобольных и бредящих пациентов от брюшного тифа [6]. Стратегия перепрофилирования обычных лекарств, которые, как известно, положительно влияют на иммунный ответ, в настоящее время все чаще применяется в нынешней пандемии КОВИДА [7]. Положительные эффекты тоцилизумаба и сарилумаба являются самыми последними примерами. Адъювантная поставка определенных микроэлементов в качестве положительных модуляторов иммунной системы может дополнительно поддержать эти попытки, и некоторые витамины (А, В6, В12, С, D и Е) и основные микроэлементы (цинк, железо, селен (Se), магний или медь) обсуждаются как особенно перспективные [8]. Однако в настоящее время база данных очень мала по отношению к этим микроэлементам, и неизвестно, действительно ли некоторые витамины или микроэлементы являются дефицитными у пациентов с COVID-19, и связаны ли эти концентрации с тяжестью заболевания или риском смертности. По нескольким причинам существенный микроэлемент Se имеет особое значение для вирусных инфекций среди этих факторов питания. Иммунная система опирается на набор специфических селенопротеинов, содержащих селеноцистеин в своих активных центрах и, как известно, зависит от обильной поставки Se для их полной экспрессии и ферментативной активности [9,10]. Дефицит селена является установленным фактором риска вирусных инфекций [11]. Патогены проявляют более высокую частоту мутаций у субъектов с дефицитом Se и могут внести решающий вклад в быструю эволюцию патогенных вирусных видов [12]. Болезнь Кешана является эндемической кардиомиопатией, связанной с дефицитом Se, и дополнительный Se доказал свою значимость для снижения заболеваемости, связанной с вирусами [13]. Дефицит Se также является фактором риска смерти от тяжелого заболевания, как показано, например, при сепсисе [14] или политравматическом повреждении [15]. Примечательно, что показатель излечения от COVID-19 недавно был связан с базальным статусом Se в различных районах Китая [16]. В совокупности имеющиеся исследования подтверждают мнение о том, что Se может иметь отношение к инфекции SARS-CoV-2 и течению болезни COVID-19 [17,18,19]. Тем не менее, данные о статусе Se отдельных пациентов, серьезно пораженных COVID-19, отсутствуют. Мы предположили, что тяжелый дефицит Se распространен среди пациентов и связан с плохими шансами на выживание в COVID-19.

2. Материалы и методы

2.1. Дизайн исследования

Поперечное исследование пациентов с COVID-19 было проведено в некоммерческой государственной больнице Klinikum Aschaffenburg-Alzenau, Германия. Диагноз COVID-19 был основан на положительном обнаружении вирусной РНК с помощью ПЦР в реальном времени (real-time PCR - E-Gen по Corman et al. [20], Medizinisches Versorgungszentrum MVZ Labor PD Dr.Volkmann & Kollegen GbR, Карлсруэ, Германия). Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией. Этические консультации были предоставлены властями Баварии, Германия (Ethik-Kommission der Bayerischen Landesärztekammer, EA No. #20033), и исследование было зарегистрировано в немецком регистре клинических испытаний (Deutsches Register Klinischer Studien, ID: DRKS00022294). Все пациенты, включенные в анализ, или ближайшие родственники давали письменное информированное согласие. Количество анализов крови на одного пациента составило [медиана (IQR)] 4 (4) или [среднее значение ± SD] 5,03 ± 4,27 пробы на пациента. Образцы хранились при температуре -80 °C (Ашаффенбург, Германия) и отправлялись из клиники на сухом льду в удаленную лабораторию для анализа (Charité Universitätsmedizin Berlin, Берлин, Германия). Все измерения проводились учеными и техниками, слепыми к клинической информации. Референтные значения были получены из комплексного набора данных взрослых испытуемых, участвующих в Европейском проспективном исследовании рака и питания (EPIC), проанализированном по той же технологии, что и опубликованное недавно [21].

2.2. Анализ микроэлементов

Рентгеновскую флуоресценцию полного отражения (TXRF) использовали для определения концентрации Se в образцах сыворотки с использованием настольного спектрометра TXRF (S4 T-STAR, Bruker Nano GmbH, Берлин, Германия). Вкратце, образцы разбавляли стандартом галлия, наносили на предметные стекла из полированного кварцевого стекла и сушили в течение ночи. Контролем служил сывороточный стандарт Seronorm (Sero AS, Биллингстад, Норвегия). Измеренные концентрации были в пределах указанного диапазона стандарта, а коэффициент вариации (CV) между анализами был ниже 5% при концентрации 45 мкг Se / л сыворотки.

2.3. Количественное определение СЕЛЕНОПА методом ИФА

Концентрации СЕЛЕНОПА измеряли из образцов сыворотки крови сэндвич-методом с моноклональными антителами против СЕЛЕНОПА человека с использованием валидированного коммерческого СЕЛЕНОП-специфического иммуноферментного анализа ИФА (selenOtest ELISA, selenOmed GmbH, Берлин, Германия), как описано [22]. Качество измерений проверялось путем включения в каждый анализ двух стандартов сыворотки крови человека. Во время проведения анализов CV между анализами был ниже 15%.

2.4. Оценка активности глутатионпероксидазы-3 (GPx3)

Активность глутатионпероксидазы-3 (GPx3) оценивали методом сопряженного ферментативного теста с контролем потребления NADPH при 340 nm, как описано ранее [23,24]. Вкратце образцы сыворотки инкубировали с ферментным буфером, содержащим 3,4 mM восстановленного глутатиона (GSH), 0,27 мг/мл NADPH, 1 mM NaN3 и 0,3 Ед/мл глутатионредуктазы. Ферментативную реакцию запускали перекисью водорода, а расход NADPH контролировали при 340 nm.

2.5. Статистический анализ

Статистический анализ проводился с помощью GraphPad Prism (версия 7, GraphPad Software Inc., Сан-Диего, Калифорния, США) и открытое программное обеспечение R, версия 3.6.0 [25], применяющее пакеты «tidyr» [26], «dplyr» [27], «pROC» [28] и «ggplot2» [29]. Для оценки нормального распределения значений использовался критерий Шапиро–Уилка. Категориальные переменные оценивались с помощью критерия Бошлоо [30]. Сравнения проводились с помощью непарного t-критерия Стьюдента. Более двух групп были сопоставлены с помощью теста множественных сравнений ANOVA и теста Данна. Корреляции проверялись с помощью корреляционного теста Спирмена. Различия между кривыми ROC оценивались с помощью критерия Делонга для двух коррелированных кривых ROC. Все статистические тесты были двусторонними, и Р-значения < 0,05 считались значимыми; *Р < 0,05, **Р < 0,01, ***Р < 0,001 и ****Р < 0,0001.

3. Результаты

3.1. Характеристики пациентов

В общей сложности n = 33 пациента были квалифицированы для анализа и были включены в это обсервационное исследование, предоставляя набор из n = 166 последовательных образцов сыворотки крови. Пациенты с COVID-19, которые выжили или умерли, имели сходные характеристики, за исключением более низкого возрастного диапазона выживших (Таблица 1).

Таблица 1. Характеристика COVID-19 пациентов, внесших свой вклад в это исследование.

Смерть
Выписка
Всего
Пол
женщина
4 (67%)
15 (56%)
19 (58%)
мужчина
2 (33%)
12 (44%)
14 (42%)
Возраст
Медиана (IQR)
89 (81, 94)
69 (38, 91)
77 (38, 94)
Сопутствующие заболевания
Гипертензия
4 (67%)
18 (67%)
22 (67%)
Диабет
2 (33%)
4 (15%)
6 (18%)
0 (0%)
1 (4%)
1 (3%)
3 (50%)
14 (52%)
17 (52%)
1 (17%)
5 (19%)
6 (18%)
Ожирение
1 (17%)
6 (22%)
7 (21%)
Время до выписки или смерти * [d]
Медиана (IQR)
10 (2, 32)
19 (3, 46)
15 (2, 46)

* Смерть в сочетании с диагнозом COVID-19, независимо от окончательной причины смертности.

3.2. Анализ селенового (Se) статуса

Состояние Se сыворотки крови оценивали по всем образцам пациентов с помощью трех комплементарных биомаркеров: общей концентрации Se сыворотки крови и СЕЛЕНОПА, а также активности GPx3. Три биомаркера статуса Se показали значимые и линейные корреляции по всему спектру данных, что свидетельствует о высоком качестве образцов (Рис.1). Коэффициенты корреляции были самыми высокими для пары параметров общей концентрации Se в сыворотке крови и концентрации СЕЛЕНОПА (рис. 1А), за которыми следовала пара параметров активности GPx3 и общей концентрация Se в сыворотке крови (рис. 1В). Активность GPx3 и концентрация СЕЛЕНОПА в сыворотке крови показали наименьшую строгую корреляцию (рис. 1C).

Анализ состояния Se из образцов пациентов, страдающих COVID-19, С помощью трех комплементарных сывороточных биомаркеров

Рисунок 1. Анализ состояния Se из образцов пациентов, страдающих COVID-19, С помощью трех комплементарных сывороточных биомаркеров. Образцы сыворотки крови (n = 166) были проанализированы у пациентов COVID-19 (n = 33) путем измерения общей концентрации Se, уровня СЕЛЕНОПА (SELENOP) в сыворотке крови и активности секретируемого GPx3. (А) Транспортер селена SELENOP и общая концентрация Se показали тесную положительную линейную корреляцию (r = 0,7896), что согласуется с анализом (B) активности GPx3 и общей концентрации Se (r = 0,6239), а также с (C) активностью GPx3 и концентрацией SELENOP (r = 0,4954). r: коэффициент корреляции Спирмена (2-сторонний, 2-хвостовый), ****p < 0,0001.

3.3. Селеновый статус пациентов COVID-19 по отношению к референтному диапазону здоровых контрольных субъектов

Средний популяционный статус Se был выведен из n = 1915 наборов данных, полученных ранее от здоровых взрослых испытуемых, участвовавших в поперечном исследовании EPIC [21]. Референтные диапазоны для общих концентраций Se и СЕЛЕНОПА в сыворотке крови были выведены путем определения 2,5-го-97,5-го процентиля данных. Согласно этому крупному поперечному исследованию, концентрация СЕЛЕНОПА не связана с возрастом [21]. Выбранный критерий в 95% данных, составляющих контрольные диапазоны, классифицирует нормальный статус Se, когда он находится в диапазоне 45,7–131,6 мкг / л для концентрации Se в сыворотке крови и 2,56–6,63 мг / л для концентрации СЕЛЕНОПА в сыворотке, соответственно. Согласно этим контрольным диапазонам, 44,4% образцов от пациентов с COVID-19 имели дефицит Se, и 39,6% имели дефицит СЕЛЕНОПА.

3.4. Селеновый статус пациентов с COVID-19 в связи с выживанием

При отделении образцов пациентов от выживших и умерших пациентов с COVID-19 разница становится более очевидной. В образцах умерших пациентов с COVID-19 64,7% и 70,6% показали дефицит Se и СЕЛЕНОПА соответственно, тогда как только 39,3% и 32,6% образцов от выживших должны были быть классифицированы как Se- и СЕЛЕНОП-дефицитные соответственно. Соответственно, у не выживших был выявлен значительно более низкий статус Se по сравнению с выжившими по всем трем проанализированным биомаркерам статуса Se (табл.2).

Таблица 2. Сравнение биомаркеров статуса Se в образцах COVID-19 по отношению к выживаемости.

Все образцы
Выписка
Смерть
p-Значение *
сывороточный Se [мкг/л]
n = 166
n = 132
n = 34
p < 0.001
50.8 ± 15.7
53.3 ± 16.2
40.8 ± 8.1
сывороточный SELENOP [мг/л]
3.0 ± 1.4
3.3 ± 1.3
2.1 ± 0.9
p < 0.001
сывороточный GPx3 [Ед/л]
246.1 ± 64.4
251.6 ± 69.6
224.8 ± 30.3
p < 0.001

*T-критерий Стьюдента, 2-сторонний, 2-хвостовый, сравнение выписки со смертью (жирные цифры).

Сравнение медианных значений и межквартильных диапазонов (IQR) выборок из COVID-19 пациентов, не выживших по отношению к референтной когорте здоровых взрослых европейских испытуемых, показывает, что группы сильно различаются, то есть IQR не перекрываются. Это означает, что диапазоны, охватывающие 75% всех образцов, отделены друг от друга независимо от используемого биомаркера,т. е. как по отношению к общей концентрации Se в сыворотке крови, так и по отношению к концентрации СЕЛЕНОПА в сыворотке крови (рис.2A, B). Примечательно, что нижние 75% значений от умерших пациентов находятся ниже медианных значений выживших пациентов COVID-19, что позволяет предположить, что оба параметра статуса Se имеют значение для идентификации пациентов с тяжелым течением заболевания и высоким риском смертности.

Сравнение статуса Se у пациентов COVID-19, которые выжили или умерли по сравнению со здоровыми контрольными группами

Рисунок 2. Сравнение статуса Se у пациентов COVID-19, которые выжили или умерли по сравнению со здоровыми контрольными группами. А) Общая концентрация Se в сыворотке крови значительно различалась и была наиболее сильно снижена у пациентов COVID-19, которые не выжили. B) Концентрации СЕЛЕНОПА различались в одинаковой степени и были также самыми низкими у тех, кто не выжил. (C) Как было отмечено в полной когорте образцов, Se и SELENOP показали сильную положительную корреляцию в группе не выживших, а также (D) в группе выживших, хотя и в меньшем и более ограниченном диапазоне концентраций у не выживших. Все тесты были двусторонними, и р-значения < 0,05 считались статистически значимыми; R: коэффициент корреляции Спирмена (2-сторонний, 2-хвостовый), **** указывает на р < 0,0001.

Что касается выбора биомаркера, то как общая концентрация Se в сыворотке крови, так и концентрация СЕЛЕНОПА, по-видимому, одинаково подходят для предоставления информации о шансах выживания пациентов COVID-19. Важно отметить, что Se и SELENOP показали известную положительную линейную корреляцию как в группе не выживших,так и в группе выживших пациентов, которые были успешно выписаны (рис.2C, D).

Образцы, доступные для анализа, были взяты из разных моментов времени в качестве оставшейся сыворотки после рутинных лабораторных анализов. Таким образом, удалось провести анализ изменений статуса Se выживших и умерших пациентов COVID-19 с временным разрешением. Анализ показывает, что состояние Se у пациентов, переживших заболевание, имело тенденцию к восстановлению после низких значений, наблюдавшихся при поступлении в больницу, тогда как у тех, кто не пережил его, такого положительного развития не наблюдалось (Рис.3).

Временные изменения в статусе Se у выживших и умерших пациентов

Рисунок 3. Временные изменения в статусе Se у выживших и умерших пациентов. Образцы сыворотки крови от пациентов COVID-19 были проанализированы на (А) общую концентрацию Se и (B) концентрацию СЕЛЕНОПА в сыворотке крови. Выжившие пациенты (синие точки) показали увеличение статуса Se со временем, как по отношению к сывороточному Se, так и по отношению к СЕЛЕНОПУ. В сравнении с этим статус Se оставался неизменным, а концентрация СЕЛЕНОПА снижалась, соответственно, у не выживших пациентов (красные точки). Все тесты были двусторонними, и p-значения < 0,05 считались статистически значимыми; R: коэффициент корреляции Спирмена (2-сторонний, 2-хвостовый); в целом, корреляции состояния Se и времени, связанные со смертью и выпиской, показаны в верхних левых углах.

Прямое сравнение статуса Se у пациентов с COVID-19 с эталонными значениями активности GPx3 как биомаркера было невозможно, так как GPx3 не был определен в образцах большой контрольной когорты из исследования EPIC [21].

Затем был проведен анализ кривой рабочих характеристик приемника (ROC) для анализа диагностической способности биомаркеров состояния Se для вероятности выживания. Анализ кривой ROC может способствовать принятию решения в системе бинарных классификаторов путем тестирования порога дискриминации путем вычисления всех возможных вариаций. Однако сами по себе графики ROC могут вводить в заблуждение и нести риск ошибки при применении в несбалансированных сценариях классификации [31]. По этой причине была рассчитана кривая точного отзыва (PRC) для определения доли истинных положительных результатов среди всех положительных прогнозов, что позволило более точно предсказать будущие результаты классификации (Рис.4). Имеющиеся данные о SELENOP, Se и GPx3 были пригодны для достоверного различия между теми пациентами, которые могли быть выписаны, и теми, кто умер, соответственно. Применение пошагового процесса отбора информационных критериев Акайке (AIC) показало, что концентрация СЕЛЕНОПА превосходит другие переменные, а также их комбинации. Этот результат отражается как на соответствующих кривых ROC, так и на PRC (рис. 4A, B). Расчет площади под кривой (AUC) для трех биомаркеров статуса Se указывает на лучшую пригодность концентраций общего Se и СЕЛЕНОПА в сыворотке крови по сравнению с активностью GPx3 для диагностики и прогнозирования, т. е. 75,9% для СЕЛЕНОПА и 74,2% для общего Se, соответственно, против 62,4% для активности GPx3.

Анализ рабочих характеристик приемника (ROC) биомаркеров состояния Se в зависимости от риска смерти от COVID-19

Рис. 4. Анализ рабочих характеристик приемника (ROC) биомаркеров состояния Se в зависимости от риска смерти от COVID-19. (A) ROC-анализы как одномерные модели прогнозирования, основанные на сывороточных концентрациях SELENOP, Se и GPx3 в сыворотке (объединенные значения от момента поступления до конечной точки исследования), способны различать умерших пациентов и тех, кто был выписан. Оптимальная точка среза концентрации СЕЛЕНОПА на уровне 3,1 мг/л согласно J-статистике Юдена обозначена точкой, где пунктирные серые линии пересекаются. (B) Соответствующая кривая точного отзыва (PRC) показывает долю истинных положительных результатов среди всех положительных прогнозов и может служить значимым дополнением к текущим оценкам риска. Снова указывается соответствующая точка среза. (C) ROC-анализ статуса СЕЛЕНОПА в отношении риска смерти от COVID-19 в зависимости от возраста пациентов. Площадь под кривой (AUC) указывается ниже диагональной линии 50%.

Поскольку известно, что возраст сильно предрасполагает к тяжелому течению заболевания и риску смертности при COVID-19, был проведен анализ сывороточного Se и SELENOP в сочетании с возрастом. Модель, основанная на SELENOP, немного превосходила модель на основе Se. Существенные различия были обнаружены между моделями на основе либо SELENOP, либо Se и GPx3 (тест Делонга; AUC (SELENOP) = 75,9% против AUC (GPx3) = 62,4%, p = 0,004; AUC (Se) = 74,2% против AUC (GPx3) = 62,4%, p = 0,007). Окончательная одномерная модель, основанная на SELENOP, дала AUC 75,9%. Оптимальная точка отсечения на основе J-статистики Юдена была выбрана при 3,1 мг/л (рис. 4А). Эта точка отсечения характеризуется чувствительностью 91,2% и специфичностью 50,8% и может служить ценным средством скрининга, чтобы способствовать лучшей оценке риска смертности у пациентов, страдающих от COVID-19. Это также отражено в кривой точного отзыва (PRC), рекомендованной в таких анализах [31] (рис. 4B). Ввиду ограниченного размера выборки только для n = 33 пациентов биомаркеры статуса Se были проанализированы в одномерном процессе моделирования с помощью пошагового отбора AIC в обратном направлении, чтобы избежать перегрузки. Предпочтительная модель на основе SELENOP была окончательно скорректирована с учетом возраста пациентов и привела к увеличению AUC на 94,8% (Рисунок 4C).

Это понятие дополнительно подчеркивается конкретными характеристиками используемых моделей прогнозирования (Таблица 3).

Таблица 3. Специфические характеристики используемых прогностических моделей. Для каждой модели оценки переменных, включенные в расчеты, приводятся с соответствующим им доверительным интервалом (CI).

Сывороточный Se
Сывороточный SELENOP
Активность GPx3
Все
(перехват)
−1.70 *** [−2.20, −1.20]
−1.75 *** [−2.27, −1.24]
−1.42 *** [−1.81, −1.02]
−1.80 *** [−2.34, −1.26]
Se
−1.19 *** [−1.79, −0.60]
−0.55 [−1.39, 0.30]
SELENOP
−1.28 *** [−1.86, −0.70]
−0.94 * [−1.72, −0.16]
GPx3
−0.46 * [−0.89, −0.04]
0.09 [−0.37, 0.54]
Образцы, n
166
166
166
166
150.5
146.3
167.3
148.5
0.19
0.23
0.05
0.24

Все непрерывные предикторы центрированы по среднему значению и масштабируются на 1 стандартное отклонение. *** р < 0,001; * р

4. Обсуждение

В этой рукописи мы сообщаем, что пациенты, страдающие COVID-19, демонстрируют дефицит основного микроэлемента Se в крови, наряду с низкими концентрациями транспортера Se СЕЛЕНОПА и низкой ферментативной активностью секретируемой глутатионпероксидазы GPx3. Примечательно, что дефицит Se был очень сильным по сравнению со здоровыми взрослыми европейцами, и он был соответствующим образом отражен в относительно депрессивных показаниях всех трех определенных биомаркеров статуса Se. Наблюдение того, что дефицит Se был более выраженным в образцах, полученных от не выживших, по сравнению с выжившими от COVID-19, может предполагать некоторую значимость микроэлемента для борьбы с вирусом и для успешного выздоровления. Эта гипотеза также подтверждается разницей в развитии селенового статуса во времени, когда выжившие демонстрируют постепенно восстанавливающийся статус Se, а не выжившие - нет.

Помимо физиологической роли Se для поддержки биосинтеза селенопротеинов, относящихся к иммунной системе, полученные данные также подчеркивают, что определение статуса Se любым из оцениваемых биомаркеров имеет диагностическую ценность для лучшего прогнозирования течения заболевания и улучшения идентификации пациентов с особым риском проигрыша борьбы с этой разрушительной инфекцией. Однако надежный Se-анализ не всегда доступен во всех клиниках и больницах, и многие коммерческие или экспериментальные аналитические тест-системы для количественной оценки СЕЛЕНОПА не дают точных результатов [32], что вызывает путаницу и беспорядок [33]. По этой причине вопрос об избежании тяжелого дефицита Se в профилактических и клинических условиях с помощью соответственно сбалансированной диеты или подходящих добавок может быть наиболее актуальным и значимым следствием взаимодействия между дефицитом Se и риском смертности, наблюдаемым в этом исследовании.

Хотя природа анализа как наблюдательного исследования не позволяет выводить причинно-следственные связи, существуют различные гипотезы для лежащих в основе биохимических путей, ведущих к наблюдениям, представленным в этой рукописи.

Во-первых, статус Se уже может быть относительно низким у пациентов до заболевания, что является фактором риска вирусной инфекции, как это было показано ранее для других заболеваний [11,12]. В этом отношении опыт работы с вирусно-индуцированной болезнью Кешана [13] или СПИДом [34] может служить парадигматическими примерами, подчеркивающими потенциальную значимость Se для инфекционного риска и течения заболевания [34]. Однако высокая частота инфицирования SARS-CoV-2, по-видимому, заражающая очень многих непосредственно подвергшихся воздействию субъектов [35] в сочетании с большинством образцов COVID-19, демонстрирующих значения Se ниже 2,5-го процентиля популяционного диапазона, свидетельствует против Se-зависимой предрасположенности в качестве объяснения полученных результатов.

Во-вторых, при заболевании и при нарастающем воспалении потенциально ранее существовавший низкий статус Se может еще больше снизиться. Это представление подтверждается аналогичными результатами при других тяжелых заболеваниях, особенно сепсисе [14] и политравматических травмах [15], где наблюдался низкий, снижающийся и связанный со смертностью дефицит Se, что вряд ли является предрасположенностью. Кроме того, отрицательный острый фазовый ответ биосинтеза СЕЛЕНОПА в печени [36], а также подавляющие эффекты гипоксии [37] или цитокинов, например IL-6 [38], свидетельствуют в пользу этого механизма, способствующего возникновению различий.

В-третьих, более длительное пребывание в отделении интенсивной терапии при воспалительных и гипоксических условиях может привести к повышению потребности в Se из-за продолжающейся потери Se, поскольку Se эритроцитов часто остается нормальным, несмотря на снижение Se в крови [39]. В ходе эволюции человека высококачественная медицинская помощь с поддерживающей вентиляцией легких обычно была недоступна, и вскоре после заражения наступала либо ремиссия, либо смерть. В этих условиях сохранение необходимых микроэлементов для последующего восстановления не было преимуществом выживания. В настоящее время лечение в отделении интенсивной терапии в течение длительных периодов времени представляет собой принципиально иную ситуацию, когда постоянное подавление биосинтеза СЕЛЕНОПА в печени может потребовать дополнительных мер в долгосрочной перспективе [39]. В соответствии с этим предположением гипотетическая ассоциация низкого статуса Se с нарушенным восстановлением была получена из анализа In silico скорости излечения COVID-19 в различных районах Китая с расходящимся базовым статусом Se [16].

В-четвертых, избыточный иммунный ответ может быть напрямую связан со статусом Se, поскольку окислительный стресс может превысить способность защитных селеноферментов семейства GPx, тиоредоксинредуктазы и низкомолекулярных антиоксидантов [40]. Эта потеря окислительно-восстановительного баланса была выдвинута ранее как потенциальная этиопатогенная релевантность [12,41]. Терапевтический успех лечения дексаметазоном или тоциликумабом, а также перспектива применения имитатора GPx - эбселена в качестве перспективной терапевтической меры дают дополнительную поддержку этой теории [42,43].

Наконец, снижение уровня Se в сыворотке крови может быть лишь суррогатным маркером тяжести заболевания и тонуса патологических стрессоров, таких как гипоксия и воспалительные цитокины. Это мнение подтверждается обширной литературой о снижении биосинтеза селенопротеинов в условиях острой фазы, при воспалении и при гипоксии. Снижение статуса Se еще больше нарушит окислительно-восстановительный баланс, тем самым закрывая смертельную петлю обратной связи, снова доказывая потенциальную значимость некоторой дополнительной поддержки для прерывания этого порочного круга во время длительной болезни (Рис.5).

Патофизиологические механизмы, потенциально лежащие в основе низкого статуса Se при тяжелом COVID-19

Рисунок 5. Патофизиологические механизмы, потенциально лежащие в основе низкого статуса Se при тяжелом COVID-19. Инфекции, вызванные SARS-CoV-2, происходят в значительной степени независимо от исходного состояния Se. (А) некоторые люди с плохой иммунной системой и низким исходным статусом Se (0) могут эффективно распространять вирус (синий) и допускать вирусную репликацию и быструю эволюцию определенных патогенных вирусных видов (красный) из-за низкой экспрессии защитных селеноферментов. Субъекты с лучшим статусом Se (1-3) могут быть менее склонны к тяжелому течению заболевания. B) COVID-19 характеризуется воспалением, гипоксией и высокой концентрацией цитокинов (например, IL-6). Сочетание гипоксии и IL-6 подавляет экспрессию селенопротеина. (C) Биосинтез Se-транспортера SELENOP в гепатоцитах особенно чувствителен, вызывая снижение статуса Se всего организма и недостаточную экспрессию защитных селеноферментов, например цитозольного GPx1 и GPx3 в плазме. Недостаточная инактивация пероксидов в качестве предшественников активных форм кислорода (ROS) приводит к серьезному нарушению окислительно-восстановительного баланса, закрывая порочный круг как в отношении экспрессии селенопротеина, концентрации Se и развития COVID-19. Предполагается, что дополнительный Se может прерывать эту серию вредных событий и способствовать улучшению шансов на выздоровление. Эта фигура была создана с использованием некоторых шаблонов Servier Medical Art, которые лицензированы в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution 3.0 Unported;

В совокупности, подобно предполагаемой взаимосвязи снижения статуса Se при злокачественных заболеваниях, сильный дефицит Se и СЕЛЕНОПА, наблюдаемый в COVID-19, может быть результатом комбинации вышеупомянутых путей и взаимодействий. Поддерживающие мероприятия, направленные на улучшение биосинтеза селенопротеина в COVID-19, могут способствовать лучшему окислительно-восстановительному контролю и тонкой настройке ответа иммунной системы [41]. Представляется целесообразным, своевременным и перспективным инициировать общепопуляционные мероприятия по выявлению субъектов с уже существующим дефицитом Se не только в качестве меры профилактики вирусных инфекций, их распространения и развития вирулентности [11,12,42], но и для снижения индивидуального риска сердечно-сосудистой смертности [44,45,46,47], рака [21,48,49] и смерти от тяжелых заболеваний [10,14,39].

Особенно сильными сторонами настоящего исследования являются параллельная оценка различных и когерентных биомаркеров статуса Se с помощью стандартизированной методологии и слепая настройка анализов. К числу ограничений относятся, как обычно в исследовательских экспериментальных исследованиях, относительно ограниченное число пациентов и образцов, а также отсутствие клинических данных о параметрах воспаления.

5. Выводы

КОВИД-19 представляет собой универсальную угрозу здоровью человека, требующую быстрых, перспективных и безопасных мер по снижению риска инфицирования, подавлению развития вирулентности, укреплению иммунной системы и поддержке выздоровления. Важнейший микроэлемент Se может быть наиболее релевантным для этих вопросов. Субъекты, проживающие в районах с плохим исходным запасом Se или ограниченным питанием, а также пациенты COVID с уже существующими сопутствующими заболеваниями или длительным течением заболевания подвергаются особенно высокому риску развития тяжелого дефицита Se и могут извлечь выгоду из улучшения запаса Se с помощью диетических или дополнительных мер. Наблюдаемая связь риска смертности с дефицитом Se и вероятным лежащим в его основе механизмом обратной связи доказывает необходимость инициирования интервенционных исследований в соответствии с самыми высокими стандартами качества, чтобы не упустить универсально доступные, недорогие и безопасные профилактические меры и адъювантные варианты лечения.

Дополнительно см.:

Литература

  1. Guan, W.J.; Liang, W.H.; Zhao, Y.; Liang, H.R.; Chen, Z.S.; Li, Y.M.; Liu, X.Q.; Chen, R.C.; Tang, C.L.; Wang, T.; et al. Comorbidity and its impact on 1590 patients with covid-19 in china: A nationwide analysis. Eur. Respir. J. 2020, 55, 2000547. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  2. Wang, B.L.; Li, R.B.; Lu, Z.; Huang, Y. Does comorbidity increase the risk of patients with COVID-19: Evidence from meta-analysis. Aging 2020, 12, 6049–6057. [Google Scholar] [CrossRef]
  3. Song, P.; Li, W.; Xie, J.; Hou, Y.; You, C. Cytokine storm induced by sars-cov-2. Clin. Chim. Acta 2020, 509, 280–287. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  4. Mahase, E. COVID-19: Demand for dexamethasone surges as recovery trial publishes preprint. BMJ 2020, 369, m2512. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  5. Villar, J.; Ferrando, C.; Martinez, D.; Ambros, A.; Munoz, T.; Soler, J.A.; Aguilar, G.; Alba, F.; Gonzalez-Higueras, E.; Conesa, L.A.; et al. Dexamethasone treatment for the acute respiratory distress syndrome: A multicentre, randomised controlled trial. Lancet Respir. Med. 2020, 8, 267–276. [Google Scholar] [CrossRef]
  6. Hoffman, S.L.; Punjabi, N.H.; Kumala, S.; Moechtar, M.A.; Pulungsih, S.P.; Rivai, A.R.; Rockhill, R.C.; Woodward, T.E.; Loedin, A.A. Reduction of mortality in chloramphenicol-treated severe typhoid fever by high-dose dexamethasone. N. Engl. J. Med. 1984, 310, 82–88. [Google Scholar] [CrossRef]
  7. Joshi, S.; Joshi, M.; Degani, M.S. Tackling sars-cov-2: Proposed targets and repurposed drugs. Future Med. Chem. 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
  8. Calder, P.C.; Carr, A.C.; Gombart, A.F.; Eggersdorfer, M. Optimal nutritional status for a well-functioning immune system is an important factor to protect against viral infections. Nutrients 2020, 12, 1181. [Google Scholar] [CrossRef]
  9. Hoffmann, P.R.; Berry, M.J. The influence of selenium on immune responses. Mol. Nutr. Food Res. 2008, 52, 1273–1280. [Google Scholar] [CrossRef]
  10. Schomburg, L. The other view: The trace element selenium as a micronutrient in thyroid disease, diabetes, and beyond. Hormones 2020, 19, 15–24. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  11. Guillin, O.M.; Vindry, C.; Ohlmann, T.; Chavatte, L. Selenium, selenoproteins and viral infection. Nutrients 2019, 11, 2101. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  12. Beck, M.A.; Handy, J.; Levander, O.A. Host nutritional status: The neglected virulence factor. Trends Microbiol. 2004, 12, 417–423. [Google Scholar] [CrossRef]
  13. Zhou, H.; Wang, T.; Li, Q.; Li, D. Prevention of keshan disease by selenium supplementation: A systematic review and meta-analysis. Biol. Trace Elem. Res. 2018, 186, 98–105. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  14. Forceville, X.; Vitoux, D.; Gauzit, R.; Combes, A.; Lahilaire, P.; Chappuis, P. Selenium, systemic immune response syndrome, sepsis, and outcome in critically ill patients. Crit. Care Med. 1998, 26, 1536–1544. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  15. Braunstein, M.; Kusmenkov, T.; Zuck, C.; Angstwurm, M.; Becker, N.P.; Bocker, W.; Schomburg, L.; Bogner-Flatz, V. Selenium and selenoprotein p deficiency correlates with complications and adverse outcome after major trauma. Shock 2020, 53, 63–70. [Google Scholar] [CrossRef]
  16. Zhang, J.; Taylor, E.W.; Bennett, K.; Saad, R.; Rayman, M.P. Association between regional selenium status and reported outcome of covid-19 cases in china. Am. J. Clin. Nutr. 2020, 111, 1297–1299. [Google Scholar] [CrossRef]
  17. Fakhrolmobasheri, M.; Nasr-Esfahany, Z.; Khanahmad, H.; Zeinalian, M. Selenium supplementation can relieve the clinical complications of covid-19 and other similar viral infections. Int. J. Vitam. Nutr. Res. 2020, 9, 1–3. [Google Scholar] [CrossRef]
  18. Kieliszek, M.; Lipinski, B. Selenium supplementation in the prevention of coronavirus infections (covid-19). Med. Hypotheses 2020, 143, 109878. [Google Scholar] [CrossRef]
  19. Seale, L.A.; Torres, D.J.; Berry, M.J.; Pitts, M.W. A role for selenium-dependent gpx1 in sars-cov-2 virulence. Am. J. Clin. Nutr. 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
  20. Corman, V.M.; Landt, O.; Kaiser, M.; Molenkamp, R.; Meijer, A.; Chu, D.K.; Bleicker, T.; Brunink, S.; Schneider, J.; Schmidt, M.L.; et al. Detection of 2019 novel coronavirus (2019-ncov) by real-time rt-pcr. Eurosurveillance 2020, 25, 2000045. [Google Scholar] [CrossRef]
  21. Hughes, D.J.; Fedirko, V.; Jenab, M.; Schomburg, L.; Meplan, C.; Freisling, H.; Bueno-de-Mesquita, H.B.; Hybsier, S.; Becker, N.P.; Czuban, M.; et al. Selenium status is associated with colorectal cancer risk in the european prospective investigation of cancer and nutrition cohort. Int. J. Cancer 2015, 136, 1149–1161. [Google Scholar] [CrossRef]
  22. Hybsier, S.; Schulz, T.; Wu, Z.; Demuth, I.; Minich, W.B.; Renko, K.; Rijntjes, E.; Kohrle, J.; Strasburger, C.J.; Steinhagen-Thiessen, E.; et al. Sex-specific and inter-individual differences in biomarkers of selenium status identified by a calibrated elisa for selenoprotein p. Redox Biol. 2017, 11, 403–414. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  23. Schomburg, L.; Schweizer, U.; Holtmann, B.; Flohe, L.; Sendtner, M.; Kohrle, J. Gene disruption discloses role of selenoprotein p in selenium delivery to target tissues. Biochem. J. 2003, 370, 397–402. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  24. Mehl, S.; Sun, Q.; Gorlich, C.L.; Hackler, J.; Kopp, J.F.; Renko, K.; Mittag, J.; Schwerdtle, T.; Schomburg, L. Cross-sectional analysis of trace element status in thyroid disease. J. Trace Elem. Med. Biol. 2020, 58, 126430. [Google Scholar] [CrossRef]
  25. R Core Team. R: A Language and Environment for Statistical Computing; The R Foundation for Statistical Computing: Vienna, Austria, 2020; Volume 1. [Google Scholar]
  26. Wickham, H.; Henry, L. Tidyr: Tidy Messy Data; R Package Version 1.1.0; The R Foundation for Statistical Computing: Vienna, Austria, 2020; Available online: https://CRAN.R-project.org/package=tidyr (accessed on 14 July 2020).
  27. Wickham, H.; Francois, R.; Henry, L.; Müller, K. Dplyr: A Grammar of Data Manipulation; R Package Version 1.0.0; The R Foundation for Statistical Computing: Vienna, Austria, 2020; Available online: https://CRAN.R-project.org/package=dplyr (accessed on 14 July 2020).
  28. Robin, X.; Turck, N.; Hainard, A.; Tiberti, N.; Lisacek, F.; Sanchez, J.C.; Muller, M. Proc: An open-source package for r and s+ to analyze and compare roc curves. BMC Bioinform. 2011, 12, 77. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  29. Wickham, H. Ggplot2: Elegant Graphics for Data Analysis; R Package Version 2.1.0; Springer: New York, NY, USA, 2009; pp. 1–195. [Google Scholar]
  30. Boschloo, R.D. Raised conditional level of significance for 2x2 table when testing equality of 2 probabilities. Ann. Math. Stat. 1968, 39, 1094. [Google Scholar]
  31. Saito, T.; Rehmsmeier, M. The precision-recall plot is more informative than the roc plot when evaluating binary classifiers on imbalanced datasets. PLoS ONE 2015, 10, e0118432. [Google Scholar] [CrossRef]
  32. Saito, Y.; Misu, H.; Takayama, H.; Takashima, S.I.; Usui, S.; Takamura, M.; Kaneko, S.; Takamura, T.; Noguchi, N. Comparison of human selenoprotein p determinants in serum between our original methods and commercially available kits. Biol. Pharm. Bull. 2018, 41, 828–832. [Google Scholar] [CrossRef]
  33. Schomburg, L.; Melander, O. Letter by schomburg and melander regarding article, “selenoprotein p promotes the development of pulmonary arterial hypertension: A possible novel therapeutic target”. Circulation 2019, 139, 722–723. [Google Scholar] [CrossRef]
  34. Harthill, M. Review: Micronutrient selenium deficiency influences evolution of some viral infectious diseases. Biol. Trace Elem. Res. 2011, 143, 1325–1336. [Google Scholar] [CrossRef]
  35. Wu, J.T.; Leung, K.; Bushman, M.; Kishore, N.; Niehus, R.; de Salazar, P.M.; Cowling, B.J.; Lipsitch, M.; Leung, G.M. Estimating clinical severity of covid-19 from the transmission dynamics in Wuhan, China. Nat. Med. 2020, 26, 506–510. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  36. Renko, K.; Hofmann, P.J.; Stoedter, M.; Hollenbach, B.; Behrends, T.; Kohrle, J.; Schweizer, U.; Schomburg, L. Down-regulation of the hepatic selenoprotein biosynthesis machinery impairs selenium metabolism during the acute phase response in mice. FASEB J. 2009, 23, 1758–1765. [Google Scholar] [CrossRef]
  37. Becker, N.P.; Martitz, J.; Renko, K.; Stoedter, M.; Hybsier, S.; Cramer, T.; Schomburg, L. Hypoxia reduces and redirects selenoprotein biosynthesis. Metallomics 2014, 6, 1079–1086. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  38. Martitz, J.; Becker, N.P.; Renko, K.; Stoedter, M.; Hybsier, S.; Schomburg, L. Gene-specific regulation of hepatic selenoprotein expression by interleukin-6. Metallomics 2015, 7, 1515–1521. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  39. Manzanares, W.; Langlois, P.L.; Heyland, D.K. Pharmaconutrition with selenium in critically ill patients: What do we know? Nutr. Clin. Pract. 2015, 30, 34–43. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  40. Nordberg, J.; Arner, E.S. Reactive oxygen species, antioxidants, and the mammalian thioredoxin system. Free Radic. Biol. Med. 2001, 31, 1287–1312. [Google Scholar] [CrossRef]
  41. Steinbrenner, H.; Al-Quraishy, S.; Dkhil, M.A.; Wunderlich, F.; Sies, H. Dietary selenium in adjuvant therapy of viral and bacterial infections. Adv. Nutr. 2015, 6, 73–82. [Google Scholar] [CrossRef]
  42. Sies, H.; Parnham, M.J. Potential therapeutic use of ebselen for covid-19 and other respiratory viral infections. Free Radic. Biol. Med. 2020, 156, 107–112. [Google Scholar] [CrossRef]
  43. Jin, Z.; Du, X.; Xu, Y.; Deng, Y.; Liu, M.; Zhao, Y.; Zhang, B.; Li, X.; Zhang, L.; Peng, C.; et al. Structure of m(pro) from sars-cov-2 and discovery of its inhibitors. Nature 2020, 582, 289–293. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  44. Alehagen, U.; Johansson, P.; Bjornstedt, M.; Rosen, A.; Post, C.; Aaseth, J. Relatively high mortality risk in elderly swedish subjects with low selenium status. Eur. J. Clin. Nutr. 2016, 70, 91–96. [Google Scholar] [CrossRef]
  45. Schomburg, L.; Orho-Melander, M.; Struck, J.; Bergmann, A.; Melander, O. Selenoprotein-p deficiency predicts cardiovascular disease and death. Nutrients 2019, 11, 1852. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  46. Bomer, N.; Grote Beverborg, N.; Hoes, M.F.; Streng, K.W.; Vermeer, M.; Dokter, M.M.; Ijmker, J.; Anker, S.D.; Cleland, J.G.F.; Hillege, H.L.; et al. Selenium and outcome in heart failure. Eur. J. Heart Fail. 2019. [Google Scholar] [CrossRef]
  47. Hu, X.F.; Stranges, S.; Chan, L.H.M. Circulating selenium concentration is inversely associated with the prevalence of stroke: Results from the canadian health measures survey and the national health and nutrition examination survey. J. Am. Heart Assoc. 2019, 8, e012290. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  48. Rayman, M.P. Selenium and human health. Lancet 2012, 379, 1256–1268. [Google Scholar] [CrossRef]
  49. Schomburg, L.; Hughes, D.J. The missing link? The potential role of selenium in the development of liver cancer and significance for the general population. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 11, 707–709. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Комментарии


Комментариев пока нет

Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.
Я согласен(на) на обработку моих персональных данных. Подробнее
Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.

Авторизация
Введите Ваш логин или e-mail:

Пароль :
запомнить