Главная \ Новости и обзор литературы

COVID-19 и сопутствующие нарушения здоровья

« Назад

31.10.2021 23:22

COVID-19 И СОПУТСТВУЮЩИЕ НАРУШЕНИЯ ЗДОРОВЬЯ

Инфицирование клеток человека SARS-CoV-2 и молекулярный обзор желудочно-кишечных, неврологических и печеночных проблем у пациентов с COVID-19

 ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

 Инфицирование клеток человека SARS-CoV-2 и молекулярный обзор желудочно-кишечных, неврологических и печеночных проблем у пациентов с COVID-19

Mahdie Rahban, et al.
Infection of Human Cells by SARS-CoV-2 and Molecular Overview of Gastrointestinal, Neurological, and Hepatic Problems in COVID-19 Patients
J. Clin. Med. 2021, 10(21), 4802

Резюме

Желудочно-кишечный тракт является крупнейшим интерфейсом организма между хозяином и внешней средой. Люди, инфицированные SARS-CoV-2, подвергаются более высокому риску изменений микробиома и возникновения серьезных заболеваний. Недавние данные свидетельствуют о том, что патофизиологические и молекулярные механизмы, связанные с желудочно-кишечными осложнениями при инфекции SARS-CoV-2, могут быть объяснены ролью рецепторов клеток ангиотензин-превращающего фермента-2 (ACE2). Эти рецепторы чрезмерно экспрессируются в слизистой оболочке кишечника, что приводит к высокой проницаемости кишечника для чужеродных патогенов. Считается, что SARS-CoV-2 имеет меньшую вероятность вызвать инфекцию печени из-за снижения экспрессии ACE2 в клетках печени. Интересно, что во время тяжелой формы COVID-19 упоминалась взаимосвязь между легкими, мозгом и желудочно-кишечным трактом. Мы надеемся, что этот обзор молекулярных механизмов, связанных с желудочно-кишечными расстройствами, а также неврологическими и печеночными проявлениями, с которыми сталкиваются пациенты с COVID-19, поможет ученым найти удобное решение для этого и других пандемических событий.

1. Введение

Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) - это инфекционное респираторное заболевание, вызванное новым коронавирусом, а именно SARS-CoV-2 (коронавирус 2 с тяжелым острым респираторным синдромом) [1]. По состоянию на 23 августа 2021 года [2] он заразил более 211 миллионов человек в более чем 190 странах и вызвал более 4,7 миллиона смертей во всем мире. Чтобы контролировать и управлять пандемией COVID-19 и избежать повторения пандемий в будущем, ученые всего мира попытались найти подходящие решения на основе междисциплинарного сотрудничества [3]. В течение первого десятилетия 21 века развитие наук о жизни дало нам глубокое понимание взаимодействия между патогенами и их хозяевами. Например, в молекулярной биологии произошли замечательные инновации в обнаружении механизмов патогенеза и методов диагностики, а также в области открытия лекарств, вакцин и компьютерного моделирования в связи с возникновением различных эпидемий [4,5].

Многие исследователи представили ценную информацию об основных событиях инфекции SARS-CoV-2 и связанных с ней симптомах. Хотя COVID-19 в основном является заболеванием легких, у некоторых пациентов с этим вирусом также были зарегистрированы желудочно-кишечные симптомы [6]. Респираторные симптомы, лихорадка и кашель, являющиеся основными клиническими признаками среди пациентов с COVID-19, были изучены больше, чем другие симптомы, и общее согласие относительно других симптомов, включая вспышку желудочно-кишечных (ЖКТ) симптомов, отсутствует [7].

Результаты показывают, что SARS-CoV-2 может прямо или косвенно повредить желудочно-кишечный тракт через воспалительные реакции и может привести к ряду проблем с пищеварением, включая рвоту, диарею, тошноту, снижение аппетита и боль в животе у пациентов с COVID-19 [8, 9]. Было установлено, что эти желудочно-кишечные симптомы наряду с дисбиозом кишечной флоры возникают из-за SARS-CoV-2, атакующего пищеварительный тракт хозяина. Согласно некоторым сообщениям, люди с проблемами желудочно-кишечного тракта более склонны к тяжелому заболеванию COVID-19, что можно рассматривать как предиктор развития тяжелых респираторных расстройств [10,11]. Кроме того, несколько отчетов и свидетельств предполагают, что SARS-CoV-2, скорее всего, прямо или косвенно влияет на кишечную нервную систему, приводя к дисфункции кишечника и нейро-желудочно-кишечным проявлениям [12].

Последствия инфекции SARS-CoV-2 для печени являются важным проблемным компонентом COVID-19, который наиболее важен для пациентов с более ранним заболеванием печени, которые подвержены чрезвычайно высокому риску тяжелой формы COVID-19 и смерти [13,14,15]. Хотя полное влияние COVID-19 на печень неясно, биохимические нарушения в печени встречаются примерно у 15–65% людей, инфицированных SARS-CoV-2. Некоторые отчеты показали, что повышение уровня ферментов печени в сыворотке крови связано с такими неблагоприятными исходами, как шок, поступление в отделение интенсивной терапии (ОИТ) и механическая вентиляция легких. Эти результаты были сделаны Marjot et al. [16] в обзорной статье. Кроме того, также обсуждались возможные лежащие в основе прямые и косвенные механизмы повреждения печени.

В другой обзорной статье, опубликованной Jakubiak et al., были обобщены и обсуждены желудочно-кишечные симптомы и патофизиология желудочно-кишечной дисфункции и вероятные механизмы повреждения печени в ходе COVID-19 [17]. В этом исследовании мы стремились предоставить обзор нейро-желудочно-кишечных и печеночных проявлений, обсудить потенциальные вовлеченные клеточные и молекулярные механизмы и предоставить полезную информацию для поиска подходящих решений для управления и лечения COVID-19.

2. Желудочно-кишечный патогенез SARS-CoV-2.

Согласно отчетам, SARS-CoV-2 имеет общие клинические и эпидемиологические особенности с SARS-CoV и MERS CoV (коронавирус ближневосточного респираторного синдрома) из-за его 70% и 40% сходства, соответственно, в генетической последовательности [18]. Хорошо известно, что ангиотензин-превращающий фермент-2 (ACE2), важный игрок в ренин-ангиотензиновой системе (RAS), является ключевым рецептором для инвазии SARS-CoV-2 и инфицирования человеческих клеток-мишеней, что похоже на SARS-CoV. ACE2 преобразует ангиотензин-2 в ангиотензин-(1-7), который негативно регулирует активную RAS [19]. Предыдущие исследования SARS-CoV показали, что его проникновение в клетку происходит через эпителиальный рецептор ACE2 [20]. С этой целью рецептор-связывающий домен (RBD) вирусных поверхностных гликопротеинов, называемый спайк-белком (S), связывается с рецептором ACE2 с высоким сродством и, таким образом, высвобождает вирус в клетку [21]. ACE2, трансмембранный гликопротеин типа I, состоит из более длинной внеклеточной области с карбоксипептидазной активностью и короткого внутриклеточного цитоплазматического хвоста [22].

Гликопротеины тримерного спайкового белка (S) на вирусной поверхности состоят из примерно 1300 аминокислотных остатков и содержат три основные части: внеклеточный домен, трансмембранный домен и внутриклеточный хвост. Белок-спайк расщепляется трансмембранной сериновой протеазой 2 клетки-хозяина (TMPRSS2) на субъединицы S1 (периферический фрагмент) и S2 (трансмембранный фрагмент). Субъединица S1 содержит рецептор-связывающий домен с несколькими неупорядоченными участками, облегчая взаимодействия с рецепторами клетки-хозяина, тогда как субъединица S2 сливается с мембраной клетки-хозяина и высвобождает вирусную РНК для репликации и трансляции аппаратом клетки-хозяина [23,24, 25].

Взаимодействие ACE2 со спайковыми белками было представлено ранее во всестороннем обзоре. Кроме того, обсуждались низкомолекулярные ингибиторы, которые могут ограничивать эти взаимодействия и использоваться в качестве потенциальных терапевтических платформ [26].

Исследователи использовали одноклеточное секвенирование для определения количества ACE2, экспрессируемого в нескольких органах. Полученные результаты показывают, что ACE2 в значительной степени обнаружен не только в легочной ткани, но и сверхэкспрессируется в желудочно-кишечном тракте, включая пищевод и абсорбирующий кишечный эпителий в толстой и подвздошной кишке. Экспрессия ACE2 в желудочно-кишечном тракте, особенно в толстой кишке, примерно в 100 раз выше, чем в альвеолярных клетках легких и дыхательной системы [27,28].

В другом исследовании результаты иммуногистохимического окрашивания ACE2 показали, что печень и органы пищеварения имеют более высокие уровни экспрессии ACE2 по сравнению с респираторной системой. Однако в легочной ткани уровень экспрессии ACE2 повышается с возрастом, что в некоторой степени может объяснить, почему у пожилых людей с COVID-19 выше вероятность развития пневмонии. Недавно исследование патофизиологии COVID-19 показало, что характер и уровень экспрессии фермента ACE2 человека в разных тканях могут коррелировать с различными симптомами и исходами COVID-19 [29]. Обилие этого рецептора в эпителии желудочно-кишечного тракта и пищеварительной системы, особенно в тонком и толстом кишечнике, делает их уязвимыми для проникновения вирусов.

Некоторые симптомы у пациентов с COVID-19, такие как сердечно-сосудистые, почечные, желудочно-кишечные и мозговые проявления, связаны с коэкспрессией ACE2 и TMPRSS2. Клетки щеточной каймы кишечника имеют высокие уровни TMPRSS2, трансмембранной сериновой протеазы 2, которая способна к устойчивой и стойкой инфекции. Эти клетки могут быть полезным инструментом для понимания патогенеза SARS-CoV-2 в желудочно-кишечном тракте [14]. Совместная экспрессия TMPRSS2 и ACE2 в желудочно-кишечном тракте может быть путем проникновения вируса SARS-CoV-2 в абсорбирующие энтероциты толстой и подвздошной кишки, что приводит к дальнейшему повреждению барьера слизистой оболочки, развитию воспалительной продукции цитокинов и симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с COVID-19. На экспрессию ACE2 может влиять несколько факторов, включая злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта, которые также могут увеличивать тяжесть инфекции COVID-19 из-за более высокой экспрессии ACE2 и TMPRSS2 [30]. Эти данные предполагают, что высокая экспрессия ACE2 в пищеварительной системе может быть потенциальным путем заражения. Следовательно, у пациентов с COVID-19 понимание механизма повреждения пищеварительного тракта очень важно для руководства клиническим лечением.

Perisetti et al. сообщили, что люди с гипохлоргидрией более чувствительны к вирусным инфекциям из-за более высокой вирусной нагрузки, попадающей в тонкий кишечник через ACE2 [31]. Sung et al. пришли к выводу, что подавление ACE2 с помощью SARS-CoV-2 изменяет поглощение определенных аминокислот; нарушает кишечный барьер; увеличивает уровень липополисахаридов и пептидогликанов бактерий; и способствует системному воспалению, способствуя возникновению цитокинового шторма [32]. Основываясь на этих выводах, механизм, коррелирующий с проявлениями желудочно-кишечного тракта при инфекции SARS-CoV-2, может быть дополнительно изучен при посредничестве рецепторов ACE2.

2.1. Изменения микробиома, предполагаемый механизм желудочно-кишечных проявлений у пациентов с COVID-19

Нормальная кишечная флора (относящаяся к коллективным геномам микроорганизмов, включая бактерии, грибы, вирусы и т. д.) играет решающую роль в поддержании гомеостаза иммунной системы, метаболической функции и здоровья желудочно-кишечного тракта хозяина. Нормальная флора кишечника человека содержит триллионы микробов, которые играют важную роль в биологии человека и болезнях. Изменение наиболее распространенных родов кишечной флоры может привести к некоторым патологическим нарушениям, таким как дисфункция желудочно-кишечного тракта, включая диарею, тошноту и рвоту; воспалительное заболевание кишечника (ВЗК); и нейродегенеративные проблемы. Согласно Martinez-Guryn et al., многое по этой теме еще предстоит раскрыть, включая различение здоровых и нездоровых кишечных микробиомов, которые, вероятно, будут характеризоваться хозяином, патогенами и факторами окружающей среды [33].

Было показано, что инфекция COVID-19 увеличивает риск изменения флоры кишечника у пациентов. Следовательно, следует ожидать, что расстройства пищеварения и изменения иммунного гомеостаза, вызванные вирусом, могут быть в некоторой степени опосредованы кишечной флорой [34,35]. У некоторых пациентов с COVID-19 выявлен микробный дисбаланс кишечника с низким уровнем Bifidobacterium и Lactobacillus [36]. Сообщалось, что количество присутствующих Clostridium hathewayi, Coprobacillus и Clostridium ramosum тесно коррелирует с тяжестью COVID-19 и обратно коррелирует с Faecalibacterium prausnitzii [37]. Кроме того, противомикробные препараты значительно изменяют структуру микробиоты кишечника, что приводит к инфекции Clostridioides difficile как следствие бактериальных нарушений в кишечнике. Микробиота кишечника играет важную роль в противодействии колонизации Clostridioides difficile, и это микробное нарушение создает благоприятную среду для колонизации и инфекции Clostridioides difficile [38,39]. Поэтому клиницисты должны знать о недостатках широкого использования антибиотиков и, как следствие, о возможной инфекции Clostridioides difficile с сочетанной инфекцией SARS-CoV-2.

Perisetti et al. выделили несколько ключевых факторов изменения микробиома у людей, инфицированных SARS-CoV-2. [31]. Во-первых, это увеличение выброса провоспалительных цитокинов. Второй фактор - это противомикробные препараты, в том числе антибиотики и противовирусные препараты. Третий - изменение флоры легких и соотношения болезнетворных организмов. Четвертое - энтеральное питание. Кроме того, пятый фактор - это аберрантная активность mTOR (механистическая мишень рапамицин-киназы) [31]. Все эти механизмы являются только потенциальными, и нет достоверных доказательств того, действуют ли они по отдельности или в сотрудничестве друг с другом в прогрессировании пищеварительных симптомов у пациентов с COVID-19 [31]. Некоторые исследователи предположили, что нацеливание на кишечную флору потенциально может быть полезной стратегией для борьбы с инфекцией SARS-CoV-2 [34].

2.1.1. Провоспалительные цитокины

Хорошо известно, что у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, наблюдается повышенный уровень цитокинов и биомаркеров воспаления [31]. Фактически, заболевание COVID-19 приводит к чрезмерно активированному иммунному ответу с неконтролируемым производством и высвобождением ряда цитокинов. Это явление, известное как цитокиновый шторм, является основной причиной ухудшения состояния пациентов с COVID-19, в том числе с желудочно-кишечными расстройствами, у которых изменяется моторика кишечника и микрофлора желудочно-кишечного тракта. Цитокин, а именно гранулоцитарный моноцитарный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), представлен различными типами клеток, такими как макрофаги, Т-клетки, фибробласты и эндотелиальные клетки, и сильно нагружен в желудочно-кишечном тракте [40].

Первая линия защиты хозяина от атакующих патогенов основана на передаче сигналов, опосредованной рецепторами распознавания образов (PRRs) (в основном Toll-подобнымии рецепторами) [41]. Высвобождение РНК распознается RIG-I (ген I, индуцируемый ретиноевой кислотой рецептора вирусной РНК), цитозольным рецептором MDA5 (ген 5, связанный с дифференцировкой меланомы), STING (стимулятор генов интерферона) и снуклеотидилтрансферазой cGA (циклическая GMP-AMP-синтаза). Это приводит к активации нижестоящей передачи сигналов, включая провоспалительные факторы (например, IL-6), противовирусные цитокины, NF-κB (ядерный фактор-κB) и IFN (интерферон) [42,43]. Пациенты с COVID-19 демонстрируют подавленный путь Nrf2 (ядерный фактор эритроидного 2-связанного фактора 2). Nrf2 представляет собой цитопротекторный фактор, который ингибирует NF-κB и подавляет экспрессию воспалительных цитокинов в макрофагах в клетках, инфицированных SARS-CoV-2. Nrf2 снижает экспрессию рецептора ACE2 в клетках респираторного эпителия. Активация Nrf2 играет роль в развитии воспаления и снижает интенсивность цитокиновых штормов [44]. Кроме того, высокие уровни IL-6 играют ключевую роль в усилении цитокиновых штормов, вызванных дыхательной недостаточностью и острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС). IL-6 в основном использует два пути: цис и транс (рис. 1). Цис-путь важен для регенеративных и защитных функций IL-6. В этом пути связывание IL-6 с его рецептором, mIL-6R и gp130 приводит к активации пути JAK (Янус-киназы) / STAT3 (преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3). Затем этим путем активируется врожденный и приобретенный иммунитет, что приводит к синдрому высвобождения цитокинов. Транс-путь также отвечает за провоспалительную активность цитокина [45]. Следовательно, Nrf2 и IL-6 могут быть введены в качестве терапевтических мишеней для COVID-19, особенно для пациентов, страдающих воспалительными заболеваниями. Однако в некоторых исследованиях сообщалось об отсутствии улучшения показателей смертности пациентов с COVID-19 после лечения ингибитором IL-6. Согласно Lowery et al., наиболее важной причиной этого парадокса является то, что патогенетические механизмы этого вирусного заболевания схожи, но не одинаковы у всех пациентов [46].

Пути цис- и транс- передачи сигналов IL-6.

Рисунок 1. Пути цис- и транс- передачи сигналов IL-6. Цис-путь опосредуется mIL6R как противовоспалительный, тогда как путь транс-передачи сигналов опосредуется sIL6-R как провоспалительный. Оба пути передачи сигналов IL-6 сходятся при активации пути JAK / STAT. Фосфорилирование ассоциированной с рецептором JAK1 индуцируется связыванием многочисленных цитокинов или факторов роста с их специфическими рецепторами; затем фосфорилирование STAT3 происходит через JAK1. Фосфорилированный STAT3 димеризуется и переносится в ядро, что вызывает экспрессию генов-мишеней, способствующих ангиогенезу, пролиферации, иммуносупрессии и воспалению; IL-6: интерлейкин 6, mIL6R: мембранная форма рецептора IL-6, sIL6-R: растворимая форма рецептора IL-6, JAK: Янус-киназа, STAT: преобразователь сигнала и активатор транскрипции.

Следует отметить, что пациенты с COVID-19 на ранних стадиях воспалительных заболеваний и симптомов желудочно-кишечного тракта, включая синдромы мальабсорбции и ВЗК, имеют высокий риск усугубления проявлений желудочно-кишечного тракта. Сообщалось, что уровень фекального кальпротектина, маркера воспаления кишечника, повышен у пациентов с COVID-19, страдающих диареей более 48 часов [31]. Было обнаружено, что ACE2 высоко экспрессируется при воспалительных состояниях, особенно при ВЗК [47]. При ВЗК возраст, воспаление и локализация заболевания были определены как острые факторы кишечной экспрессии ACE2. Роль ACE2 противоречива. С одной стороны, он может регулировать воспаление кишечника и диарею. Однако, с другой стороны, его взаимодействие с SARS-CoV-2 может привести к диарее [48]. Кроме того, известно, что ACE2 играет важную роль в заживлении язвы желудка, что может коррелировать с вирусной диареей [49]. Следовательно, чтобы обеспечить глубокое понимание отягчающих симптомов у пациентов с COVID-19, особенно с желудочными расстройствами, и определить терапевтические цели, необходимо дополнительно изучить передачу сигналов, связанных с ACE2, у этих пациентов.

2.1.2. Противомикробные препараты

Согласно имеющимся данным, использование различных противомикробных препаратов, таких как антибиотики и противовирусные препараты, может изменять флору кишечника и повышать чувствительность людей к неблагоприятным воздействиям на ЖКТ [31]. Недавние исследования показывают, что пациенты с измененной микробиотой кишечника могут испытывать более серьезные симптомы COVID-19. Диарея, тошнота и боль в животе - распространенные побочные эффекты, которые могут быть вызваны различными противовирусными препаратами и антибиотиками, которые используются при ведении пациентов с COVID-19 [50]. Однако в ходе дальнейших исследований можно определить, имеют ли эти побочные эффекты диагностическую ценность для COVID-19 [48]. Учитывая, что использование антибиотиков у пациентов с COVID-19 может еще больше изменить пищеварительную микробную флору, лечение бактериальной пневмонии следует начинать только при высоком клиническом подозрении. Однако остается неясным, какой антибиотик лучше всего использовать у пациентов с COVID-19 с сопутствующими бактериальными инфекциями и симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта. В обзорной статье, опубликованной Chedid et al. [49], проанализированы данные 19 исследований относительно потребления антибиотиков у 2834 пациентов с COVID-19. Использование антибиотиков произошло у 74% пациентов. Только 17,6% пациентов с COVID-19, получавших антибиотики, имели вторичные инфекции, а 50% пациентов, получавших антибиотики, не были серьезно больны, что свидетельствует о значительном желании начать использование антибиотиков у пациентов с легкими или средними заболеваниями. Некоторые ретроспективные исследования показали, что использование антибиотиков не имело явного влияния на смертность. Однако в большинстве исследований отсутствует подробная информация о лечении антибиотиками. Дополнительные исследования для определения связанных проявлений применения антибиотиков у пациентов с COVID-19 имеют решающее значение в свете значительного уровня смертности, связанной с вторичными инфекциями у этих пациентов, и роста устойчивости к противомикробным препаратам [51]. Некоторые противовирусные препараты и антибиотики, которые использовались при лечении COVID-19 и о которых сообщалось несколькими авторами, перечислены в таблице 1.

Таблица 1. Некоторые противовирусные препараты и антибиотики, которые используются при лечении COVID-19, по данным Chedid 2021 [51], Bagheri 2021 [52] и Frediansyah 2021 [53].

Препарат / Класс препарата
Лечебная категория
Ссылка
Aminoglycosides / Аминогликозиды
Антибиотик
Bagheri 2021
Azithromycin / Азитромицин
Антибиотик
Bagheri 2021, Chedid 2021
Moxifloxacin / Моксифлоксацин
Антибиотик
Chedid 2021
Ceftriaxone / Цефтриаксон
Антибиотик
Chedid 2021
Cephalosporin / Цефалоспорин
Антибиотик
Chedid 2021
Quinolones / Хинолоны
Антибиотик
Chedid 2021
Clarithromycin / Кларитромицин
Антибиотик
Chedid 2021
Ceftriaxone / Цефтриаксон
Антибиотик
Chedid 2021
Tigecycline / Тигециклин
Антибиотик
Chedid 2021
Cefoperazone / Цефоперазон
Антибиотик
Chedid 2021
Umifenovir / Умифеновир
Противовирусное средство
Frediansyah 2021
Lopinavir / Лопинавир
Противовирусное средство
Frediansyah 2021
Darunavir / Дарунавир
Противовирусное средство
Frediansyah 2021
Atazanavir / Атазанавир
Противовирусное средство
Frediansyah 2021
Saquinavir / Саквинавир
Противовирусное средство
Frediansyah 2021
Emtricitabine / Эмтрицитабин
Противовирусное средство
Frediansyah 2021
Azvudine / Азвудин
Противовирусное средство
Frediansyah 2021
Remdesivir / Ремдесивир
Противовирусное средство
Frediansyah 2021
Favipiravir / Фавипиравир
Противовирусное средство
Frediansyah 2021
Ribavirin / Рибавирин
Противовирусное средство
Frediansyah 2021
Sofosbuvir / Софосбувир
Противовирусное средство
Frediansyah 2021
Oseltamivir / Осельтамивир
Противовирусное средство
Frediansyah 2021

2.1.3. Изменения флоры легких и изменение соотношения патогенных организмов

На основании недавних отчетов о пациентах с респираторными проблемами, ось «кишечник – легкие» была идентифицирована как возможная причина расстройств желудочно-кишечного тракта. Метаболиты микробиоты и микробиота кишечника могут регулировать иммунитет легких через лимфатическую или кровеносную системы. В нескольких исследованиях сообщается о корреляции между изменениями кишечной флоры и обострением заболевания, а изменения кишечной флоры связаны с заболеваниями легких и инфекциями дыхательных путей [54,55,56]. Аналогичным образом, на изменение флоры легких из-за респираторных заболеваний у пациентов с COVID-19 может влиять состав кишечной флоры [31]. Иммунные реакции барьера слизистой оболочки кишечника, который защищает хозяина от тысяч патогенов и антигенов окружающей среды, по-видимому, коррелируют с легочными иммунными реакциями [57,58,59] (Рисунок 2).

Корреляция между изменением микрофлоры и обострением заболевания

Рисунок 2. Корреляция между изменением микрофлоры и обострением заболевания. Пациенты с низким содержанием в кишечнике бактерий, продуцирующих бутират, более склонны к развитию вирусных инфекций нижних дыхательных путей. Дисбиоз изменяет выработку метаболитов в кишечнике за счет увеличения проницаемости кишечника, что приводит к усилению ранее существовавших заболеваний легких или увеличению риска респираторных заболеваний.

Нарушение целостности кишечного барьера, связанное со старением или основным хроническим заболеванием, включая ожирение, диабет и гипертензию, может быть основным фактором, который позволяет вирусу получить доступ к рецептору ACE2 на энтероцитах и ​​просочиться из пищеварительной системы для распространения по всему телу. Следовательно, если иммунный барьер кишечника нарушен, атакующие микроорганизмы могут попасть в кровоток или легкие и вызвать сепсис и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) [60]. Интересно, что несколько исследований продемонстрировали частую тесную связь между серьезностью COVID-19 и дисбиозом кишечной микробиоты. Сообщалось, что количество полезных бактерий, принадлежащих к семействам Ruminococcaceae или Lachnospiraceae, видам Faecalibacterium prausnitzii и классу Clostridia, уменьшилось у пациентов с COVID-19. Класс Clostridia является одним из основных представителей кишечных бактерий, продуцирующих масляную кислоту. Проникновение SARS-CoV-2 через барьер кишечника может вызвать воспаление из-за чрезмерных иммунных реакций, которые еще больше увеличивают проницаемость кишечника. Напротив, в желудочно-кишечном тракте здоровых людей или маленьких детей, которые имеют большее количество регуляторных Т-клеток (Treg-клеток) из-за их активации бутиратом, вирус может содержаться в пищеварительной системе, не представляя значительной угрозы для других органов тела, в конечном итоге выводясь с калом. Следовательно, дальнейшее исследование сложных микробных взаимодействий с участием важных видов, продуцирующих бутират, имеет важное значение для понимания влияния микробиоты на здоровье человека и болезни [61,62].

В исследовании, проведенном Bradley et al., было обнаружено, что обилие сегментированных нитчатых бактерий провоцирует миграцию клеток Th17 в легкие, усиливая аутоиммунный ответ и усугубляя легочные поражения [63].

Изменение количества патогенов - еще один фактор изменения микробиома у людей, инфицированных SARS-CoV-2. Кроме того, измененная флора также влияет на соотношение патогенных организмов, потенциально приводя к другим инфекциям, таким как Clostridioides difficile, возникающим у пациентов с COVID-19 [31]. Чужеродные патогенные организмы после заражения вирусом и из-за нарушения всасывания энтероцитов увеличивают проницаемость кишечного барьера. Следовательно, теоретически кишечные симптомы (такие как диарея) демонстрируют, что пищеварительная система может быть чувствительна к инфекции SARS-CoV-2 [28].

2.1.4. Энтеральное питание

Учитывая, что для пациентов с COVID-19 нет специальных противовирусных препаратов, иммунная сила пациентов имеет решающее значение. Нутритивная поддержка необходима для достижения адекватной иммунной функции. Оральное вскармливание является приоритетом. Когда оральное питание затруднено, следует рассмотреть возможность энтерального питания как можно раньше. Пациентам с ацидозом, неконтролируемым кровотечением из желудочно-кишечного тракта, неконтролируемой гипоксемией или другими вредными состояниями рекомендуется отсроченное энтеральное питание. Энтеральное питание было предложено для поддержания нормальной барьерной функции слизистой оболочки кишечника, поскольку оно предотвращает транслокацию кишечного микробиома и снижает возникновение инфекционных осложнений [64,65]. Использование энтерального питания может изменить флору кишечника, которая играет важную роль в поддержании гомеостаза желудочно-кишечного тракта [31].

2.1.5. Аберрантная активность mTOR и дефицит ACE2

ACE-2 был идентифицирован как ключевой регулятор переносчика нейтральных аминокислот в тонком кишечнике, и его дефицит приводит к критическому дефициту местного гомеостаза триптофана, который может изменить микробиом кишечника и восприимчивость человека к воспалению [66]. Следовательно, нарушение адсорбции аминокислот может привести к низкой экспрессии антимикробных пептидов, что приведет к изменению состава микробиоты кишечника. ACE2 необходим для поверхностной экспрессии B0AT1 (переносчика нейтральных аминокислот) в тонком кишечнике. Пищевой триптофан в первую очередь абсорбируется через транспортный путь B0AT1 / ACE2 в эпителиальных клетках тонкого кишечника; это приводит к активации пути mTOR и регуляции экспрессии антимикробных пептидов (AMPs). Эти пептиды могут регулировать состав микробиоты кишечника [67]. Блокирование ACE2 и аберрантная активность mTOR после инфекции SARS-COV-2 может молекулярно объяснить, как аминокислотное недоедание приводит к воспалению кишечника и диарее. Поскольку S-белок SARS-CoV-2 связывается с рецептором ACE2, блокирование ACE2 приводит к блокированию B0AT1 и, таким образом, нарушению всасывания триптофана, что приводит к изменению микробиоты из-за аберрантной секреции антимикробных пептидов [67]. Следовательно, аберрантная активность mTOR приводит к снижению экспрессии антимикробных пептидов из клеток Панета тонкого кишечника (рис. 3).

Роль активности ACE2 и mTOR в экспрессии антимикробных пептидов и составе кишечной флоры

Рисунок 3. Роль активности ACE2 и mTOR в экспрессии антимикробных пептидов и составе кишечной флоры. Рецептор ACE-2 необходим для поверхностной экспрессии переносчика нейтральных аминокислот B0AT1 в тонком кишечнике. Триптофан в основном абсорбируется через путь B0AT1 / ACE2 и активирует путь mTOR, который регулирует экспрессию антимикробных пептидов. Эти пептиды важны для поддержания идеальной микробиоты в толстой кишке. Таким образом, блокирование этого пути путем связывания SARS-CoV-2 с рецептором ACE-2 может привести к воспалению, изменениям микробиоты и увеличению тяжести COVID-19.

Недавнее исследование кишечника мышей также показало, что некоторые микроорганизмы, присутствующие в кишечнике, такие как Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides massiliensis и Bacteroides dorei, могут подавлять экспрессию ACE2 и обратно влиять на нагрузку SARS-CoV-2 в образцах кала пациента [37].

3. Желудочно-кишечные проявления при SARS-CoV-2 и их исход

Распространенность желудочно-кишечных симптомов у 12797 пациентов из разных исследований оценивается примерно в 20%, без существенной разницы в показателях смертности [68]. Другая проблема, вызванная инфекцией SARS-CoV-2 с проявлениями желудочно-кишечного тракта, - это потенциальное распространение вируса. Сообщалось, что совокупное обнаружение образцов кала пациентов, положительных на вирусную РНК, у которых было подтверждено наличие COVID-19 с помощью мазка из носоглотки или ПЦР-анализа респираторной секреции, составляет 40,5% [69]. Тяжелые заболевания и повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ) как предикторы инфекции высокого риска наблюдались у пациентов с инфекциями ЖКТ [70]. Было обнаружено, что проявления желудочно-кишечного тракта у пациентов с COVID-19 связаны с более высоким риском ОРДС, неинвазивной механической вентиляции и интубации трахеи, но подобной связи со смертностью не наблюдалось [71]. Пациенты с чисто желудочно-кишечными симптомами, как правило, имели менее тяжелое заболевание и более низкий уровень смертности по сравнению с пациентами с желудочно-кишечными и респираторными эффектами [72]. В отличие от результатов, полученных в китайской популяции, итальянское исследование показало лучшие результаты для пациентов с симптомами желудочно-кишечного тракта и связанный с ними механизм объяснения, который учитывал более быстрое снижение вирусной нагрузки [73]. Однако исследование, проведенное на болгарской когорте, также показало более тяжелое заболевание у пациентов с симптомами желудочно-кишечного тракта; эта когорта составляет одну треть всех пациентов с COVID-19, исследованных в этом исследовании [74]. Кроме того, у индийских пациентов с COVID-19 с симптомами желудочно-кишечного тракта наблюдались тяжелые заболевания и летальные исходы [75]. В соответствии с различиями в исходах у субъектов с симптомами желудочно-кишечного тракта в разных популяциях во всем мире, возможно, что механизм, вызывающий это, связан с ACE-полиморфизмом; его роль в скорости выздоровления, смертности и тяжести заболевания пациентов с SARS-CoV-2 была описана [76]. 

4. Корреляция между желудочно-кишечными и неврологическими симптомами, вызванными SARS-CoV-2.

Хотя большинство отчетов о пациентах с COVID-19 сосредоточено на поражении дыхательной системы и ее симптомах, многие исследователи также сообщали о кишечных и нервных расстройствах, вызванных SARS-CoV-2. Тем не менее механизмы неврологических или желудочно-кишечных симптомов у пациентов с COVID-19 не были определены с какой-либо достоверностью. Интересно, что некоторые симптомы, включая рвоту и тошноту, могут быть признаками расстройства пищеварительной или нервной системы. SARS-CoV-2 вызывает симптомы центральной и периферической нервной системы, такие как безумие, гипогевзия, гипосмия / аносмия, головная боль, тошнота, рвота, а также психиатрические и психологические симптомы, у большого процента пациентов с COVID-19 [77,78,79]. Сочетание этих симптомов с головной болью или высоким внутричерепным давлением может быть признаком инфекции центральной нервной системы (ЦНС).

Таким образом, похоже, что существует сложная перекрестная связь между легкими, мозгом и желудочно-кишечным трактом во время тяжелого заболевания COVID-19 (Рисунок 4). В связи с этим врачи должны уделять больше внимания общим симптомам [80]. Хотя существует множество теорий о пути, по которому происходит нейроинвазия, гистологические данные и подробная информация о неврологических симптомах и связи между головной болью, тошнотой и рвотой или внутричерепной гипертензией не учитывались [81].

Перекрестные взаимодействия между легкими, мозгом и желудочно-кишечным трактом.

Рисунок 4. Перекрестные взаимодействия между легкими (a), мозгом и желудочно-кишечным трактом (b). Метаболиты, продуцируемые кишечными микробами, не только влияют на иммунитет ЖКТ, но также влияют на дистальные органы, такие как легкие и мозг. Кишечник и легкие - это сложно связанные органы, которые влияют на гомеостаз друг друга посредством двунаправленного перекрестного взаимодействия (называемого осью кишечник – легкие). SARS-CoV-2, изменяя микробное сообщество легких, может влиять на состав микробиоты кишечника. Точно так же, когда состав и разнообразие микробиоты кишечника изменяются, микробиота кишечника может регулировать иммунную функцию легких через лимфатическую или кровеносную системы. Кроме того, изменения в кишечной микробиоте могут привести к расстройствам ЦНС из-за взаимодействия через ось кишечник-мозг.

Точная документация признаков желудочно-кишечного тракта, а также неврологические, электрофизиологические и патологоанатомические исследования ткани мозга у пациентов с COVID-19 с симптомами желудочно-кишечного тракта могут помочь нам прояснить, как SARS-CoV-2 вызывает желудочно-кишечные и неврологические проявления. Совсем недавно сообщалось о связи между воспалением кишечника (по определению фекального кальпротектина) и частотой фекальной РНК SARS-CoV-2 у госпитализированных лиц [82]. Провоспалительные промежуточные соединения в желудочно-кишечном тракте могут образовывать путь к мозгу через сосудистую или лимфатическую систему [83,84,85]. Кроме того, воспаление кишечника, связанное с вирусом, может запускать когнитивные функции через блуждающий нерв (рис. 4).

Кроме того, Esposito et al. [86] предположили, что инфицированная кишечная нервная система (ENS) может способствовать усилению цитокиновых штормов, вызванных COVID-19. Это подтверждено обширными исследованиями иммунологических свойств кишечных глиальных клеток [87]. Удивительно, но Deffner et al. [81], используя основные гистологические данные, наблюдали, что пути проникновения в клетки, включая ACE2 и TMPRSS2, в высокой степени экспрессируются энтеросолюбильными нейронами и глиальными клетками тонкой и толстой кишки, а также гематоэнцефалическим барьером и эпителиальными клетками сосудистого сплетения. Это означает, что эти клетки удовлетворяют молекулярным требованиям для проникновения вируса [81].

С системной точки зрения, кажется, что существуют нервные и гормональные связи между латеральными ядрами гипоталамуса и желудочно-кишечным трактом, которые приводят к временной корреляции между симптомами этих двух систем. Кроме того, все большее количество доказательств подтверждает гипотезу о том, что кишечник может быть “входной дверью” и что временная корреляция между желудочно–кишечными и неврологическими симптомами указывает на то, что лимфатические сосуды вокруг желудочно-кишечного тракта, сосудистой системы или ENS (ось кишечник-мозг) являются наиболее вероятным путем проникновения SARS-CoV-2 в мозг и ЦНС [7,88].

ENS строго контролируется, при этом ранние формы рака желудка (EGCs) и эпителий кишечника взаимодействуют в нейроэпителиальной единице, которая имеет решающее значение для гомеостаза кишечника. Главный комплекс гистосовместимости II, который экспрессируется EGCs, в основном отвечает на вредные стимулы через Toll-подобные рецепторы TLR-2 и TLR-4, регулирует нейроиммунную ось и защищает хозяина от кишечных патогенов. Кроме того, активация EGCs сопровождается значительным высвобождением IL-6 и других воспалительных промежуточных соединений, что может привести к острому респираторному дискомфорту, как это наблюдалось в цитокиновых штормах, вызванных SARS-CoV-2, у пациентов с COVID-19 [86].

5. Влияние спайкового белка SARS-CoV-2 на эндотелиальные клетки и гематоэнцефалический барьер.

Согласно данным, опубликованным Buzhdygan et al. [89], спайковые белки SARS-CoV-2 стимулируют провоспалительную реакцию в эндотелиальных клетках головного мозга, что может отрицательно влиять на целостность гематоэнцефалического барьера и нарушать его функцию. Измененная функция гематоэнцефалического барьера значительно увеличивает вероятность нейроинвазии этим вирусом, предлагая объяснение риска неврологического повреждения у пациентов с COVID-19. Эти результаты являются первыми сообщениями о неврологических последствиях, которые испытывают пациенты с COVID-19, вызванных прямым воздействием спайк-белка (spike) SARS-CoV-2 на эндотелиальные клетки головного мозга [89].

Кроме того, можно предположить, что одной из причин неврологических осложнений, наблюдаемых у пациентов с COVID-19, является взаимодействие спайк-белка, или, точнее, домена связывания рецептора спайк-белка S1 (SARS-CoV-2 S1 RBD), с амилоидогенными белками в головном мозге. Недавно с помощью молекулярного докинга было показано, что этот домен может взаимодействовать с β-амилоидным пептидом, α-синуклеином, тау-белком и прионным белком [90]. Однако эти результаты еще не подтверждены на изолированных белках или их фрагментах. В лаборатории профессора Muronetz исследования взаимодействия SARS-CoV-2 S1 RBD с α-синуклеином и прионным белком были проведены с использованием метода SPR (поверхностного плазмонного резонанса). Кроме того, были проведены исследования влияния SARS-CoV-2 S1 RBD на амилоидную трансформацию α-синуклеина и приона путем обнаружения структур бета-листа после окрашивания специфическим красителем (+ Конго красный и флуоресценция тиофлавина T). Более того, необходимо проверить влияние производных коричной кислоты на эти процессы, поскольку ранее мы показали, что эти соединения избирательно взаимодействуют с прионным белком [91], а также с α-синуклеином [92], предотвращая их амилоидную трансформацию. Мы полагаем, что производные коричной кислоты, взаимодействующие с амилоидогенными белками, могут изменять свою конформацию и, таким образом, препятствовать связыванию с SARS-CoV-2 S1 RBD. Возможно, что эти вещества, которые включают некоторые природные соединения, присутствующие в пищевых продуктах, могут ограничить развитие нейродегенеративных последствий инфекции COVID-19.

6. Печеночные заболевания, вирусный гепатит и COVID-19.

Проблемы с печенью, связанные с COVID-19, включая аномалии ферментов печени, наблюдаются врачами, участвующими в лечении этого заболевания, с угрожающей скоростью. Почти у 50% пациентов наблюдались осложнения COVID-19 и, как следствие, дополнительные нарушения [93]. Среди таких усиленных биохимических и клинических нарушений появление непропорциональных уровней ферментов печени постепенно стало серьезной причиной для беспокойства врачей, лечащих COVID-19. Наблюдалась цитопатия гепатоцитов при инфекции SARS-CoV-2. Однако остается спорным вопрос, в какой степени это способствует нарушению функции печени. В интересном исследовании, проведенном Wang et al. на 156 пациентах с COVID-19, где сравнивались клинические признаки между группами аномальных и нормальных ферментов печени, авторы пришли к выводу, что прямая инфекция клеток печени SARS-CoV-2 внесла значительный вклад в печеночную недостаточность среди пациентов с COVID-19. В данном исследовании биопсированные ткани печени подвергались гистологическому, ультраструктурному и иммуногистохимическому исследованию [93].

В то же время считается, что SARS-CoV-2 имеет меньшую вероятность вызвать инфекцию печени из-за снижения экспрессии ACE2 в клетках печени. Однако, что удивительно, Wang et al. сообщили об изобилии вирусных частиц SARS-CoV-2 в гепатоцитах [93]. Эти разногласия относительно системного присутствия SARS-CoV-2 и тканеспецифической экспрессии ACE2 могут иметь множество аргументов. Несколько интересных исследований выявили несоответствия в экспрессии ACE2 в нескольких органах, на которые нацелен SARS-CoV-2 [94,95]. Например, несмотря на то, что в эпителии толстой кишки не было обнаружено ACE2, репликация вируса была подтверждена, в то время как эндотелиальные клетки, несущие ACE2, не показали вирусной инфекции [96]. Принимая во внимание эти наблюдения, необходимо провести исследования, изучающие альтернативу рецепторам ACE2 или существование корецепторов. Однако нельзя исключать и чрезмерную экспрессию ACE2 в гепатоцитах в результате обнаружения проникновения вируса. Связанные с COVID-19 осложнения, связанные с нарушением ферментов печени, также связывают с дополнительными факторами, такими как развитие гипоксически-ишемического поражения печени, возможность сепсиса и лекарственное поражение печени (ЛПП) [97, 98]. Кроме того, также известно, что первые несколько недель после терапии антибиотиками могут вызвать гепатотоксичность, связанную со значительным повышением уровня ферментов печени. Если быть более точным, и инфекция SARS-CoV-2, и лекарства могут привести к стеатозу печени [99,100,101]. Следовательно, необходим тщательный мониторинг вирусного клиренса в печени и, следовательно, долгосрочных результатов COVID-19.

Сопутствующие заболевания печени известны примерно у 2–11% пациентов с COVID-19, причем в 14–35% случаев сообщалось о нарушении регуляции уровней аланинаминтрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), что совпадает с прогрессированием заболевания [102,103,104]. В ходе инфекции HBV вирусный клиренс и воспаление печени приписываются роли, которую играют HBV-специфические Т-лимфоциты. Как следствие, персистентность вируса может быть связана с качественными и количественными отклонениями в ответах Т-клеток, специфичных для HBV [105]. Клиницисты и исследователи постоянно пытались определить, может ли наличие HBV, спонтанное разрешение вирусного гепатита или прошлый контакт с HBV повлиять на инфекцию SARS-CoV-2 и исходы. Приводит ли инфекция SARS-CoV-2 к дальнейшему ухудшению функции печени у пациентов с ранее существовавшей инфекцией HBV, в последнее время вызывает озабоченность у клиницистов и исследователей. Несколько исследований показали характеристики функции печени у пациентов с SARS-CoV-2 и хронической коинфекцией HBV. В недавнем исследовании, проведенном Xiaojing Zou et al. у 105 пациентов с SARS-CoV-2 и хронической коинфекцией HBV повышенные уровни ферментов печени наблюдались у нескольких пациентов, при этом повышение АЛТ наблюдалось у 21%, а повышение АСТ - у 27,6%. Это интересное и весьма актуальное исследование демонстрирует, что частота тяжелого COVID-19 была значительно выше у пациентов с повреждением печени, вызывая острую хроническую печеночную недостаточность, острую сердечную травму и шок, которые чаще наблюдались у пациентов с повреждением печени. Смертность была значительно выше у лиц с повреждением печени. Был сделан вывод, что повреждение печени у пациентов с SARS-CoV-2 и хронической коинфекцией HBV было связано с тяжестью и плохим прогнозом заболевания [105].

С другой стороны, Liping Chen et al. ретроспективно сравнили 20 пациентов с COVID-19 с коинфекцией HBV с 306 пациентами с COVID-19 без инфекции HBV, и не было выявлено различий в параметрах функции печени. Авторы также утверждали, что не было значительных различий в частоте выписки и продолжительности пребывания в больнице между двумя группами; на этом основании они пришли к выводу, что не было обнаружено доказательств того, что коинфекция SARS-CoV-2/HBV может усугубить повреждение печени или увеличить продолжительность госпитализации. Данные были собраны в этом ретроспективном исследовании из больницы, назначенной для COVID-19, в Шанхае, Китай, с января 2020 года по 24 февраля 2020 года с последующим наблюдением до 29 февраля 2020 года [106]. В этом исследовании не следует игнорировать ограничения, связанные с ретроспективным сбором данных, отсутствием противовирусной терапии против HBV и значительно меньшим количеством пациентов с коинфекцией HBV (только 20 по сравнению с 306 пациентами). Другое исследование на аналогичную тему, проведенное среди 50 пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 и HBV, 56 моноинфицированных пациентов с SARS-CoV-2, 57 HBeAg-отрицательных контролей хронического гепатита В и 57 здоровых контролей из больницы Жэньминь Уханьского университета, показало, что коинфекция SARS-CoV-2 и HBV существенно не повлияла на исход COVID-19. Эта группа исследователей также включала измерения цитокинов IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-4, IL-6 и IL-10. Они также измерили количество Т-клеток, В-клеток и NK-клеток. В начале COVID-19 у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 и HBV, наблюдалась более тяжелая моноцитопения и тромбоцитопения, а также более нарушенная функция печени в производстве альбумина и метаболизме липидов. По большей части эти нарушения можно было обратить вспять после выздоровления от COVID-19. Это открытие можно объяснить ограниченной ролью ранее существовавшей инфекции HBV в конечном исходе COVID-19 [107].

Исследователи по-прежнему очень интересуются взаимодействием между SARS-CoV-2 и HBV в случаях коинфекции. Однако до сих пор не было никаких конкретных доказательств, проливающих свет на это явление, из-за отсутствия значительного числа HBsAg-позитивных пациентов в каком-либо отдельном исследовании. Следовательно, какие бы выводы ни были отмечены, это может указывать только на проблески возможностей. В недавнем исследовании Yu et al. авторы попытались решить ту же проблему, включив пациентов с COVID-19 из предыдущей когорты и разделив их на две группы (7 из которых были положительными по HBsAg и 60 - отрицательными по HBsAg). Однако, чтобы ориентироваться в феномене взаимодействия, они проанализировали ассоциацию SARS-CoV-2 и маркеров, связанных с HBV. Во время острого течения инфекции SARS-CoV-2 маркеры репликации HBV существенно не колебались. Более того, коинфекция HBV не увеличивала цикл выделения вируса или инкубационные периоды SARS-CoV-2; следовательно, они пришли к выводу, что влияние SARS-CoV-2 на динамику хронической инфекции HBV не было видно и, следовательно, не могло быть связано с источником реактивации HBV, по крайней мере, у семи пациентов с хроническим HBV, которых они изучали [108]. Однако количество HBsAg-позитивных пациентов было слишком низким, чтобы решить эту проблему с какой-либо убедительностью. Yong Lin et al. [109] сообщили, что неактивные носители HBV инфекции SARS-CoV-2 подвержены более высокому риску аномальных функциональных тестов печени. Они обнаружили, что повышенное повреждение печени, вызванное инфекцией SARS-CoV-2 и HBV, относится к типу гепатоцитов, а не к типу колангиоцитов. Для этого они отметили, что воспалительная реакция, включая аномальную выработку лактатдегидрогеназы, D-димера и интерлейкина-6, может способствовать травме после инфекции SARS-CoV-2. Эти результаты были получены в результате ретроспективного исследования 133 госпитализированных пациентов, у которых подтверждена легкая форма COVID-19, включая 116 пациентов с COVID-19 с отрицательным сывороточным антигеном гепатита B и только 17 HBV-инактивированных носителей с COVID-19. Не сообщалось о существенных различиях между группами по частоте выписки или продолжительности госпитализации. Тем не менее, они пришли к выводу, что коинфекция SARS-CoV-2 и HBV ухудшала функцию печени у пациентов с COVID-19 [109]. Jiaye Liu et al. [110] в недавнем исследовании утверждали, что пациенты с COVID-19, коинфицированные хроническим HBV, могут испытывать риск реактивации гепатита B при наблюдении за продольными изменениями функции печени среди пациентов с COVID-19 с ранее существовавшей хронической инфекцией HBV. Они рекомендовали контролировать функции печени пациентов с COVID-19, а также уровни ДНК HBV для лиц, коинфицированных HBV, на протяжении всего течения болезни [110]. Таблица 2 включает сводку исследований пациентов с COVID-19 с ранее существовавшей инфекцией вируса гепатита B (HBV).

Таблица 2. Резюме исследований пациентов с COVID-19 с уже существующей инфекцией вируса гепатита B (HBV). 

Ref
Дизайн исследования
Основные выводы / наблюдения
Связано ли это с окончательным исходом COVID-19?
[105]
105 пациентов с SARS-CoV-2 и хронической коинфекцией HBV были изучены для определения их биохимических и клинических исходов.
Биохимические показатели (АЛТ, АСТ, общий билирубин, АФП) значительно повысились во время госпитализации. У 4 из 14 пациентов, у которых развилось повреждение печени, быстро прогрессировала острая хроническая печеночная недостаточность.
Доля тяжелого COVID-19 была выше у пациентов с повреждением печени (n = 14) (p = 0,42), включая острую хроническую печеночную недостаточность и острое повреждение сердца (p <0,05).
Смертность выше среди пациентов с повреждением печени (p = 0,004)
Да
[106]
Клиническое исследование для оценки того, может ли коинфекция SARS-CoV-2 / HBV влиять на функцию печени и исход заболевания у 20 пациентов с коинфекцией HBV по сравнению с 306 пациентами без коинфекции HBV.
Никаких различий в уровне параметра функции печени. Нет существенных различий в показателях скорости выписки и продолжительности пребывания между двумя группами.
Нет
[107]
50 пациентов с коинфекцией SARS-CoV-2 и HBV, 56 пациентов с моноинфекцией SARS-CoV-2, 57 HBeAg-отрицательных пациентов с хроническим HBV из контрольной группы и 57 здоровых пациентов из контрольной группы. Оценивали биохимические параметры сыворотки и цитокины. Измеряли количество Т-клеток, В-клеток и NK-клеток.
Коинфекция SARS-CoV-2 и HBV существенно не повлияла на исход COVID-19. Большинство нарушений, включая тяжелую моноцитопению и тромбоцитопению, а также нарушение функции печени в отношении продукции альбумина и метаболизма липидов, были обращены вспять после выздоровления от COVID-19.
Нет
[108]
Были изучены инфицированные SARS-CoV-2 пациенты с серологией HBsAg +ve (n =7) и серологией HBsAg–ve (n = 60).
SARS-CoV-2 не повлиял на динамику хронической инфекции HBV и не оказался источником реактивации HBV. Маркеры репликации HBV не сильно колебались во время инфекции SARS-CoV-2.
Нет
[109]
Было изучено 116 COVID-19 пациентов с отрицательной серологией HBV и 17 COVID-19 пациентов с серологией HBV, но в качестве неактивных носителей.
Несмотря на значительные различия в частоте выписки или продолжительности госпитализации, было обнаружено, что коинфекция SARS-CoV-2 и HBV у 17 пациентов привела к ухудшению функции печени.
COVID-19 с неактивными носителями HBV с коинфекцией SARS-CoV-2 подвергались более высокому риску нарушения функции печени
Не определено влияние на окончательный результат COVID-19.
[110]
Включено 21 против 326, как с хронической инфекцией HBV, так и без нее. Однако с помощью метода оценки предрасположенности (PSM) окончательное включение было ограничено до 20 против 57 для группы HBV и группы без HBV, соответственно.
Все 71 пациент, включенный после применения PSM, достигли выведения SARS-CoV-2.
Нет существенной разницы между двумя группами, показывающими прогрессирование COVID-19 в тяжелую форму.
Продольные изменения биохимических параметров между двумя группами существенно не различались. Однако у 3 пациентов из группы HBV произошла реактивация HBV.
Нет
(однако авторы подозревают реактивацию HBV и предлагают контролировать функции печени, а также уровни ДНК HBV у пациентов с COVID-19 в течение всего течения заболевания)

Поскольку лечение COVID-19 может включать иммуносупрессивные терапии, такие как антагонисты рецепторов IL-6 и кортикостероиды, риск реактивации HBV у пациентов с тяжелой формой COVID-19 с разрешенной инфекцией HBV, проходящих иммуносупрессивную терапию, безусловно, требует дальнейшего изучения. В таком уникальном исследовании наблюдалась профилактика реактивации HBV энтекавиром. Клиницисты, участвовавшие в этом исследовании, рекомендовали профилактику энтекавиром 61 из 600 пациентов с COVID-19 в зависимости от критериев включения, определенных для случаев коинфекции HBV. Однако только 38 из 61 пациента получали энтекавир. Хотя количество выбывших из этого проспективного исследования было довольно высоким, благодаря тщательному анализу они пришли к интересному выводу, что риск реактивации HBV у пациентов с тяжелой формой COVID-19 и вылеченной инфекцией HBV, получающих иммуносупрессивное лечение, был низким. Наиболее часто применяемым иммунодепрессивным препаратом был тоцилизумаб [111]. Основываясь на результатах этого обширного исследования, авторы рекомендовали, что если систематическое последующее наблюдение после выписки из больницы невозможно без анти-HBs (антитела к HBs-антигену вируса гепатита – ред.), короткий курс противовирусной профилактики может быть безопасным вариантом и может способствовать низкому риску реактивация гепатита B у пациентов с тяжелой формой COVID-19, получавших иммуносупрессивную терапию.

При серьезном вирусном гепатите, особенно при сопутствующих заболеваниях, связанных с инфекцией HBV, у пациентов с COVID-19 постепенно становится важным знать риск реактивации HBV. Кроме того, следует тщательно выбирать терапевтические вмешательства, связанные с использованием иммунодепрессантов, таких как тоцилизумаб и кортикостероиды, для лечения COVID-19, учитывая возможность реактивации ранее существовавшей инфекции HBV. Среди пациентов с коинфекцией SARS-VCoV-2 и HBV профилактические меры по предотвращению реактивации HBV являются важными проблемами, требующими дальнейших исследований [112,113].

7. Выводы

Как уже упоминалось, SARS-CoV-2 проникает в дыхательную систему и большой круг кровообращения, а также в другие системы, включая печень, желудочно-кишечный тракт и ЦНС. Основной механизм проникновения вируса в клетки опосредуется рецептором ACE-2, который широко экспрессируется в этих системах. Пациенты с COVID-19 испытывают изменения микробиоты кишечника, дисбиоз и желудочно-кишечные симптомы, а также изменения микробиоты легких. Похоже, что существует обратная корреляция между количеством полезных кишечных бактерий и тяжестью заболевания. Кроме того, есть перекрестные взаимодействия между легкими, мозгом и кишечником; Таким образом, изменения микробиома, дисбиоз и обострение воспаления, вызванного COVID-19, могут повлиять на эти органы и повысить риск проблем с желудочно-кишечным трактом, расстройств настроения и нейродегенеративных заболеваний. Кроме того, мы упоминали, что цитокиновые шторма являются основной причиной ухудшения состояния у пациентов с COVID-19, в том числе с желудочно-кишечными расстройствами и тяжелым COVID-19. Таким образом, потенциальной стратегией предотвращения тяжелого заболевания может быть восстановление надлежащего состава кишечной флоры и подавление цитокиновых штормов. Мы надеемся, что этот обзор предоставит обновленную информацию об усилиях по выявлению потенциальных фармакотерапевтических целей для лечения этих симптомов в будущем.

Дополнительная информация:

Литература

  1. Diao, K.; Han, P.; Pang, T.; Li, Y.; Yang, Z. HRCT imaging features in representative imported cases of 2019 novel coronavirus pneumonia. Precis. Clin. Med. 2020, 3, 9–13. [Google Scholar] [CrossRef]
  2. Available online: https://www.who.int/data#reports (accessed on 23 August 2021).
  3. Moradian, N.; Ochs, H.D.; Sedikies, C.; Hamblin, M.R.; Camargo, C.A.; Martinez, J.A.; Biamonte, J.D.; Abdollahi, M.; Torres, P.J.; Nieto, J.J.; et al. The urgent need for integrated science to fight COVID-19 pandemic and beyond. J. Transl. Med. 2020, 18, 205. [Google Scholar] [CrossRef]
  4. Hasan, A.; Paray, B.A.; Hussain, A.; Qadir, F.A.; Attar, F.; Aziz, F.M.; Sharifi, M.; Derakhshankhah, H.; Rasti, B.; Mehrabi, M.; et al. A review on the cleavage priming of the spike protein on coronavirus by angiotensin-converting enzyme-2 and furin. J. Biomol. Struct. Dyn. 2021, 39, 3025–3033. [Google Scholar] [CrossRef]
  5. Tazikeh-Lemeski, E.; Moradi, S.; Raoufi, R.; Shahlaei, M.; Janlou, M.A.M.; Zolghadri, S. Targeting SARS-COV-2 non-structural protein 16: A virtual drug repurposing study. J. Biomol. Struct. Dyn. 2020, 1–14. [Google Scholar] [CrossRef]
  6. Zhong, P.; Xu, J.; Yang, D.; Shen, Y.; Wang, L.; Feng, Y.; Du, C.; Song, Y.; Wu, C.; Hu, X.; et al. COVID-19-associated gastrointestinal and liver injury: Clinical features and potential mechanisms. Signal Transduct. Target. Ther. 2020, 5, 256. [Google Scholar] [CrossRef]
  7. Bostanciklioglu, M. Temporal Correlation Between Neurological and Gastrointestinal Symptoms of SARS-CoV-2. Inflamm. Bowel Dis. 2020, 26, e89–e91. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  8. Jiehao, C.; Jin, X.; Daojiong, L.; Zhi, Y.; Lei, X.; Zhenghai, Q.; Yuehua, Z.; Hua, Z.; Ran, J.; Pengcheng, L.; et al. A Case Series of Children With 2019 Novel Coronavirus Infection: Clinical and Epidemiological Features. Clin. Infect. Dis. 2020, 71, 1547–1551. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  9. Wan, Y.; Li, J.; Shen, L.; Zou, Y.; Hou, L.; Zhu, L.; Faden, H.S.; Tang, Z.; Shi, M.; Jiao, N.; et al. Enteric involvement in hospitalised patients with COVID-19 outside Wuhan. Lancet 2020, 5, 534–535. [Google Scholar] [CrossRef]
  10. Wang, D.; Hu, B.; Hu, C.; Zhu, F.; Liu, X.; Zhang, J.; Wang, B.; Xiang, H.; Cheng, Z.; Xiong, Y.; et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus–Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020, 323, 1061–1069. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  11. Gou, W.; Fu, Y.; Yue, L.; Chen, G.-d.; Cai, X.; Shuai, M.; Xu, F.; Yi, X.; Chen, H.; Zhu, Y.; et al. Gut microbiota may underlie the predisposition of healthy individuals to COVID-19. medRxiv 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
  12. Marasco, G.; Lenti, M.V.; Cremon, C.; Barbaro, M.R.; Stanghellini, V.; Di Sabatino, A.; Barbara, G. Implications of SARS-CoV-2 infection for neurogastroenterology. Neurogastroenterol. Motil. 2021, 33, e14104. [Google Scholar] [CrossRef]
  13. Chu, C.M.; Cheng, V.C.C.; Hung, I.F.N.; Wong, M.M.L.; Chan, K.H.; Chan, K.S.; Kao, R.Y.T.; Poon, L.L.M.; Wong, C.L.P.; Guan, Y.; et al. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: Initial virological and clinical findings. Thorax 2004, 59, 252–256. [Google Scholar] [CrossRef]
  14. Young, B.E.; Ong, S.W.X.; Kalimuddin, S.; Low, J.G.; Tan, S.Y.; Loh, J.; Ng, O.-T.; Marimuthu, K.; Ang, L.W.; Mak, T.M.; et al. Epidemiologic Features and Clinical Course of Patients Infected With SARS-CoV-2 in Singapore. JAMA 2020, 323, 1488–1494. [Google Scholar] [CrossRef]
  15. Wang, X.; Yang, C.; Sun, Y.; Sui, X.; Zhu, T.; Wang, Q.; Wang, S.; Yang, J.; Yang, W.; Liu, F.; et al. A novel screening strategy of anti-SARS-CoV-2 drugs via blocking interaction between Spike RBD and ACE2. Environ. Int. 2020, 147, 106361. [Google Scholar] [CrossRef]
  16. Marjot, T.; Webb, G.J.; Barritt, A.S.; Moon, A.M.; Stamataki, Z.; Wong, V.W.; Barnes, E. COVID-19 and liver disease: Mechanistic and clinical perspectives. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2021, 18, 348–364. [Google Scholar] [CrossRef]
  17. Jakubiak, G.K.; Ochab-Jakubiak, J.; Cieślar, G.; Stanek, A. Gastrointestinal symptoms in the course of COVID-19. Postepy Hig. Med. Dosw. 2020, 74, 498–503. [Google Scholar] [CrossRef]
  18. Chu, D.K.W.; Pan, Y.; Cheng, S.M.S.; Hui, K.P.Y.; Krishnan, P.; Liu, Y.; Ng, D.Y.M.; Wan, C.K.C.; Yang, P.; Wang, Q.; et al. Molecular Diagnosis of a Novel Coronavirus (2019-nCoV) Causing an Outbreak of Pneumonia. Clin. Chem. 2020, 66, 549–555. [Google Scholar] [CrossRef]
  19. Zhou, P.; Yang, X.-L.; Wang, X.-G.; Hu, B.; Zhang, L.; Zhang, W.; Si, H.-R.; Zhu, Y.; Li, B.; Huang, C.-L.; et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature 2020, 579, 270–273. [Google Scholar] [CrossRef]
  20. Li, W.; Moore, M.J.; Vasilieva, N.; Sui, J.; Wong, S.K.; Berne, M.A.; Somasundaran, M.; Sullivan, J.L.; Luzuriaga, K.; Greenough, T.C.; et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature 2003, 426, 450–454. [Google Scholar] [CrossRef]
  21. Wu, F.; Zhao, S.; Yu, B.; Chen, Y.M.; Wang, W.; Song, Z.G.; Hu, Y.; Tao, Z.W.; Tian, J.H.; Pei, Y.Y.; et al. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature 2020, 579, 265–269. [Google Scholar] [CrossRef]
  22. Galanopoulos, M.; Doukatas, A.; Gazouli, M. Origin and genomic characteristics of SARS-CoV-2 and its interaction with angiotensin converting enzyme type 2 receptors, focusing on the gastrointestinal tract. World J. Gastroenterol. 2020, 26, 6335–6345. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  23. Whittaker, G.R.; Daniel, S.; Millet, J.K. Coronavirus entry: How we arrived at SARS-CoV-2. Curr. Opin. Virol. 2021, 47, 113–120. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  24. Yuan, H.-W.; Wen, H.-L. Research progress on coronavirus S proteins and their receptors. Arch. Virol. 2021, 1–7. [Google Scholar] [CrossRef]
  25. Yesudhas, D.; Srivastava, A.; Sekijima, M.; Gromiha, M.M. Tackling Covid-19 using disordered-to-order transition of residues in the spike protein upon angiotensin-converting enzyme 2 binding. Proteins 2021. [Google Scholar] [CrossRef]
  26. Moradian, N.; Moallemian, M.; Delavari, F.; Sedikides, C.; Camargo, C.A.; Torres, P.J.; Sorooshian, A.; Mehdiabadi, S.P.; Nieto, J.J.; Bordas, S.; et al. Interdisciplinary Approaches to COVID-19. In Coronavirus Disease—COVID-19; Rezaei, N., Ed.; Springer International Publishing: Cham, Germany, 2021; pp. 923–936. [Google Scholar] [CrossRef]
  27. Peron, J.P.S.; Nakaya, H. Susceptibility of the Elderly to SARS-CoV-2 Infection: ACE-2 Overexpression, Shedding, and Antibody-dependent Enhancement (ADE). Clinics 2020, 75, e1912. [Google Scholar] [CrossRef]
  28. Zhang, H.; Kang, Z.; Gong, H.; Xu, D.; Wang, J.; Li, Z.; Li, Z.; Cui, X.; Xiao, J.; Zhan, J.; et al. Digestive system is a potential route of COVID-19: An analysis of single-cell coexpression pattern of key proteins in viral entry process. Gut 2020, 69, 1010. [Google Scholar] [CrossRef]
  29. Xu, J.; Chu, M.; Zhong, F.; Tan, X.; Tang, G.; Mai, J.; Lai, N.; Guan, C.; Liang, Y.; Liao, G. Digestive symptoms of COVID-19 and expression of ACE2 in digestive tract organs. Cell Death Discov. 2020, 6, 76. [Google Scholar] [CrossRef]
  30. Shafiee, S.; Cegolon, L.; Khafaei, M.; Gholami, N.; Zhao, S.; Khalesi, N.; Moosavian, H.; Fathi, S.; Izadi, M.; Ghadian, A.; et al. Gastrointestinal cancers, ACE-2/TMPRSS2 expression and susceptibility to COVID-19. Cancer Cell Int. 2021, 21, 431. [Google Scholar] [CrossRef]
  31. Perisetti, A.; Goyal, H.; Gajendran, M.; Boregowda, U.; Mann, R.; Sharma, N. Prevalence, Mechanisms, and Implications of Gastrointestinal Symptoms in COVID-19. Front. Med. 2020, 7, 588711. [Google Scholar] [CrossRef]
  32. Penninger, J.M.; Grant, M.B.; Sung, J.J.Y. The Role of Angiotensin Converting Enzyme 2 in Modulating Gut Microbiota, Intestinal Inflammation, and Coronavirus Infection. Gastroenterology 2021, 160, 39–46. [Google Scholar] [CrossRef]
  33. Martinez-Guryn, K.; Leone, V.; Chang, E.B. Regional diversity of the gastrointestinal microbiome. Cell Host Microbe 2019, 26, 314–324. [Google Scholar] [CrossRef]
  34. He, L.H.; Ren, L.F.; Li, J.F.; Wu, Y.N.; Li, X.; Zhang, L. Intestinal Flora as a Potential Strategy to Fight SARS-CoV-2 Infection. Front. Microbiol. 2020, 11, 1388. [Google Scholar] [CrossRef]
  35. Villapol, S. Gastrointestinal symptoms associated with COVID-19: Impact on the gut microbiome. Transl. Res. 2020, 226, 57–69. [Google Scholar] [CrossRef]
  36. Rajput, S.; Paliwal, D.; Naithani, M.; Kothari, A.; Meena, K.; Rana, S. COVID-19 and Gut Microbiota: A Potential Connection. Indian J. Clin. Biochem. 2021, 36, 1–12. [Google Scholar] [CrossRef]
  37. Zuo, T.; Zhang, F.; Lui, G.C.Y.; Yeoh, Y.K.; Li, A.Y.L.; Zhan, H.; Wan, Y.; Chung, A.C.K.; Cheung, C.P.; Chen, N.; et al. Alterations in Gut Microbiota of Patients With COVID-19 During Time of Hospitalization. Gastroenterology 2020, 159, 944–955.e948. [Google Scholar] [CrossRef]
  38. Sandhu, A.; Tillotson, G.; Polistico, J.; Salimnia, H.; Cranis, M.; Moshos, J.; Cullen, L.; Jabbo, L.; Diebel, L.; Chopra, T. Clostridioides difficile in COVID-19 Patients, Detroit, Michigan, USA, March–April 2020. Emerg. Infect. Dis. 2020, 26. [Google Scholar] [CrossRef]
  39. Dhar, D.; Mohanty, A. Gut microbiota and Covid-19- possible link and implications. Virus Res. 2020, 285, 198018. [Google Scholar] [CrossRef]
  40. Syed, A.; Khan, A.; Gosai, F.; Asif, A.; Dhillon, S. Gastrointestinal pathophysiology of SARS-CoV2—A literature review. J. Community Hosp. Intern. Med. Perspect 2020, 10, 523–528. [Google Scholar] [CrossRef]
  41. Kawai, T.; Akira, S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: Update on Toll-like receptors. Nat. Immunol. 2010, 11, 373. [Google Scholar] [CrossRef]
  42. Pawlik, M.W.; Kwiecien, S.; Ptak-Belowska, A.; Pajdo, R.; Olszanecki, R.; Suski, M.; Madej, J.; Targosz, A.; Konturek, S.J.; Korbut, R. The renin-angiotensin system and its vasoactive metabolite angiotensin-(1-7) in the mechanism of the healing of preexisting gastric ulcers. The involvement of Mas receptors, nitric oxide, prostaglandins and proinflammatory cytokines. J. Physiol. Pharm. 2016, 67, 75–91. [Google Scholar]
  43. Fujita, M.; Hayashi, I.; Yamashina, S.; Fukamizu, A.; Itoman, M.; Majima, M. Angiotensin type 1a receptor signaling-dependent induction of vascular endothelial growth factor in stroma is relevant to tumor-associated angiogenesis and tumor growth. Carcinogenesis 2005, 26, 271–279. [Google Scholar] [CrossRef]
  44. Rahban, M.; Habibi-Rezaei, M.; Mazaheri, M.; Saso, L.; Moosavi-Movahedi, A.A. Anti-Viral. Potential and Modulation of Nrf2 by Curcumin: Pharmacological Implications. Antioxidants 2020, 9, 1228. [Google Scholar] [CrossRef]
  45. Raimondo, M.G.; Biggioggero, M.; Crotti, C.; Becciolini, A.; Favalli, E.G. Profile of sarilumab and its potential in the treatment of rheumatoid arthritis. Drug Des. Dev. 2017, 11, 1593–1603. [Google Scholar] [CrossRef]
  46. Lowery, S.A.; Sariol, A.; Perlman, S. Innate immune and inflammatory responses to SARS-CoV-2: Implications for COVID-19. Cell Host Microbe 2021, 29, 1052–1062. [Google Scholar] [CrossRef]
  47. Garg, M.; Royce, S.; Tikellis, C.; Shallue, C.; Batu, D.; Velkoska, E.; Burrell, L.; Patel, S.; Beswick, L.; Jackson, A.; et al. Imbalance of the renin-angiotensin system may contribute to inflammation and fibrosis in IBD: A novel therapeutic target? Gut 2019, 69, 841–851. [Google Scholar] [CrossRef]
  48. Liang, W.; Feng, Z.; Rao, S.; Xiao, C.; Xue, X.; Lin, Z.; Zhang, Q.; Qi, W. Diarrhoea may be underestimated: A missing link in 2019 novel coronavirus. Gut 2020, 69, 1141. [Google Scholar] [CrossRef]
  49. D’Amico, F.; Baumgart, D.C.; Danese, S.; Peyrin-Biroulet, L. Diarrhea during COVID-19 infection: Pathogenesis, epidemiology, prevention and management. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2020, 18, 1663–1672. [Google Scholar] [CrossRef]
  50. Tang, W.; Cao, Z.; Han, M.; Wang, Z.; Chen, J.; Sun, W.; Wu, Y.; Xiao, W.; Liu, S.; Chen, E.; et al. Hydroxychloroquine in patients with mainly mild to moderate coronavirus disease 2019: Open label, randomised controlled trial. BMJ 2020, 369, m1849. [Google Scholar] [CrossRef]
  51. Chedid, M.; Waked, R.; Haddad, E.; Chetata, N.; Saliba, G.; Choucair, J. Antibiotics in treatment of COVID-19 complications: A review of frequency, indications, and efficacy. J. Infect. Public Health 2021, 14, 570. [Google Scholar] [CrossRef]
  52. Bagheri, A.; Moezzi, S.M.I.; Mosaddeghi, P.; Parashkouhi, S.N.; Hoseini, S.M.F.; Badakhshan, F.; Negahdaripour, M. Interferon-inducer antivirals: Potential candidates to combat COVID-19. Int. Immunopharmacol. 2021, 91, 107245. [Google Scholar] [CrossRef]
  53. Frediansyah, A.; Tiwari, R.; Sharun, K.; Dhama, K.; Harapan, H. Antivirals for COVID-19: A critical review. Clin. Epidemiol. Glob. Health 2021, 9, 90–98. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  54. Belkaid, Y.; Harrison, O.J. Homeostatic Immunity and the Microbiota. Immunity 2017, 46, 562–576. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  55. Selber-Hnatiw, S.; Rukundo, B.; Ahmadi, M.; Akoubi, H.; Al-Bizri, H.; Aliu, A.F.; Ambeaghen, T.U.; Avetisyan, L.; Bahar, I.; Baird, A.; et al. Human Gut Microbiota: Toward an Ecology of Disease. Front. Microbiol. 2017, 8, 1265. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  56. Gong, S.; Lan, T.; Zeng, L.; Luo, H.; Yang, X.; Li, N.; Chen, X.; Liu, Z.; Li, R.; Win, S.; et al. Gut microbiota mediates diurnal variation of acetaminophen induced acute liver injury in mice. J. Hepatol. 2018, 69, 51–59. [Google Scholar] [CrossRef]
  57. Abt, M.C.; Osborne, L.C.; Monticelli, L.A.; Doering, T.A.; Alenghat, T.; Sonnenberg, G.F.; Paley, M.A.; Antenus, M.; Williams, K.L.; Erikson, J.; et al. Commensal bacteria calibrate the activation threshold of innate antiviral immunity. Immunity 2012, 37, 158–170. [Google Scholar] [CrossRef]
  58. Abrahamsson, T.R.; Jakobsson, H.E.; Andersson, A.F.; Björkstén, B.; Engstrand, L.; Jenmalm, M.C. Low gut microbiota diversity in early infancy precedes asthma at school age. Clin. Exp. Allergy 2014, 44, 842–850. [Google Scholar] [CrossRef]
  59. Donaldson, G.P.; Lee, S.M.; Mazmanian, S.K. Gut biogeography of the bacterial microbiota. Nat. Rev. Microbiol. 2016, 14, 20–32. [Google Scholar] [CrossRef]
  60. Dickson, R.P.; Singer, B.H.; Newstead, M.W.; Falkowski, N.R.; Erb-Downward, J.R.; Standiford, T.J.; Huffnagle, G.B. Enrichment of the lung microbiome with gut bacteria in sepsis and the acute respiratory distress syndrome. Nat. Microbiol. 2016, 1, 16113. [Google Scholar] [CrossRef]
  61. Kim, H.S. Do an altered gut microbiota and an associated leaky gut affect COVID-19 severity? Mbio 2021, 12, e03022-20. [Google Scholar] [CrossRef]
  62. Li, J.; Richards, E.M.; Handberg, E.M.; Pepine, C.J.; Raizada, M.K. Butyrate regulates COVID-19–relevant genes in gut epithelial organoids from normotensive rats. Hypertension 2021, 77, e13–e16. [Google Scholar] [CrossRef]
  63. Bradley, C.P.; Teng, F.; Felix, K.M.; Sano, T.; Naskar, D.; Block, K.E.; Huang, H.; Knox, K.S.; Littman, D.R.; Wu, H.J. Segmented Filamentous Bacteria Provoke Lung Autoimmunity by Inducing Gut-Lung Axis Th17 Cells Expressing Dual TCRs. Cell Host Microbe 2017, 22, 697–704.e694. [Google Scholar] [CrossRef]
  64. Ye, L.; Yang, Z.; Liu, J.; Liao, L.; Wang, F. Digestive system manifestations and clinical significance of coronavirus disease 2019: A systematic literature review. J. Gastroenterol. Hepatol. 2021, 36, 1414–1422. [Google Scholar] [CrossRef]
  65. Liu, S.; Tang, M.-M.; Du, J.; Gong, Z.-C.; Sun, S.-S. COVID-19 in gastroenterology and hepatology: Lessons learned and questions to be answered. World J. Clin. Cases 2021, 9, 4199. [Google Scholar] [CrossRef]
  66. Hashimoto, T.; Perlot, T.; Rehman, A.; Trichereau, J.; Ishiguro, H.; Paolino, M.; Sigl, V.; Hanada, T.; Hanada, R.; Lipinski, S.; et al. ACE2 links amino acid malnutrition to microbial ecology and intestinal inflammation. Nature 2012, 487, 477–481. [Google Scholar] [CrossRef]
  67. Manosso, L.M.; Arent, C.O.; Borba, L.A.; Ceretta, L.B.; Quevedo, J.; Réus, G.Z. Microbiota-Gut-Brain Communication in the SARS-CoV-2 Infection. Cells 2021, 10, 1993. [Google Scholar] [CrossRef]
  68. Tariq, R.; Saha, S.; Furqan, F.; Hassett, L.; Pardi, D.; Khanna, S. Prevalence and mortality of COVID-19 patients with gastrointestinal symptoms: A systematic review and meta-analysis. Mayo Clin. Proc. 2020, 95, 1632–1648. [Google Scholar] [CrossRef]
  69. Parasa, S.; Desai, M.; Chandrasekar, V.T.; Patel, H.K.; Kennedy, K.F.; Roesch, T.; Spadaccini, M.; Colombo, M.; Gabbiadini, R.; Artifon, E.L. Prevalence of gastrointestinal symptoms and fecal viral shedding in patients with coronavirus disease 2019: A systematic review and meta-analysis. JAMA Netw. Open 2020, 3, e2011335. [Google Scholar] [CrossRef]
  70. Zheng, T.; Yang, C.; Wang, H.Y.; Chen, X.; Yu, L.; Wu, Z.L.; Sun, H. Clinical characteristics and outcomes of COVID-19 patients with gastrointestinal symptoms admitted to Jianghan Fangcang Shelter Hospital in Wuhan, China. J. Med. Virol. 2020, 92, 2735–2741. [Google Scholar] [CrossRef]
  71. Chen, R.; Yu, Y.L.; Li, W.; Liu, Y.; Lu, J.X.; Chen, F.; Zhou, Q.; Xia, Z.Y.; Gao, L.; Meng, Q.T.; et al. Gastrointestinal Symptoms Associated with Unfavorable Prognosis of COVID-19 Patients: A Retrospective Study. Front. Med. 2020, 7, 608259. [Google Scholar] [CrossRef]
  72. Cha, M.H.; Regueiro, M.; Sandhu, D.S. Gastrointestinal and hepatic manifestations of COVID-19: A comprehensive review. World J. Gastroenterol. 2020, 26, 2323–2332. [Google Scholar] [CrossRef]
  73. Papa, A.; Covino, M.; Pizzolante, F.; Miele, L.; Lopetuso, L.R.; Bove, V.; Iorio, R.; Simeoni, B.; Vetrone, L.M.; Tricoli, L.; et al. Gastrointestinal symptoms and digestive comorbidities in an Italian cohort of patients with COVID-19. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2020, 24, 7506–7511. [Google Scholar] [CrossRef]
  74. Velev, V.; Popov, M.; Velikov, P.; Dinkova, M.; Ilieva, V.; Gospodinova, G.; Tcherveniakova, T.; Pavlova, M. COVID-19 and gastrointestinal injury: A brief systematic review and data from Bulgaria. Le Infez. Med. 2020, 28, 37–41. [Google Scholar]
  75. Ghoshal, U.C.; Ghoshal, U.; Mathur, A.; Singh, R.K.; Nath, A.; Garg, A.; Singh, D.; Singh, S.; Singh, J.; Pandey, A.; et al. The Spectrum of Gastrointestinal Symptoms in Patients With Coronavirus Disease-19: Predictors, Relationship With Disease Severity, and Outcome. Clin. Transl. Gastroenterol. 2020, 11, e00259. [Google Scholar] [CrossRef]
  76. Hatami, N.; Ahi, S.; Sadeghinikoo, A.; Foroughian, M.; Javdani, F.; Kalani, N.; Fereydoni, M.; Keshavarz, P. Worldwide ACE (I/D) Polymorphism May Affect COVID-19 Recovery Rate: An Ecological Meta-Regression; Springer: Berlin/Heidelberg, Germany, 2020. [Google Scholar]
  77. Manganotti, P.; Bellavita, G.; D’Acunto, L.; Tommasini, V.; Fabris, M.; Sartori, A.; Bonzi, L.; Buoite Stella, A.; Pesavento, V. Clinical neurophysiology and cerebrospinal liquor analysis to detect Guillain-Barre syndrome and polyneuritis cranialis in COVID-19 patients: A case series. J. Med. Virol. 2021, 93, 766–774. [Google Scholar] [CrossRef]
  78. Yadav, R.; Srivastava, D.K.; Bajpai, P.K.; Kumar, R. Neurological Involvement in COVID-19 Patients: A Narrative Review. J. Neurosci. Rural Pract. 2020, 11, 526–529. [Google Scholar] [CrossRef]
  79. Roman, G.C.; Spencer, P.S.; Reis, J.; Buguet, A.; Faris, M.E.A.; Katrak, S.M.; Lainez, M.; Medina, M.T.; Meshram, C.; Mizusawa, H.; et al. The neurology of COVID-19 revisited: A proposal from the Environmental Neurology Specialty Group of the World Federation of Neurology to implement international neurological registries. J. Neurol. Sci. 2020, 414, 116884. [Google Scholar] [CrossRef]
  80. Li, H.; Xue, Q.; Xu, X. Involvement of the Nervous System in SARS-CoV-2 Infection. Neurotox Res. 2020, 38, 1–7. [Google Scholar] [CrossRef]
  81. Deffner, F.; Scharr, M.; Klingenstein, S.; Klingenstein, M.; Milazzo, A.; Scherer, S.; Wagner, A.; Hirt, B.; Mack, A.F.; Neckel, P.H. Histological Evidence for the Enteric Nervous System and the Choroid Plexus as Alternative Routes of Neuroinvasion by SARS-CoV2. Front. Neuroanat. 2020, 14, 596439. [Google Scholar] [CrossRef]
  82. Guo, M.; Tao, W.; Flavell, R.A.; Zhu, S. Potential intestinal infection and faecal–oral transmission of SARS-CoV-2. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2021, 18, 269–283. [Google Scholar] [CrossRef]
  83. Wang, L.; Shen, Y.; Li, M.; Chuang, H.; Ye, Y.; Zhao, H.; Wang, H. Clinical manifestations and evidence of neurological involvement in 2019 novel coronavirus SARS-CoV-2: A systematic review and meta-analysis. J. Neurol. 2020, 267, 2777–2789. [Google Scholar] [CrossRef]
  84. Asadi-Pooya, A.A.; Simani, L. Central nervous system manifestations of COVID-19: A systematic review. J. Neurol. Sci. 2020, 413, 116832. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  85. Groiss, S.J.; Balloff, C.; Elben, S.; Brandenburger, T.; Muttel, T.; Kindgen-Milles, D.; Vollmer, C.; Feldt, T.; Kunstein, A.; Ole Jensen, B.E.; et al. Prolonged Neuropsychological Deficits, Central Nervous System Involvement, and Brain Stem Affection After COVID-19-A Case Series. Front. Neurol. 2020, 11, 574004. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  86. Esposito, G.; Pesce, M.; Seguella, L.; Sanseverino, W.; Lu, J.; Sarnelli, G. Can the enteric nervous system be an alternative entrance door in SARS-CoV2 neuroinvasion? Brain Behav. Immun. 2020, 87, 93–94. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  87. Barrantes, F.J. Central Nervous System Targets and Routes for SARS-CoV-2: Current Views and New Hypotheses. ACS Chem. Neurosci. 2020, 11, 2793–2803. [Google Scholar] [CrossRef]
  88. Follmer, C. Viral. Infection-Induced Gut Dysbiosis, Neuroinflammation, and alpha-Synuclein Aggregation: Updates and Perspectives on COVID-19 and Neurodegenerative Disorders. ACS Chem. Neurosci. 2020, 11, 4012–4016. [Google Scholar] [CrossRef]
  89. Buzhdygan, T.P.; DeOre, B.J.; Baldwin-Leclair, A.; Bullock, T.A.; McGary, H.M.; Khan, J.A.; Razmpour, R.; Hale, J.F.; Galie, P.A.; Potula, R.; et al. The SARS-CoV-2 spike protein alters barrier function in 2D static and 3D microfluidic in-vitro models of the human blood-brain barrier. Neurobiol. Dis. 2020, 146, 105131. [Google Scholar] [CrossRef]
  90. Idrees, D.; Kumar, V. SARS-CoV-2 spike protein interactions with amyloidogenic proteins: Potential clues to neurodegeneration. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2021, 554, 94–98. [Google Scholar] [CrossRef]
  91. Zanyatkin, I.; Stroylova, Y.; Tishina, S.; Stroylov, V.; Melnikova, A.; Haertle, T.; Muronetz, V. Inhibition of Prion Propagation by 3,4-Dimethoxycinnamic Acid. Phytother. Res. 2017, 31, 1046–1055. [Google Scholar] [CrossRef]
  92. Medvedeva, M.; Barinova, K.; Melnikova, A.; Semenyuk, P.; Kolmogorov, V.; Gorelkin, P.; Erofeev, A.; Muronetz, V. Naturally occurring cinnamic acid derivatives prevent amyloid transformation of alpha-synuclein. Biochimie 2020, 170, 128–139. [Google Scholar] [CrossRef]
  93. Wang, Y.; Liu, S.; Liu, H.; Li, W.; Lin, F.; Jiang, L.; Li, X.; Xu, P.; Zhang, L.; Zhao, L.; et al. SARS-CoV-2 infection of the liver directly contributes to hepatic impairment in patients with COVID-19. J. Hepatol. 2020, 73, 807–816. [Google Scholar] [CrossRef]
  94. Hamming, I.; Timens, W.; Bulthuis, M.; Lely, A.; Navis, G.v.; van Goor, H. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J. Pathol. 2004, 203, 631–637. [Google Scholar] [CrossRef]
  95. Cheung, O.; Chan, J.; Ng, C.; Koo, C. The spectrum of pathological changes in severe acute respiratory syndrome (SARS). Histopathology 2004, 45, 119–124. [Google Scholar] [CrossRef]
  96. Chen, J.; Subbarao, K. The immunobiology of SARS. Annu. Rev. Immunol. 2007, 25, 443–472. [Google Scholar] [CrossRef]
  97. Henrion, J.; Schapira, M.; Luwaert, R.; Colin, L.; Delannoy, A.; Heller, F.R. Hypoxic hepatitis: Clinical and hemodynamic study in 142 consecutive cases. Medicine 2003, 82, 392–406. [Google Scholar] [CrossRef]
  98. Seeto, R.K.; Fenn, B.; Rockey, D.C. Ischemic hepatitis: Clinical presentation and pathogenesis. Am. J. Med. 2000, 109, 109–113. [Google Scholar] [CrossRef]
  99. Bessone, F.; Dirchwolf, M.; Rodil, M.A.; Razori, M.V.; Roma, M.G. Review article: Drug-induced liver injury in the context of nonalcoholic fatty liver disease—A physiopathological and clinical integrated view. Aliment. Pharm. Ther. 2018, 48, 892–913. [Google Scholar] [CrossRef]
  100. Gordon, A.; McLean, C.A.; Pedersen, J.S.; Bailey, M.J.; Roberts, S.K. Hepatic steatosis in chronic hepatitis B and C: Predictors, distribution and effect on fibrosis. J. Hepatol. 2005, 43, 38–44. [Google Scholar] [CrossRef]
  101. Nishida, N.; Chiba, T.; Ohtani, M.; Yoshioka, N. Sudden unexpected death of a 17-year-old male infected with the influenza virus. Leg. Med. 2005, 7, 51–57. [Google Scholar] [CrossRef]
  102. Huang, C.; Wang, Y.; Li, X.; Ren, L.; Zhao, J.; Hu, Y.; Zhang, L.; Fan, G.; Xu, J.; Gu, X. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020, 395, 497–506. [Google Scholar] [CrossRef]
  103. Chen, N.; Zhou, M.; Dong, X.; Qu, J.; Gong, F.; Han, Y.; Qiu, Y.; Wang, J.; Liu, Y.; Wei, Y. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: A descriptive study. Lancet 2020, 395, 507–513. [Google Scholar] [CrossRef]
  104. Xu, X.-W.; Wu, X.-X.; Jiang, X.-G.; Xu, K.-J.; Ying, L.-J.; Ma, C.-L.; Li, S.-B.; Wang, H.-Y.; Zhang, S.; Gao, H.-N. Clinical findings in a group of patients infected with the 2019 novel coronavirus (SARS-CoV-2) outside of Wuhan, China: Retrospective case series. BMJ 2020, 368, m606. [Google Scholar] [CrossRef]
  105. Zou, X.; Fang, M.; Li, S.; Wu, L.; Gao, B.; Gao, H.; Ran, X.; Bian, Y.; Li, R.; Yu, S.; et al. Characteristics of Liver Function in Patients With SARS-CoV-2 and Chronic HBV Coinfection. Clin. Gastroenterol. Hep. 2021, 19, 597–603. [Google Scholar] [CrossRef]
  106. Chen, L.; Huang, S.; Yang, J.; Cheng, X.; Shang, Z.; Lu, H.; Cheng, J. Clinical characteristics in patients with SARS-CoV-2 /HBV co-infection. J. Viral. Hepat. 2020, 27, 1504–1507. [Google Scholar] [CrossRef]
  107. Liu, R.; Zhao, L.; Cheng, X.; Han, H.; Li, C.; Li, D.; Liu, A.; Gao, G.; Zhou, F.; Liu, F. Clinical characteristics of COVID-19 patients with hepatitis B virus infection—A retrospective study. Liver Int. 2021, 41, 720–730. [Google Scholar] [CrossRef]
  108. Yu, R.; Tan, S.; Dan, Y.; Lu, Y.; Zhang, J.; Tan, Z.; He, X.; Xiang, X.; Zhou, Y.; Guo, Y. Effect of SARS-CoV-2 coinfection was not apparent on the dynamics of chronic hepatitis B infection. Virology 2021, 553, 131–134. [Google Scholar] [CrossRef]
  109. Lin, Y.; Yuan, J.; Long, Q.; Hu, J.; Deng, H.; Zhao, Z.; Chen, J.; Lu, M.; Huang, A. Patients with SARS-CoV-2 and HBV co-infection are at risk of greater liver injury. Genes Dis. 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
  110. Liu, J.; Wang, T.; Cai, Q.; Sun, L.; Huang, D.; Zhou, G.; He, Q.; Wang, F.-S.; Liu, L.; Chen, J. Longitudinal changes of liver function and hepatitis B reactivation in COVID-19 patients with pre-existing chronic hepatitis B virus infection. Hepatol. Res. 2020, 50, 1211–1221. [Google Scholar] [CrossRef]
  111. Rodríguez-Tajes, S.; Miralpeix, A.; Costa, J.; López-Suñé, E.; Laguno, M.; Pocurull, A.; Lens, S.; Mariño, Z.; Forns, X. Low risk of hepatitis B reactivation in patients with severe COVID-19 who receive immunosuppressive therapy. J. Viral. Hepat. 2021, 28, 89–94. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  112. Reddy, K.R.; Beavers, K.L.; Hammond, S.P.; Lim, J.K.; Falck-Ytter, Y.T. American Gastroenterological Association Institute guideline on the prevention and treatment of hepatitis B virus reactivation during immunosuppressive drug therapy. Gastroenterology 2015, 148, 215–219. [Google Scholar] [CrossRef]
  113. Chen, L.F.; Mo, Y.Q.; Jing, J.; Ma, J.D.; Zheng, D.H.; Dai, L. Short-course tocilizumab increases risk of hepatitis B virus reactivation in patients with rheumatoid arthritis: A prospective clinical observation. Int. J. Rheum. Dis. 2017, 20, 859–869. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!

 

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

  1. ПРОБИОТИКИ
  2. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
  3. СИНБИОТИКИ
  4. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
  5. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
  6. ПРОПИОНИКС
  7. ЙОДПРОПИОНИКС
  8. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
  9. БИФИКАРДИО
  10. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
  11. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
  12. БИФИДОБАКТЕРИИ
  13. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
  14. МИКРОБИОМ ЧЕЛОВЕКА
  15. МИКРОФЛОРА ЖКТ
  16. ДИСБИОЗ КИШЕЧНИКА
  17. МИКРОБИОМ и ВЗК
  18. МИКРОБИОМ И РАК
  19. МИКРОБИОМ, СЕРДЦЕ И СОСУДЫ
  20. МИКРОБИОМ И ПЕЧЕНЬ
  21. МИКРОБИОМ И ПОЧКИ
  22. МИКРОБИОМ И ЛЕГКИЕ
  23. МИКРОБИОМ И ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА
  24. МИКРОБИОМ И ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА
  25. МИКРОБИОМ И КОЖНЫЕ БОЛЕЗНИ
  26. МИКРОБИОМ И КОСТИ
  27. МИКРОБИОМ И ОЖИРЕНИЕ
  28. МИКРОБИОМ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  29. МИКРОБИОМ И ФУНКЦИИ МОЗГА
  30. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
  31. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
  32. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
  33. МИКРОБИОМ и ИММУНИТЕТ
  34. МИКРОБИОМ И АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ
  35. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
  36. ПРОБИОТИКИ, БЕРЕМЕННОСТЬ, РОДЫ
  37. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
  38. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
  39. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
  40. КОРОТКОЦЕПОЧЕЧНЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ
  41. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
  42. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
  43. МИКРОБИОМ И ПРЕЦИЗИОННОЕ ПИТАНИЕ
  44. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
  45. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
  46. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
  47. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
  48. НОВОСТИ

Комментарии


Комментариев пока нет

Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.
Я согласен(на) на обработку моих персональных данных. Подробнее
Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.

Авторизация
Введите Ваш логин или e-mail:

Пароль :
запомнить