Главная \ Новости и обзор литературы

Атопический дерматит, микробиота и пробиотики

« Назад

26.01.2022 00:31

Микробиота кишечника, пробиотики и их взаимодействие в профилактике и лечении атопического дерматита: обзор

atopicheskij_dermatit_prichiny.jpg

 ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Zhifeng Fang, Lingzhi Li , Hao Zhang , Jianxin Zhao, Wenwei Lu , Wei Chen
Gut Microbiota, Probiotics, and Their Interactions in Prevention and Treatment of Atopic Dermatitis: A Review
Front Immunol. 2021 Jul 14;12:720393.

СОДЕРЖАНИЕ

Резюме

Атопический дерматит (AD) является проблемой общественного здравоохранения, и его распространенность в городских районах увеличивается. Недавние достижения в области технологии секвенирования продемонстрировали, что развитие AD связано не только с микробиомом кожи, но и с микробиотой кишечника. Микробиота кишечника играет важную роль в развитии аллергических заболеваний, в том числе атопического дерматита. Была предложена гипотеза об оси «кишечник-кожа», и в исследованиях постепенно продемонстрирован механизм перекрестных взаимодействий между ними. Пробиотики способствуют улучшению кишечной среды, сбалансированности иммунных реакций, регуляции метаболической активности. Большинство исследований показывают, что пробиотические добавки могут быть альтернативой для профилактики и лечения AD. Это исследование было направлено на обсуждение влияния пробиотиков на клинические проявления AD, основанные на микробных изменениях кишечника. Здесь мы рассмотрели изменения микробиоты кишечника у пациентов с AD, связь между микробиотой кишечника, эпидермальным барьером и толл-подобными рецепторами, а также взаимодействие пробиотиков и микробиоты кишечника. Обсуждались потенциальные механизмы пробиотиков для облегчения AD посредством активизации эпидермального барьера и регуляции иммунных сигналов, а также изучались метаболиты пробиотиков, эффективные при AD. Вся эта информация обеспечивает поддержку для нацеливания на микробиоту кишечника для ослабления AD.

Введение

Атопический дерматит (AD, Atopic Dermatitis) — воспалительное заболевание кожи, характеризующееся рецидивами, сухостью кожи, эритемой и зудом. Заболеваемость AD постепенно увеличивается с развитием индустриализации и урбанизации, поражая 15-30% детей и 10% взрослых во всем мире (1, 2). Клинические симптомы исчезают по мере взросления у некоторых детей с атопическим дерматитом, но примерно у половины детей может развиться аллергическая астма, а у 2/3 детей в будущем может развиться аллергический ринит. Этот процесс называется «атопическим маршем» (3). Расчесы, вызванные интенсивным зудом, приводят к разрушению кожного барьера, что нарушает иммунные реакции и микробную экологию в данной области и заставляет пациентов попадать в цикл «зуд-царапина». Зуд и рецидив AD приводят к ухудшению качества сна, что может быть тесно связано с комплексом неполноценности, тревожностью, депрессией и другими психологическими заболеваниями у пациентов с AD, обусловленными кожно-мозговой связью (4). Кроме того, это приносит большое экономическое бремя пациентам из-за длительного лечения AD и значительно снижает качество жизни их семей (5).

цикл зуд-царапина

Причины AD сложны и включают генетические факторы и факторы окружающей среды. Анализ генетических связей выявил локус AD на хромосомах 1q21, 17q25 и 20p (6). Кроме того, были получены доказательства того, что потеря и мутации в гене, кодирующем филаггрин, тесно связаны с возникновением и развитием AD (2). Хотя генетика играет важную роль в возникновении AD, изменения факторов окружающей среды в значительной степени связаны с увеличением распространенности AD в последние годы. Люди с атопическим дерматитом обычно стимулируются окружающими их аллергенами, включая пыльцу, пылевых клещей и перхоть животных (7, 8). Кожная флора, особенно Staphylococcus aureus и Malassezia, цветет в очагах поражения, что приводит к более тяжелым клиническим симптомам AD (9, 10). Механизм патогенеза атопического дерматита полностью не продемонстрирован, но в острой фазе и хронической фазе преобладает Т-хелперный тип 2 (Th2) и Th17-асимметричная иммунная дисрегуляция (11). Сообщалось, что загрязнения воздуха, такие как полициклические ароматические углеводороды, вызывают кожные заболевания, связанные с клетками Th2, включая атопический дерматит (1). Интерлейкины IL-4 и IL-13 чрезмерно высвобождаются после активации клеток Th2 и увеличивают переключение класса иммуноглобулина E (IgE) и выработку специфического IgE в B-клетках (12). Специфический IgE связывается с высокоаффинным рецептором FcϵRI, экспрессируемым тучными клетками и базофилами, что приводит к дегрануляции этих клеток и высвобождению медиаторов воспаления и вызывает клинические симптомы AD (13). Интерлейкин-31 (IL-31), как продукт клеток Th2 и незрелых дендритных клеток, активирует рецептор интерлейкина-31 (представляет собой рецептор, связанный и активируемый интерлейкином-31 (IL-31), и являющийся гетеродимером, состоящим из субъединиц - рецептора А IL-31 (IL-31RA) и рецептора онкостатина М (OSMR или IL-31RB) – ред.), чтобы стимулировать зуд и рост нейронов (14). Он был идентифицирован как критический цитокин, участвующий в нейроиммунной коммуникации и, таким образом, влияющий на развитие зуда, тесно связанного с нервами у пациентов с AD. Сообщалось, что гуманизированное моноклональное антитело к рецептору IL-31RА, немолизумаб, приводит к значительному уменьшению зуда у пациентов после 16-недельного вмешательства (15). Эти исследования показывают, что баланс иммунного ответа является критическим фактором для защиты хозяина от AD. Следовательно, регуляция иммунного ответа является эффективным подходом к облегчению симптомов атопического дерматита у пациентов.

Микроэкология кишечника - это динамичная и уникальная экосистема, на которую влияют диета, образ жизни и психический стресс. Дисбаланс микробного разнообразия и состава кишечника вызывает микроэкологические расстройства кишечника и приводит к изменениям микробного метаболизма кишечника и иммунных реакций. Эти изменения тесно связаны с физиологической и патологической деятельностью и важны для здоровья человека. Поддержание структурного разнообразия микробиоты кишечника противостоит вторжению патогенных бактерий и снижает конкуренцию в питании между потенциально вредными бактериями и комменсальными бактериями. Микробиота кишечника, участвующая в метаболизме короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), аминокислот, витаминов и желчных кислот, индуцирует развитие врожденной и адаптивной иммунной системы (16). Таким образом, микробиота кишечника является потенциальной мишенью для регуляции иммунных реакций у хозяина. С развитием технологии секвенирования во многих исследованиях выявлена корреляция между микробиотой кишечника и заболеваниями человека, включая аллергическую астму, атопический дерматит (17-19). Ось “кишечник-кожа” была предложена и признана новой целью для профилактики и лечения атопического дерматита (AD). Кишечник и кожа имеют несколько схожих характеристик и являются частями общей иммунной и эндокринной систем (20). Развитие заболеваний кишечника обычно сопровождается проявлениями кожных поражений, и это подразумевает, что связь между ними может влиять на состояния друг друга (21). Таким образом, нацеливание на изменения микробов кишечника может быть альтернативой для регулирования иммунных реакций и улучшения состояния кожи у пациентов с AD. Пробиотики и/или пребиотики, как общий регулятор кишечной микробиоты, использовались для облегчения клинических симптомов AD, но с противоречивыми результатами (положительными или неэффективными). Это связано со сложным взаимодействием между иммунным ответом, микробиотой кишечника и метаболической активностью хозяина. В этом обзоре, посвященном изменениям микробиологии кишечника, обсуждается полезная роль пробиотиков в профилактике и лечении AD и возможные механизмы, лежащие в их основе этого эффекта.

1. Связь между разнообразием микробов кишечника, их составом и атопическим дерматитом (AD)

Многочисленные исследования показали, что развитие аллергических заболеваний, таких как астма и AD, тесно связано с изменениями микробного разнообразия и микробного состава кишечника (22-25). В желудочно-кишечном тракте обитает более 1000 различных видов бактерий (26), а количество бактериальных клеток примерно в 10 раз больше, чем эукариотических клеток в организме человека (27). Бактерии эволюционировали вместе с человеком, и это взаимодействие сегодня переросло в мутуалистические отношения. Следовательно, микробиота кишечника может участвовать в развитии определенных заболеваний, и роль микробиоты кишечника стоит изучить в развитии AD. До рождения ребенка в плаценте и меконии были обнаружены микробные композиции, что свидетельствует о колонизации микробами в раннем возрасте (28). После родов микробиота кишечника и слизистые оболочки младенцев начинают формироваться, и на них значительно влияют способы родоразрешения (естественные роды или кесарево сечение) (29). Lactobacillus, Prevotella и Sneathia spp. являются доминирующими бактериальными сообществами в кишечнике младенцев, родившихся естественным путем, напоминающими вагинальную микробиоту их собственной матери, но микробные сообщества у младенцев, родившихся при кесаревом сечении, похожи на микробиоту кожи, в которой преобладают Staphylococcus, Corynebacterium и Propionibacterium spp (30), что подразумевает определяющую роль способа родоразрешения в разнообразии и структуре исходной микробиоты. После этого микробное разнообразие кишечника быстро увеличивается, и диетические факторы, включая грудное вскармливание и искусственное вскармливание, становятся важными факторами, влияющими на формирование микробного разнообразия и состава кишечника. Lactobacillus и Bifidobacterium являются доминирующей микробиотой кишечника у детей, находящихся на грудном вскармливании, в возрасте 12 месяцев, но микробиота кишечника детей, которых больше не кормят грудью, более обогащена Roseburia, Clostrium и Anaerostipes, принадлежащими к Clostirdia (31). Lactobacillus, Bifidobacterium и Bacteroides могут разлагать олигосахариды из грудного молока на мелкие сахара и использовать их для получения преимуществ для роста (32). Поэтому они являются наиболее распространенными бактериальными сообществами в кишечнике младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Энтерококки и клостридии являются доминирующими бактериями у детей, находящихся на искусственном вскармливании (33), а кишечный тракт содержит меньше бактериальных клеток и больше видов, чем у детей, находящихся на грудном вскармливании (34). В возрасте 3 лет микробный состав кишечника меняется в сторону более стабильного состояния и становится более похожим на микробный состав взрослого (31).

Бактериальное разнообразие и состав тесно связаны с возникновением и развитием различных заболеваний, таких как острая инфекционная диарея, запор, ожирение и депрессия (35–38), что подчеркивает важность бактериального разнообразия и колонизации в раннем возрасте для будущего здоровья. В таблице 1 показаны микробные изменения кишечника у пациентов с AD. По сравнению со здоровыми людьми микробное разнообразие кишечника при заболевании снизилось, и относительное количество полезных микробов, таких как Lactobacillus, Bifidobacterium, значительно уменьшилось, но доля Escherichia coli, Clostridium difficile и Staphylococcus aureus у пациентов увеличилась. В частности, кишечная микробная колонизация и изменения были продемонстрированы еще до каких-либо клинических проявлений AD в раннем возрасте, что указывает на микробный дисбактериоз кишечника как одну из причин AD (54). Младенцы с меньшим микробным разнообразием кишечника, по-видимому, более восприимчивы к атопическому дерматиту. Поперечное исследование среди 1440 детей показало, что альфа-разнообразие кишечной микробиоты тесно связано со снижением риска развития экземы (55). Альфа-разнообразие (Alpha diversity) не отличалось у взрослых пациентов, страдающих аллергической астмой, по сравнению со здоровым контролем (56). Хотя относительная численность бифидобактерий была снижена, в популяции бифидобактерий преобладали виды Bifidobacterium adolescentis (56). Результаты показали, что бифидобактериальный состав, особенно доля B. adolescentis, оказывает особое влияние на развитие аллергических заболеваний. Клинические испытания показали, что разнообразие видов Bifidobacterium у младенцев с аллергией такое же, как и у детей без аллергии (57). Однако в исследовании, проведенном среди младенцев из сельских районов Японии, у младенцев с аллергией было более высокое содержание B. catenulatum и B. bifidum, чем у здоровых детей в разные возрастные периоды (58). Эти противоречивые результаты также показывают, что связь между аллергическим заболеванием и микробиотой кишечника сложна и, возможно, не ограничивается видами Bifidobacterium. В раннем возрасте регулирование микробного разнообразия и состава кишечника может уменьшить возникновение и развитие аллергических симптомов, включая AD. Таким образом, это альтернатива для уменьшения побочных реакций лекарств от AD.

Таблица 1. Изменения микробиоты кишечника у больных атопическим дерматитом.

Тип исследования
Страна/год
Изменения микробиоты кишечника
Ref.
Дети, случай AD (n=62)
Эстония, Швеция, 1999 г.
Меньшее количество лактобактерий в кишечнике детей-аллергиков, повышение аэробных бактерий, колиформных бактерий и золотистого стафилококка по сравнению с детьми без аллергии в двух странах.
(39)
Младенцы с высоким риском атопических заболеваний (n=76)
Финляндия; 2001 г.
У пациентов с атопией было больше клостридий и меньше бифидобактерий, чем у людей без атопии.
(40)
Младенцы, случай AD (n=44)
Эстония, Швеция, 2001
По сравнению со здоровыми детьми в кишечнике детей-аллергиков меньше энтерококков и бифидобактерий. У младенцев с аллергией было больше клостридий, золотистого стафилококка и бактероидов.
(41)
Легкие пациенты с AD (n=30), здоровые субъекты контроля (n=68, того же пола)
Япония; 2003 г.
Доля бифидобактерий была ниже, а стафилококков выше у больных AD, чем у здоровых лиц.
(42)
Младенцы с симптомами атопии (n=957)
Нидерланды; 2007 г.
Наличие Escherichia coli и Clostridium difficile было связано с более высоким риском развития экземы.
(43)
Младенцы с экземой (n=37) и контрольная группа (n=24)
Великобритания, Новая Зеландия; 2008 г.
Bifidobacterium pseudocatenulatum были связаны с экземой
(44)
Здоровые дети (n=20), дети с атопической экземой (n=15)
Швеция ; 2008 г.
Показатели альфа-разнообразия у детей раннего возраста с атопической экземой были достоверно меньше, чем у здоровых детей раннего возраста.
(45)
Пациенты с аллергическими симптомами (n=47)
Швеция ; 2009 г.
Относительное содержание Lactobacillus rhamnosus, L. casei, L. paracasei, Bifidobacteriumadolescentis и Clostridium difficile было снижено у детей с аллергией.
(46)
Младенцы с экземой (n=20), здоровые контрольные испытуемые (n=20)
Швейцария; 2012
Младенцы с экземой имели более низкое разнообразие и меньшее разнообразие Bacteroidetes, Bacteroides и Proteobacteria.
(47)
Младенцы с высоким риском аллергических заболеваний (n=98)
Австралия; 2012
Микробное разнообразие кишечника было ниже у младенцев с экземой по сравнению с младенцами без экземы
(48)
Пациенты с AD (n=90), здоровые субъекты контроля (n=42)
Корея; 2016
Доля Faecalibacterium prausnitzii была увеличена у пациентов с AD
(49)
Здоровые дети (n=66), дети с AD (n=63)
Корея; 2018
Количество бактериальных клеток было ниже, а относительное содержание Akkermansia muciniphila, Ruminococcus gnavus и Lachnospiraceae bacterium 2_1_58FAA у детей с AD было меньше, чем у контрольных детей
(50)
Пациенты с AD (n=23), контрольная группа (n=58)
Бразилия; 2020
Clostridium difficile ассоциировалась с AD, и у пациентов с AD было меньше лактобацилл и больше бифидобактерий
(51)
Пациенты с AD (n=44), здоровые субъекты контроля (n=49)
Китай; 2021
Альфа-разнообразие у пациентов с AD снижалось по сравнению со здоровыми субъектами. Количество Blautia, Parabacteroides, Bacteroides ovatus, Porphyromonadaceae и Bacteroides uniformis было увеличено, но количество Clostridium и Prevotella stercorea было уменьшено у пациентов с AD
(52)
Больные с AD (n=19), больные другими аллергическими заболеваниями (n=20)
Китай; 2021
Относительное содержание Bacteroidetes, Bacteroidetes, Bacteroidia, Rombouts и Sutterella было значительно увеличено у пациентов с экземой
(53)

2. Регуляция микробиоты кишечника при иммунных реакциях при атопическом днрматите (AD)

«Гигиеническая гипотеза» предполагает, что снижение микробного воздействия и разнообразия в раннем возрасте приводит к потере иммунологической толерантности, и это связано с увеличением распространенности аллергических заболеваний в городской среде (59, 60). Микробиота кишечника является наиболее важным компонентом микробного воздействия. Следовательно, микробные сообщества кишечника влияют на формирование иммунного развития хозяина, а дисбактериоз кишечной микробиоты тесно связан с иммунными нарушениями (61-63). На протяжении всей жизни иммунная система хозяина постоянно регулируется кишечной микробиотой. Микробиологические изменения в кишечнике матери во время беременности влияют на ранний послеродовой иммунитет потомства. По сравнению с потомством безмикробных мышей, колонизация во время беременности Escherichia coli HA107 значительно изменила количество постнатальных кишечных лейкоцитов у потомства и регулировала развитие врожденной иммунной системы в раннем возрасте (64). Кроме того, взаимодействие кишечной микробиоты с Т-клетками и В-клетками может привести к системным последствиям, дистальным (удаленным) по отношению к участку кишечника. Например, штаммы, принадлежащие Clostridia, индуцируют экспансию и дифференцировку регуляторных Т-клеток (Treg) и облегчают клинические симптомы колита и аллергической диареи у мышей (65). Сегментированные нитевидные бактерии (SFB) индуцируют Т-хелперные клетки 17 (Th17) в собственной пластинке тонкой кишки, вызывая аутоиммунный артрит (66).

Испытание на людях по управлению биоразнообразием городской окружающей среды показало, что микробное разнообразие кожи и кишечника детей в детских садах, ориентированных на природу, увеличилось, и это было тесно связано с более здоровой иммунной системой в целом (67). Соотношение IL-10:IL-17A было повышено в образцах плазмы этих детей. Снижение экспрессии IL-17A было связано с уменьшением количества Romboutsia и Dorea, увеличением количества Anaerostipes и увеличением количества Faecalibacterium Otu00007 в кишечнике. Микробное разнообразие кишечника способствует формированию иммунной системы и снижает распространенность иммуноопосредованных заболеваний, таких как аллергии. Кроме того, кишечная микробная колонизация способствовала развитию Т-клеток в тимусе посредством миграции микробных антигенов из кишечника в тимус кишечными дендритными клетками (DCs) (68). Это не только расширило количество Т-клеток, но и увеличило способность тимических Т-клеток идентифицировать микробиоту кишечника и патогенные микроорганизмы. Это также указывает на то, что колонизация кишечника микробами влияет на развитие адаптивных иммунных реакций и воспитывает иммунную систему. Таким образом, микробные изменения кишечника тесно связаны с иммунными реакциями и играют решающую роль в развитии заболеваний, связанных с аберрантными иммунными функциями.

3. Роль эпидермального барьера при атопическом дерматите (AD)

Эпидермальный барьер является одной из важнейших структур кожи, которая отвечает за защитную функцию, обеспечивая постоянство внутренней среды организма за счет избирательного транспорта ионов и молекул и регуляции уровня трансэпидермальной потери воды. Биохимическую основу эпидермального барьера составляют сложные, интегрированные и сбалансированные молекулярные процессы, приводящие к гибели кератиноцитов путем их терминальной дифференцировки с заменой плазматической мембраны жестким нерастворимым макромолекулярным роговым слоем. Филаггрин и белки плотных соединений (tight junctions, TJs) являются важными структурными компонентами эпидермального барьера. Филаггрин после гидролиза способствует поддержанию pH, сохранению воды и защите кожи от микробных агентов. В свою очередь, белки TJs с активной экспрессией регулируют проницаемость эпидермиса, обеспечивая создание барьера к антигенам внешней среды.

Как системное заболевание, AD может иметь нарушенную барьерную функцию во многих органах, включая кожу, легкие и кишечник. В исследовании дисфункции эпителиального барьера при AD нарушение эпидермального барьера привело к сенсибилизации к аллергенам и колонизации патогенами. Это вызвало воспалительную реакцию и усилило разрушение барьера в отдаленных местах, таких как кишечник и дыхательные пути (69). Предполагается, что существует механизм перекрестных взаимодействий между кожей и кишечником, и, таким образом, микробные изменения кишечника могут быть связаны с функцией эпидермального барьера при AD. При AD эпидермальный барьер может быть важным компонентом врожденной иммунной системы, поскольку он защищает от проникновения патогенов и аллергенов и предотвращает потерю воды в коже. Филаггрин (FLG) является важным эпидермальным белком, а дефицит FLG приводит к дефекту эпидермального барьера и увеличивает риск микробных и вирусных инвазий. Было продемонстрировано, что дефицит FLG тесно связан с AD и играет решающую роль в патогенезе AD (70). В модели FLG-дефицитных (flg-/-) мышей симптомы AD индуцировались с помощью кальципотриола (синтетического аналога активного метаболита витамина D - вызывает торможение пролиферации кератиноцитов и ускоряет их морфологическую дифференциацию - ред.). По сравнению с мышами дикого типа, мыши flg-/- проявляли более тяжелые клинические симптомы, характеризующиеся увеличением толщины уха, инфильтрацией тучных клеток и CD3+ Т-клеток (Т-лимфоцитов), а также уровнем тимического стромального лимфопоэтина (TSLP), интерлейкинов IL-4, IL-6 и IL-13 (71). Это подразумевает, что FLG является важным предрасполагающим фактором в патогенезе AD. В исследовании генетической корреляции, состоящем из 386 образцов секвенирования всего генома, была выявлена значительная связь между мутацией функции FLG и возрастом начала AD (72). L. plantarum LM1004 значительно улучшил симптомы, подобные AD, снизил уровни факторов транскрипции клеток Th2 и Th17 и увеличил факторы транскрипции клеток Treg и Th1, галектина-9 и FLG (73). Это подразумевает, что существует взаимодействие между пробиотиками, кишечной микробиотой и эпидермальным барьером. Кроме того, важной особенностью AD является зуд, который способствует повреждению эпидермального барьера. Поверхности кожи, легких и кишечника могут выступать в качестве общего иммунологического интерфейса, а стимуляция окружающей среды, такая как изменение микробов кишечника, влияет на взаимодействие иммунных реакций между ними. Этот иммунологический интерфейс как часть слизистой оболочки является первой линией борьбы с инфекцией. Врожденные лимфоидные клетки (ILCs) играют ключевую роль в гомеостазе и патологии слизистых оболочек и влияют на взаимодействие оси “кишечник-легкие”. Было установлено, что воспалительные ILCs 2-го типа из кишечника рекрутируются в легкие интерлейкином IL-25 и опосредуют иммунные реакции 2-го типа (74). Воспаление кишечника и повышенная проницаемость кишечного барьера увеличивали активацию эпителиальных клеток кожи и привлечение Т-клеток к коже у пациентов с синдромом Оменна, и это усугубляло воспаление кожи (75). Это было подтверждено на мышах Rag2R229Q, которые имитировали клинические симптомы синдрома Оменна. Эти результаты дополнительно указывают на то, что кожа, легкие и кишечник имеют общий иммунологический интерфейс, и он в основном состоит из слизистой оболочки этих участков. Поэтому целостность эпидермального барьера необходима для поддержания иммунных реакций кожи.

4. Toll-подобные рецепторы, передающие сигналы при атопическом дерматите (AD)

Toll-подобные рецепторы (TLRs), суперсемейство рецепторов распознавания образов, связывают врожденный и адаптивный иммунитет (рис. 1). TLRs представляют собой класс трансмембранных некаталитических белков и могут распознавать молекулы с консервативной структурой микроорганизмов. Эти молекулы, такие как липополисахарид, пептидогликан и зимозан, известны как молекулярные структуры, ассоциированные с патогенами (PAMPs). Когда TLRs связываются с PAPMs, они инициируют каскад передачи сигнала для активации врожденных иммунных ответов, направленных на уничтожение патогенов, проникающих через кожный или слизистый барьер (76). Большинство TLRs (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR10, TLR11 и TLR12) экспрессируются на клеточной поверхности для распознавания PAMPs, но TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9 являются внутриклеточными для обнаружения нуклеиновых кислот (77). На данный момент 13 и 10 членов TLRs были идентифицированы у мышей и людей, соответственно, и их соответствующие лиганды также были обнаружены (78). Кожа содержит различные клетки, экспрессирующие TLRs, и напрямую подвергается воздействию микробов и патогенов из окружающей среды. Следовательно, вторжение патогенов, индуцирующих аберрантные ответы TLRs, может привести к кожным заболеваниям, включая AD (79). S. aureus колонизирует поражения кожи у пациентов с AD и может быть распознан TLR2 благодаря компонентам его клеточной стенки. По сравнению со здоровыми добровольцами экспрессия TLR2 была снижена на клетках Лангерганса (LCs) у пациентов с AD с высокой колонизацией при анализе in situ. Лиганд TLR2 индуцировал созревание и миграционную активность LCs и снижал продукцию IL-6 и IL-10 в образцах кожи пациентов с AD (80). Это свидетельствовало о том, что сигнальные пути иммунорегуляции, опосредованные TLR2, были нарушены у пациентов с AD. Кроме того, известно, что макрофаги экспрессируют TLR2 и накапливаются на острой и хронической стадиях AD в кожных поражениях. По сравнению со здоровым контролем, макрофаги из моноцитов периферической крови пациентов с AD экспрессировали сниженный TLR2 и провоспалительные цитокины, включая IL-6, IL-8 и IL-1β, после вмешательства лигандов TLR2 (81). В первичных кератиноцитах человека агонисты TLR2, такие как пептидогликан, полученный из S. aureus, и Pam3CSK4 значительно улучшили барьер плотных контактов и увеличили экспрессию белков плотных контактов. Следовательно, эпидермальный барьер у пациентов с AD восстанавливался после вмешательства агониста TLR2. У мышей TLR2-/- (с дефицитом TLR2) также наблюдается замедленное восстановление барьера, что указывает на то, что передача сигналов TLR2 играет критическую роль в целостности эпидермального барьера (82).

Связь передачи сигналов toll-подобных рецепторов и иммунных реакций в кишечнике и коже 

Рис. 1. Связь передачи сигналов toll-подобных рецепторов и иммунных реакций в кишечнике и коже. Лиганды TLRs (ЛПС, пептидогликан, флагеллин, дцРНК и др. - ред.) из бактерий, вирусов и патогенов были распознаны и активировали сигнальные пути TLRs, которые соединяли врожденный и адаптивный иммунитет в кишечнике и коже. TLRs, toll-подобные рецепторы; MyD88, фактор миелоидной дифференцировки 88; P, фосфорилирование.

Было изучено, что полиморфизмы rs4986790 в TLR4 и rs5743708 в TLR2 связаны с предрасположенностью к атопическому дерматиту (83). У новорожденных частота атопического дерматита была в значительной степени связана с двукратным снижением опосредованной TLR4 продукции IL-10 и приводила к нарушению поляризационного иммунного ответа Th1-типа (84). Кроме того, однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), связанные с окислительным стрессом и воспалением, указывают на тесную связь между TLR2, TLR4 и TNF и загрязнением воздуха, связанным с дорожным движением, и это указывает на взаимодействие генов и окружающей среды в развитии AD (85). У мышей TLR4-/- (с дефицитом TLR4) симптомы AD, вызванные 2,4-динитрохлорбензолом, и воспалительные реакции Th2-типа были более выраженными, чем у мышей дикого типа, и увеличивали миграцию DCs в дренирующие лимфатические узлы (86). Это указывало на то, что TLR4 опосредовал иммунные ответы, связанные с развитием AD. Лиганды TLR4 увеличивали продукцию IL-23 в кожных поражениях и приводили к миграции кожных DCs, которые индуцировали экспрессию IL-22 наивными CD4+ T-клетками. IL-22 увеличивал пролиферацию кератиноцитов и воспалительную инфильтрацию из клеток Th22 у мышей с AD (87). Эти исследования показывают, что активация TLR4 способствует балансу между иммунными реакциями Th1- и Th2-типа и является одной из целей лечения симптомов AD.

Зуд является важным симптомом AD и связан с сигнальными путями TLRs. TLR3 экспрессируется первичными сенсорными нейронами небольшого размера и играет роль в модуляции возбудимости сенсорных нейронов и центральной сенсибилизации. Нокдаун по TLR3 облегчал зуд у мышей дикого типа. У мышей TLR3-дефицитных мышей возбуждающая синаптическая передача была нарушена, а чесательное поведение значительно уменьшилось после введения гистамина и пруритогенов (веществ, вызывающих зуд) (88). Это продемонстрировало потенциальную противозудную роль TLR3 при AD. Клещ домашней пыли (HDM) является распространенным аллергеном и связан с обострением атопического дерматита. Индуцированные HDM иммунные ответы Th2-типа были тесно связаны с экспрессией IL-25 и IL-33 посредством активации передачи сигналов TLR1 и TLR6 (89). Кроме того, в когортном исследовании с участием 1063 детей пренатальный контакт с сельскохозяйственными животными и кошками значительно снижал риск заболеваемости атопическим дерматитом. Это было тесно связано с повышенной экспрессией TLR5 и TLR9 в пуповинной крови (90). В совокупности пути передачи TLR-сигналов играют критическую роль во врожденных иммунных реакциях при развитии AD, а нарушение передачи сигналов TLR приводит к аберрантному балансу между иммунными реакциями Th1- и Th2-типа.

5. Связь между toll-подобными рецепторами (TLRs) и кишечной микробиотой

Микробиота кишечника и ее метаболиты могут быть распознаны TLRs, а взаимодействия между бактериями и TLRs способствуют системному иммунному гомеостазу (рис. 1) (91). Нарушения в микробиоте кишечника приводят к вторжению микробов и их метаболитов в кровоток и влияют на патологические симптомы отдаленных органов, таких как мозг, печень, почки, легкие и кожа, через сигнальные пути TLRs. В когортном исследовании с участием 957 детей наблюдалось значимое мультипликативное взаимодействие между SNP rs10759932 в TLR4 и E. coli в отношении аллергической сенсибилизации в первые 2 года жизни (92). Исследование продемонстрировало влияние генетических вариаций TLR4 на развитие аллергии в раннем возрасте и модулирующую роль кишечного микроба в иммунных реакциях в отношении передачи TLR-сигналов. Оценка микробиоты кишечника и врожденных иммунных реакций при IgE-ассоциированной экземе показала, что обилие Ruminococcaceae в образцах фекалий было ниже у детей с атопической экземой, чем у здоровых людей, и было отрицательно связано с TLR2-индуцированными IL-6 и TNF-α. Обилие Enterobacteriaceae (роды в типе Proteobacteria) было отрицательно связано с TLR4-индуцированным TNF-α, а α-разнообразие Bacteroidetes и Actinobacteria было ниже у детей с атопической экземой по сравнению с контрольной группой (93). Введение пищевого аллергена повышало уровни специфического IgE и гистамина и индуцировало аллергические симптомы у мышей с мутацией или дефицитом TLR4. Однако после лечения антибиотиками микробный состав кишечника и структура TLR4 были нарушены у мышей дикого типа, и они были восприимчивы к индукции пищевой аллергии, как и мыши с мутацией TLR4 (94). Это указывало на то, что микробы и передача сигналов TLRs необходимы для развития иммунной системы. Дисбактериоз кишечной микробиоты приводит к нарушению иммунитета и повышает риск развития аллергии. TLRs не только способны распознавать вторгающиеся патогены и вызывать иммунные реакции, но и играют решающую роль во взаимодействии между комменсальными бактериями, вызывающими иммунную толерантность, и хозяином. Таким образом, эти исследования обеспечивают потенциальный подход к улучшению иммуноопосредованных заболеваний, таких как аллергия, на основе микробного изменения кишечника.

6. Влияние пробиотиков на облегчение клинического проявления атопического дерматита (AD)

Как упоминалось ранее, начало и развитие AD тесно связаны с микробными изменениями в кишечнике, а полезные бактерии, такие как Bifidobacterium и Lactobacillus, практически отсутствуют у пациентов. Потребление пробиотиков может быть эффективной альтернативой для снабжения полезными бактериями и восстановления дисфункции кишечника. Микробная среда кишечника может быть изменена при длительном употреблении пробиотиков и способствует балансу микробиоты кишечника и системных иммунных реакций. Пробиотики способствуют синтезу питательных веществ, таких как аминокислоты и витамины, в организме хозяина и повышают содержание SCFAs в просвете кишечника. В частности, SCFAs, включая ацетат, пропионат и бутират, приводят к созданию кишечной среды с низким значением pH, что препятствует росту патогенов. Кроме того, пробиотики конкурируют с патогенами, включая конкуренцию за питательные субстраты и экологические ниши, и эти взаимодействия способствуют подавлению избыточного размножения патогенов в кишечнике. Следовательно, пробиотики могут облегчать клинические проявления AD, влияя на микробный состав кишечника, метаболические функции и иммунные реакции. В таблице 2 показано влияние пробиотиков на клинические проявления у беременных, младенцев, детей и взрослых, а также потенциал для облегчения AD, хотя есть некоторые спорные результаты. Большинство пробиотиков снижали показатели SCORAD (индекс оценки атопического дерматита) и даже снижали риск развития атопического дерматита. Спорные выводы связаны со многими факторами, такими как окружающая среда и диета, и в будущем для клинических испытаний для проверки эффективности пробиотиков при AD потребуются более крупные образцы и более точный план эксперимента.

Таблица 2. Влияние пробиотиков на клинические проявления AD в разной популяции.

Пробиотики
Участники
Исход
Ref
B. breve M-16V и 
B. longum BB536
Беременные женщины; N=130
Пробиотики значительно снижают риск развития экземы и атопического дерматита
(95)
L. rhamnosus GG, B. animalis subsp. lactis Bb-12, и L. acidophilus La-5
Беременные женщины; N=415
Потребление пробиотиков значительно уменьшило долю клеток Th22 и предотвратило AD потомства.
(96)
Lactobacillus GG ATCC53103
Беременные женщины с семейным анамнезом аллергии; И=105
LactobacillusGG не снижала заболеваемость AD и не влияла на тяжесть AD.
(97)
L. rhamnosus GG, 
L. acidophilus La-5, и 
B. animalis subsp. 
lactis Bb-12
Беременные женщины; N=415
Пробиотики снижали кумулятивную заболеваемость атопическим дерматитом, но не влияли на атопическую сенсибилизацию.
(98)
Bifidobacterium infantisStreptococcus thermophilus, и Bifidobacterium lactis
Недоношенные дети; N=1099
Пробиотики не влияли на частоту аллергических заболеваний и атопической сенсибилизации.
(99)
L. rhamnosus HN001
Младенцы N=474
L. rhamnosus HN001 проявлял защитный эффект против экземы при введении только в течение первых 2 лет, по крайней мере, до 4-летнего возраста.
(100)
B. breve M-16V и смесь олигосахаридов
Младенцы в возрасте до 7 месяцев с атопическим дерматитом; N=90
Не влияет на маркеры AD
(101)
L. rhamnosus MP108
Дети в возрасте 4-48 месяцев с AD; N=66
L. rhamnosus MP108 снизил баллы SCORAD.
(102)
L. acidophilus DDS-1, 
B. lactis UABLA-12 с фруктоолигосахаридами
Дети в возрасте 1-3 лет с AD средней и тяжелой степени тяжести; N=90
Клиническое улучшение было связано с приемом пробиотической смеси.
(103)
L. plantarum CJLP133
Дети в возрасте от 12 месяцев до 13 лет; N=118
L. plantarum CJLP133 снижал показатель SCORAD и общее количество эозинофилов. IFN-γ и IL-4 были значительно снижены по сравнению с исходными показателями.
(104)
L. paracasei и 
L. fermentum
Дети в возрасте 1-18 лет с AD средней и тяжелой степени
Пробиотики значительно улучшили клинические симптомы AD
(105)
Lactobacillus pentosus
Дети в возрасте 2-13 лет; N=82
Пробиотик значительно снижал баллы по шкале SCORAD, но улучшение клинических симптомов не отличалось в группах пробиотиков и плацебо.
(106)
Bifidobacterium lactis CECT 8145, B. longum CECT 7347, и Lactobacillus casei CECT 9104
Дети в возрасте от 4 до 17 лет с AD средней степени тяжести; N=50
Индекс SCORAD и использование топических стероидов были значительно снижены в группе пробиотиков по сравнению с контрольной группой.
(107)
B. animalis subsp lactis 
LKM512
Взрослые пациенты N=44
B. animalis subsp lactis LKM512 уменьшал зуд и специфические для дерматологии показатели качества жизни за счет кинуреновой кислоты метаболизма триптофана.
(108)
термически убитый
L. paracasei K71
Взрослые пациенты N=34
L. paracasei K71 значительно снизила степень тяжести поражения кожи.
(109)

7. Регуляция пробиотиками иммунных реакций при атопическом дерматите (AD) 

Согласно «гигиенической гипотезе», бактериальная стимуляция необходима для созревания иммунной системы кишечника в раннем возрасте. Было показано, что большинство пробиотиков, полученных из комменсальных бактерий в кишечнике, способствуют формированию иммунной толерантности и поддержанию иммунных реакций кишечника. Иммуноглобулин IgА является важнейшим антибактериальным белком в защите слизистой оболочки кишечника. Он блокирует адгезию патогенов к кишечному эпителию и увеличивает захват бактерий слизью (110). Известно, что бифидобактерии стимулируют пейеровы бляшки, вызывая выработку IgA и поддерживая целостность кишечного барьера. Введение Lactobacillus GG и Saccharomyces boulardii влияет на высвобождение цитокинов и среду слизистой оболочки, что увеличивает выработку IgA в кишечнике (111). Регулирование баланса между иммунными реакциями Th1- и Th2-типа является одним из способов улучшения клинических симптомов при аллергических заболеваниях. B. animalis subspecies lactis Bb12 повышал реакцию IgA в сыворотке и реакцию IgG1 и IgG2 в подвздошной жидкости свиней, инфицированных Ascaris suum (112). Лечение B. animalis subspecies lactis Bb12 улучшало экспрессию генов, связанных с клетками Th1/Th2, воспалительными клетками, Treg-клетками и физиологической функцией в кишечнике, и снижало иммунные реакции типа Th2 (продукция цитокинов IL-4, IL-5 и IL-13). У мышей с аллергией, индуцированной β-лактоглобулином, L. plantarum ZDY2013, L. plantarum WLPL04 и L. rhamnosus GG усиливали дифференцировку клеток Th1 и ингибировали иммунный ответ, обусловленный Th2 (113). Кроме того, дифференцировка Treg не только регулирует иммунный баланс Th1/Th2, но и подавляет ответ, обусловленный Th17. Штамм L. paracasei KBL382 значительно улучшил патологические признаки и изменил микробный состав кишечника у мышей с AD (114). Он регулировал иммунный баланс путем увеличения экспрессии IL-10 и трансформирующего фактора роста-β (TGF-β) и усиления дифференцировки CD4+CD25+Foxp3Treg-клеток в брыжеечных лимфатических узлах. Штамм L. sakei WIKIM30 усиливал дифференцировку Treg в брыжеечных лимфатических узлах путем индуцирования толерантности к DCs и улучшения AD-подобных поражений кожи (11). Это увеличивало долю руминококка (Ruminococcus), который положительно ассоциировался с иммунными реакциями, связанными с Treg, и мог способствовать облегчению AD.

Пробиотики также способствуют снижению экспрессии провоспалительных цитокинов, таких как IL-13, тимусный стромальный лимфопоэтин (TSLP) и IL-5. Дифференцировка эозинофилов тесно связана с аллергическими заболеваниями, такими как AD, но IL-5 является критическим цитокином для увеличения развития и выживаемости эозинофилов (115). L. chungangensis CAU 28(T) значительно снижал экспрессию IL-5, TNF-α и хемокинов, регулируемых тимусом и активацией, и облегчал воспалительную инфильтрацию у мышей с AD (116). IL-13, как и IL-4, является ключевым фактором активации иммунного ответа Th2-типа и имеет общую рецепторную субъединицу с IL-4. IL-13 и IL-4 связывают рецепторы для активации путей JAK-STAT6 (см. сигнальный путь JAK-STAT) и приводят к снижению экспрессии структурных белков, таких как FLG, инволюкрин, и липидного состава в коже. (117). Сообщалось, что тралокинумаб, моноклональное антитело, нейтрализующее IL-13, улучшает клиническое состояние взрослых с AD в рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых и плацебо-контролируемых исследованиях III фазы (118). Прием Pediococcus acidilactici снижал экспрессию мРНК IL-4, TNF-α и IL-13 в коже спины и улучшал клиническую тяжесть AD (119). Уровни TSLP высоки в поражениях пациентов с AD, а TSLP является ключевым белком в развитии AD (120). TSLP экспрессируется эпителиальными клетками кишечника, легких и кожи и усиливает дифференцировку клеток Th2 и воспаление Th2-типа за счет взаимодействия с иммунными клетками, такими как дендритные клетки, естественные Т-клетки-киллеры и CD4+ Т-клетки (121). В мышиной модели с атопическим дерматитом кожно-специфическая сверхэкспрессия TSLP приводила к увеличению Th2-клеток и уровней IgE в сыворотке (122). Тезепелумаб представляет собой моноклональное антитело, нацеленное на TSLP, и, как сообщается, лечит AD. В исследовании фазы 2а лечение тезепелумабом в сочетании с местными кортикостероидами (TCS) привело к уменьшению площади экземы и индекса тяжести на 64,7% по сравнению с 48,2% при лечении плацебо плюс TCS (123). L. rhamnosus Lcr35 значительно снижал экспрессию IL-4 и TSLP и предотвращал развитие AD (124). В совокупности пробиотики обладают большим потенциалом для модуляции иммунной функции при AD и могут быть микробной альтернативной стратегией для улучшения AD.

8. Потенциально эффективные вещества пробиотиков для ослабления атопического дерматита

Пробиотики изменяют микробный состав кишечника и одновременно влияют на метаболическую активность микробиоты, что может привести к снижению риска аллергии (рис. 2). Метаболиты B. breve C50 и Streptococcus thermophilus 065 увеличивали долю CD4Т-клеток и CD8+ Т-клеток, секретирующих цитокин Th1-типа IFN-γ, и восстанавливали иммунный баланс Th1/Th2 у мышей с дефицитом IL-10 (125). Бактериоцины подвидов B. animalis lactis Bb12 и B. longum Bb46 значительно ингибировали рост S.aureus и E.coli в кишечнике (126), и эти вредоносные бактерии ассоциировались с развитием AD и их доля увеличивалась у пациентов. SCFAs продуцируются кишечной микробной ферментацией неперевариваемых углеводов и тесно связаны с облегчением клинических проявлений AD. Кроме того, было показано, что SCFAs регулируют размер и функцию пула Treg-клеток в кишечнике (127). В когортном исследовании тяжесть AD была отрицательной с долей бактерий, продуцирующих бутират, у младенцев, что позволяет предположить, что бутират играет потенциальную роль в улучшении симптомов AD (128). Высокие уровни пропионата и бутирата в фекалиях уменьшали атопическую сенсибилизацию в раннем возрасте, а введение бутирата уменьшало тяжесть аллергического воспаления у мышей (129). Вызванный антибиотиками микробный дисбиоз кишечника приводил к снижению продукции SCFAs и увеличению уровней воспалительных клеток, и эти изменения были тесно связаны с усугублением AD-подобных поражений кожи (130). Тем не менее, фекальная микробная трансплантация значительно уменьшила клиническую оценку поражений, подобных AD, за счет повышения уровня SCFAs и регуляции количества иммунных клеток. SCFAs способствуют балансу кишечной микробиоты и тесно связаны с уровнями иммунных клеток. Следовательно, увеличение производства SCFAs в кишечнике за счет потребления пробиотиков может быть эффективным способом облегчения симптомов, подобных AD.

Диаграмма потенциальных эффективных веществ для подавления иммунных реакций Th2-типа

Рис. 2. Диаграмма потенциальных эффективных веществ для подавления иммунных реакций Th2-типа. CLA, конъюгированная линолевая кислота; SCFA, короткоцепочечная жирная кислота; Treg, регуляторные Т-клетки; AHR - арилуглеводородный рецептор; NF-kB - универсальный фактор транскрипции.

D-триптофан, как метаболит Bifidobacterium, Lactobacillus и Lactococcus, подавлял экспрессию Th2-ассоциированного CCL17 в клетках KM-H2 (клеточной линии лимфомы Ходжкина) (131). Это значительно увеличило продукцию IL-10 и снизило IL-12, IL-5 и IFN-γ в DCs человека. После добавления D-триптофана мышам с аллергическим воспалением дыхательных путей клинические проявления облегчались, а иммунные реакции, обусловленные Th2, были значительно обращены вспять. Конъюгированная линолевая кислота (CLA) как природная ненасыщенная жирная кислота может ингибировать высвобождение гистамина, который вызывает повышение проницаемости сосудов и связан с развитием AD. Bifidobacterium, Lactobacillus и Roseburia spp. метаболизируют полиненасыщенные жирные кислоты, включая жирные кислоты омега-3 и омега-6, до CLA (132). B. breve и B. pseudocatenulatum являются бактериями, продуцирующими CLA, и, как сообщается, облегчают колит за счет модулирования микробиоты кишечника и передачи сигналов TLR4/NF-κB (133, 134). Предполагается, что потребление пробиотиков увеличивает выработку CLA в кишечнике и влияет на системные иммунные реакции. Штаммы L. plantarum JBCC105645 и JBCC105683, выделенные из соленых ферментированных морепродуктов в соответствии с CLA-продуцирующей активностью, значительно облегчали патологические симптомы AD за счет снижения уровня IL-4 и повышения уровня IFN-γ (135). Это предполагает, что CLA может быть материальной основой пробиотиков для облегчения AD. Пероральное введение CLA значительно ослабляло поражения кожи, подобные AD, за счет ингибирования сигнальных путей COX-2/5-LOX и TLR4/NF-kB (136). Результаты показали, что противовоспалительный эффект CLA обладает сильным потенциалом для облегчения атопического дерматита.

Сообщалось, что арилуглеводородный рецептор (AHR) тесно связан с развитием AD (137). Индол-3-альдегид (IAld), метаболит триптофана, был ниже в пораженной AD коже, чем в здоровой контрольной группе, и значительно уменьшал воспаление кожи за счет активации AHR (138). Каменноугольная смола обычно используется для улучшения клинических симптомов AD. В моделях кожи с первичными кератиноцитами она активировала AHR, вызывая эпидермальную дифференцировку, и мешала передаче сигналов цитокинов Th2-типа (IL-4, 3, 5, 6, 10, 13) (139). Эти результаты позволяют предположить, что активация AHR играет важную роль в лечении AD. Производные индола, включая IAld, триптамин, индолуксусную кислоту, индол-3-ацетальдегид, индолакриловую кислоту и индол-3-пропионовую кислоту, являются метаболитами метаболизма триптофана в кишечной микробиоте и были продемонстрированы в качестве лигандов для активации AHR (140). В исследовании оси «кишечник-мозг» кишечные микробные метаболиты триптофана влияли на активацию микроглии и модулировали воспаление центральной нервной системы посредством механизма, опосредованного AHR (141). Кроме того, метаболиты триптофана, такие как индоксилсульфат и индол-3-пропионовая кислота, были обнаружены в кровотоке (142). Это говорит о том, что лиганды AHR, продуцируемые кишечной микробиотой, могут регулировать системное воспаление, включая воспаление кожи. В метаанализе потребление пробиотиков значительно регулировало соотношение кинуренин : триптофан и опосредовало метаболизм триптофана (143). Следовательно, эти исследования предполагают, что пробиотики регулируют метаболизм триптофана в кишечнике, а метаболиты в качестве лигандов AHR могут опосредовать воспаление кожи посредством передачи сигналов AHR.

В этом обзоре есть некоторые ограничения в отношении влияния пробиотиков на облегчение AD. Эффективность пробиотиков в отношении улучшения клинических симптомов AD требует более масштабных и тщательных клинических испытаний для демонстрации на различных группах пациентов, стратифицированных по возрасту, полу и сопутствующим заболеваниям. Взаимодействия между пробиотиками и кишечной микробиотой сложны и приводят к трудностям в выявлении точных механизмов облегчения AD. Кроме того, иммуномодуляция пробиотиков зависит от штамма, и они могут активировать различные сигнальные пути для улучшения клинических проявлений AD. Вещественную основу пробиотиков для облегчения AD еще предстоит выяснить, является ли она компонентом самого пробиотика и метаболитов пробиотика или кишечной микробиоты.

9. Заключительные замечания

Таким образом, хотя механизм перекрестного взаимодействия между микробиотой кишечника и кожей необходимо изучить, микробиота кишечника тесно связана с дерматологией и может служить мишенью для профилактики и лечения AD. Добавки с пробиотиками изменяют среду кишечника, в том числе регулируют микробный состав кишечника, предотвращают колонизацию патогенов, влияют на метаболизм бактерий и восстанавливают иммунный баланс. Эти изменения могут способствовать уменьшению воспаления и улучшению клинических проявлений при AD. Хотя влияние пробиотиков на AD было исследовано в ходе многочисленных клинических испытаний, основа эффективности пробиотиков для облегчения AD остается неясной. Чтобы точно манипулировать кишечной микробиотой для ослабления клинических проявлений AD, необходимо выяснить механизм взаимодействия между пробиотиками, кишечной микробиотой и кожей. В сочетании с метатранскриптомикой, метагеномикой и метаболомикой в будущем можно будет выявить влияние пробиотиков на изменение функциональных генов, специфический кишечный микроб, метаболический путь и специфический метаболит и в целом проанализировать терапевтический механизм пробиотиков, нацеленных на микробиоту кишечника. Будущие результаты клинических испытаний пробиотиков при AD могут поддержать т.н. стратегию замены микробиома.

Дополнительный материал на заметку

Терапевтический подход к применению пробиотиков у детей с атопическим дерматитом

Sangeeta Huidrom, et al.
Therapeutic Approach of Probiotics in Children with Atopic Dermatitis
Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem. 2021; 20(1):2-9.

Краткое резюме к обзору

Детский атопический дерматит (AD) - хроническое, рецидивирующее воспалительное заболевание кожи, поражающее 20% детей во всем мире, особенно в развитых странах. В последние годы глобальная распространенность AD у детей растет. Это хроническое воспалительное заболевание кожи является экономическим и социальным бременем для семьи. Точная причина AD неизвестна, однако недавние исследования показывают, что дисбаланс микрофлоры, присутствующей в кишечнике, приводит к AD. В настоящее время лечение AD включает применение увлажняющего крема, местных кортикостероидов, антигистаминных препаратов и антибиотиков. Эта линия лечения AD у детей имеет много побочных эффектов. Необходимо изучить альтернативный новый терапевтический подход для борьбы с этим хроническим заболеванием кожи. В последние годы растет интерес к использованию пробиотиков для модуляции микробиоты кишечника для лечения AD. Многие научные исследования показали, что прием пробиотиков дает положительные результаты в профилактике и лечении AD у детей, однако результаты не являются последовательными и убедительными. В этом обзоре рассматривается феномен, заключающийся в том, что дисбиоз кишечной флоры способствует развитию AD, а также обобщаются клинические данные о применении пробиотиков в профилактике и лечении детей с AD.

Связь передачи сигналов toll-подобных рецепторов и иммунных реакций в кишечнике и коже

Рис. S1. Предложен механизм действия пробиотика при атопическом дерматите. Пробиотик восстанавливает баланс Th1/Th2, индуцирует Treg-клетки, которые усиливают выработку IL-10. Пробиотик увеличивает секрецию IgA и снижает выработку IL-4, IL-6, TNF-α, IFN-γ и hsCRP.

Дополнительная информация:

Литература 

  1. Hidaka T, Ogawa E, Kobayashi EH, Suzuki T, Funayama R, Nagashima T, et al. . The Aryl Hydrocarbon Receptor Ahr Links Atopic Dermatitis and Air Pollution Via Induction of the Neurotrophic Factor Artemin. Nat Immunol (2017) 18(1):64–73.  10.1038/ni.3614 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  2. Langan SM, Irvine AD, Weidinger S. Atopic Dermatitis. Lancet (2020) 396(10247):345–60.  10.1016/s0140-6736(20)31286-1 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  3. Ricci G, Patrizi A, Baldi E, Menna G, Tabanelli M, Masi M. Long-Term Follow-Up of Atopic Dermatitis: Retrospective Analysis of Related Risk Factors and Association With Concomitant Allergic Diseases. J Am Acad Dermatol (2006) 55(5):765–71.  10.1016/j.jaad.2006.04.064 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  4. Paus R, Theoharides TC, Arck PC. Neuroimmunoendocrine Circuitry of the ‘Brain-Skin Connection’. Trends Immunol (2006) 27(1):32–9.  10.1016/j.it.2005.10.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  5. Drucker AM, Wang AR, Li WQ, Sevetson E, Block JK, Qureshi AA. The Burden of Atopic Dermatitis: Summary of A Report for the National Eczema Association. J Invest Dermatol (2017) 137(1):26–30.  10.1016/j.jid.2016.07.012 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  6. Cookson WO, Ubhi B, Lawrence R, Abecasis GR, Walley AJ, Cox HE, et al. . Genetic Linkage of Childhood Atopic Dermatitis to Psoriasis Susceptibility Loci. Nat Genet (2001) 27(4):372–3.  10.1038/86867 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  7. Jedrychowski W, Perera F, Maugeri U, Mrozek-Budzyn D, Miller RL, Flak E, et al. . Effects of Prenatal and Perinatal Exposure to Fine Air Pollutants and Maternal Fish Consumption on the Occurrence of Infantile Eczema. Int Arch Allergy Immunol (2011) 155(3):275–81.  10.1159/000320376 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  8. Goon A, Leow YH, Chan YH, Ng SK, Goh CL. Atopy Patch Testing With Aeroallergens in Patients With Atopic Dermatitis and Controls in Singapore. Clin Exp Dermatol (2005) 30(6):627–31.  10.1111/j.1365-2230.2005.01916.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  9. Reginald K, Westritschnig K, Linhart B, Focke-Tejkl M, Jahn-Schmid B, Eckl-Dorna J, et al. . Staphylococcus Aureus Fibronectin-Binding Protein Specifically Binds Ige From Patients With Atopic Dermatitis and Requires Antigen Presentation for Cellular Immune Responses. J Allergy Clin Immunol (2011) 128(1):82–91.e8.  10.1016/j.jaci.2011.02.034 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  10. Reginald K, Westritschnig K, Werfel T, Heratizadeh A, Novak N, Focke-Tejkl M, et al. . Immunoglobulin E Antibody Reactivity to Bacterial Antigens in Atopic Dermatitis Patients. Clin Exp Allergy (2011) 41(3):357–69.  10.1111/j.1365-2222.2010.03655.x [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  11. Kwon MS, Lim SK, Jang JY, Lee J, Park HK, Kim N, et al. . Lactobacillus Sakei WIKIM30 Ameliorates Atopic Dermatitis-Like Skin Lesions by Inducing Regulatory T Cells and Altering Gut Microbiota Structure in Mice. Front Immunol (2018) 9:1905.  10.3389/fimmu.2018.01905 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  12. Gandhi NA, Bennett BL, Graham NM, Pirozzi G, Stahl N, Yancopoulos GD. Targeting Key Proximal Drivers of Type 2 Inflammation in Disease. Nat Rev Drug Discovery (2016) 15(1):35–50.  10.1038/nrd4624 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  13. Werfel T, Allam JP, Biedermann T, Eyerich K, Gilles S, Guttman-Yassky E, et al. . Cellular and Molecular Immunologic Mechanisms in Patients With Atopic Dermatitis. J Allergy Clin Immunol (2016) 138(2):336–49.  10.1016/j.jaci.2016.06.010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  14. Datsi A, Steinhoff M, Ahmad F, Alam M, Buddenkotte J. Interleukin-31: The “Itchy” Cytokine in Inflammation and Therapy. Allergy (2021) 00:1–16.  10.1111/all.14791 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  15. Kabashima K, Matsumura T, Komazaki H, Kawashima M. Trial of Nemolizumab and Topical Agents for Atopic Dermatitis With Pruritus. N Engl J Med (2020) 383(2):141–50.  10.1056/NEJMoa1917006 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  16. O’Hara AM, Shanahan F. The Gut Flora as a Forgotten Organ. EMBO Rep (2006) 7(7):688–93.  10.1038/sj.embor.7400731 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  17. Budden KF, Gellatly SL, Wood DL, Cooper MA, Morrison M, Hugenholtz P, et al. . Emerging Pathogenic Links Between Microbiota and the Gut-Lung Axis. Nat Rev Microbiol (2017) 15(1):55–63.  10.1038/nrmicro.2016.142 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  18. Salem I, Ramser A, Isham N, Ghannoum MA. The Gut Microbiome as a Major Regulator of the Gut-Skin Axis. Front Microbiol (2018) 9:1459.  10.3389/fmicb.2018.01459 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  19. Stefanovic N, Flohr C, Irvine AD. The Exposome in Atopic Dermatitis. Allergy (2020) 75(1):63–74.  10.1111/all.13946 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  20. O’Neill CA, Monteleone G, McLaughlin JT, Paus R. The Gut-Skin Axis in Health and Disease: A Paradigm With Therapeutic Implications. Bioessays (2016) 38(11):1167–76.  10.1002/bies.201600008 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  21. Saarialho-Kere U. The Gut-Skin Axis. J Pediatr Gastroenterol Nutr (2004) 39(Suppl 3):S734–5.  10.1097/00005176-200406003-00009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  22. Stokholm J, Blaser MJ, Thorsen J, Rasmussen MA, Waage J, Vinding RK, et al. . Maturation of the Gut Microbiome and Risk of Asthma in Childhood. Nat Commun (2018) 9(1):141.  10.1038/s41467-017-02573-2 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  23. Fujimura KE, Lynch SV. Microbiota in Allergy and Asthma and the Emerging Relationship With the Gut Microbiome. Cell Host Microbe (2015) 17(5):592–602.  10.1016/j.chom.2015.04.007 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  24. Kim JE, Kim HS. Microbiome of the Skin and Gut in Atopic Dermatitis (AD): Understanding the Pathophysiology and Finding Novel Management Strategies. J Clin Med (2019) 8(4):444.  10.3390/jcm8040444 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  25. Lopez-Santamarina A, Gonzalez EG, Lamas A, Mondragon ADC, Regal P, Miranda JM. Probiotics as a Possible Strategy for the Prevention and Treatment of Allergies. A Narrative Review. Foods (2021) 10(4):701.  10.3390/foods10040701 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  26. Albenberg L, Kelsen J. Advances in Gut Microbiome Research and Relevance to Pediatric Diseases. J Pediatr (2016) 178:16–23.  10.1016/j.jpeds.2016.08.044 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  27. Guarner F, Malagelada JR. Gut Flora in Health and Disease. Lancet (2003) 361(9356):512–9.  10.1016/s0140-6736(03)12489-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  28. Nuriel-Ohayon M, Neuman H, Koren O. Microbial Changes During Pregnancy, Birth, and Infancy. Front Microbiol (2016) 7:1031.  10.3389/fmicb.2016.01031 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  29. Lindberg M, Söderquist B. Atopic Dermatitis and Gut Microbiota. Br J Dermatol (2017) 176(2):297–98.  10.1111/bjd.15276 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  30. Dominguez-Bello MG, Costello EK, Contreras M, Magris M, Hidalgo G, Fierer N, et al. . Delivery Mode Shapes the Acquisition and Structure of the Initial Microbiota Across Multiple Body Habitats in Newborns. Proc Natl Acad Sci USA (2010) 107(26):11971–5.  10.1073/pnas.1002601107 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  31. Bäckhed F, Roswall J, Peng Y, Feng Q, Jia H, Kovatcheva-Datchary P, et al. . Dynamics and Stabilization of the Human Gut Microbiome During the First Year of Life. Cell Host Microbe (2015) 17(6):690–703.  10.1016/j.chom.2015.04.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  32. Sela DA, Li Y, Lerno L, Wu S, Marcobal AM, German JB, et al. . An Infant-Associated Bacterial Commensal Utilizes Breast Milk Sialyloligosaccharides. J Biol Chem (2011) 286(14):11909–18.  10.1074/jbc.M110.193359 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  33. Balmer SE, Wharton BA. Diet and Faecal Flora in the Newborn: Breast Milk and Infant Formula. Arch Dis Child (1989) 64(12):1672–7.  10.1136/adc.64.12.1672 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  34. Bezirtzoglou E, Tsiotsias A, Welling GW. Microbiota Profile in Feces of Breast- and Formula-Fed Newborns by Using Fluorescence in Situ Hybridization (Fish). Anaerobe (2011) 17(6):478–82.  10.1016/j.anaerobe.2011.03.009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  35. Kedia S, Rampal R, Paul J, Ahuja V. Gut Microbiome Diversity in Acute Infective and Chronic Inflammatory Gastrointestinal Diseases in North India. J Gastroenterol (2016) 51(7):660–71.  10.1007/s00535-016-1193-1 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  36. Parthasarathy G, Chen J, Chen X, Chia N, O’Connor HM, Wolf PG, et al. . Relationship Between Microbiota of the Colonic Mucosa vs Feces and Symptoms, Colonic Transit, and Methane Production in Female Patients With Chronic Constipation. Gastroenterology (2016) 150(2):367–79.e1.  10.1053/j.gastro.2015.10.005 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  37. Liu R, Hong J, Xu X, Feng Q, Zhang D, Gu Y, et al. . Gut Microbiome and Serum Metabolome Alterations in Obesity and After Weight-Loss Intervention. Nat Med (2017) 23(7):859–68.  10.1038/nm.4358 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  38. Stower H. Depression Linked to the Microbiome. Nat Med (2019) 25(3):358.  10.1038/s41591-019-0396-4 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  39. Björkstén B, Naaber P, Sepp E, Mikelsaar M. The Intestinal Microflora in Allergic Estonian and Swedish 2-Year-Old Children. Clin Exp Allergy (1999) 29(3):342–6.  10.1046/j.1365-2222.1999.00560.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  40. Kalliomäki M, Kirjavainen P, Eerola E, Kero P, Salminen S, Isolauri E. Distinct Patterns of Neonatal Gut Microflora in Infants in Whom Atopy Was and Was Not Developing. J Allergy Clin Immunol (2001) 107(1):129–34.  10.1067/mai.2001.111237 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  41. Björkstén B, Sepp E, Julge K, Voor T, Mikelsaar M. Allergy Development and the Intestinal Microflora During the First Year of Life. J Allergy Clin Immunol (2001) 108(4):516–20.  10.1067/mai.2001.118130 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  42. Watanabe S, Narisawa Y, Arase S, Okamatsu H, Ikenaga T, Tajiri Y, et al. . Differences in Fecal Microflora Between Patients With Atopic Dermatitis and Healthy Control Subjects. J Allergy Clin Immunol (2003) 111(3):587–91.  10.1067/mai.2003.105 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  43. Penders J, Thijs C, van den Brandt PA, Kummeling I, Snijders B, Stelma F, et al. . Gut Microbiota Composition and Development of Atopic Manifestations in Infancy: The KOALA Birth Cohort Study. Gut (2007) 56(5):661–7.  10.1136/gut.2006.100164 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  44. Gore C, Munro K, Lay C, Bibiloni R, Morris J, Woodcock A, et al. . Bifidobacterium Pseudocatenulatum Is Associated With Atopic Eczema: A Nested Case-Control Study Investigating the Fecal Microbiota of Infants. J Allergy Clin Immunol (2008) 121(1):135–40.  10.1016/j.jaci.2007.07.061 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  45. Wang M, Karlsson C, Olsson C, Adlerberth I, Wold AE, Strachan DP, et al. . Reduced Diversity in the Early Fecal Microbiota of Infants With Atopic Eczema. J Allergy Clin Immunol (2008) 121(1):129–34.  10.1016/j.jaci.2007.09.011 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  46. Sjögren YM, Jenmalm MC, Böttcher MF, Björkstén B, Sverremark-Ekström E. Altered Early Infant Gut Microbiota in Children Developing Allergy Up to 5 Years of Age. Clin Exp Allergy (2009) 39(4):518–26.  10.1111/j.1365-2222.2008.03156.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  47. Abrahamsson TR, Jakobsson HE, Andersson AF, Björkstén B, Engstrand L, Jenmalm MC. Low Diversity of the Gut Microbiota in Infants With Atopic Eczema. J Allergy Clin Immunol (2012) 129(2):434–40, 40.e1-2.  10.1016/j.jaci.2011.10.025 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  48. Ismail IH, Oppedisano F, Joseph SJ, Boyle RJ, Licciardi PV, Robins-Browne RM, et al. . Reduced Gut Microbial Diversity in Early Life Is Associated With Later Development of Eczema But Not Atopy in High-Risk Infants. Pediatr Allergy Immunol (2012) 23(7):674–81.  10.1111/j.1399-3038.2012.01328.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  49. Song H, Yoo Y, Hwang J, Na YC, Kim HS. Faecalibacterium Prausnitzii Subspecies-Level Dysbiosis in the Human Gut Microbiome Underlying Atopic Dermatitis. J Allergy Clin Immunol (2016) 137(3):852–60.  10.1016/j.jaci.2015.08.021 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  50. Lee MJ, Kang MJ, Lee SY, Lee E, Kim K, Won S, et al. . Perturbations of Gut Microbiome Genes in Infants With Atopic Dermatitis According to Feeding Type. J Allergy Clin Immunol (2018) 141(4):1310–19.  10.1016/j.jaci.2017.11.045 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  51. Melli L, Carmo-Rodrigues MSD, Araújo-Filho HB, Mello CS, Tahan S, Pignatari ACC, et al. . Gut Microbiota of Children With Atopic Dermatitis: Controlled Study in the Metropolitan Region of São Paulo, Brazil. Allergol Immunopathol (Madr) (2020) 48(2):107–15.  10.1016/j.aller.2019.08.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  52. Ye S, Yan F, Wang H, Mo X, Liu J, Zhang Y, et al. . Diversity Analysis of Gut Microbiota Between Healthy Controls and Those With Atopic Dermatitis in A Chinese Population. J Dermatol (2021) 48(2):158–67.  10.1111/1346-8138.15530 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  53. Su YJ, Luo SD, Hsu CY, Kuo HC. Differences in Gut Microbiota Between Allergic Rhinitis, Atopic Dermatitis, and Skin Urticaria: A Pilot Study. Med (Baltimore) (2021) 100(9):e25091.  10.1097/md.0000000000025091 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  54. Zachariassen LF, Krych L, Engkilde K, Nielsen DS, Kot W, Hansen CH, et al. . Sensitivity to Oxazolone Induced Dermatitis is Transferable With Gut Microbiota in Mice. Sci Rep (2017) 7:44385.  10.1038/srep44385 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  55. Hu C, van Meel ER, Medina-Gomez C, Kraaij R, Barroso M, Kiefte-de Jong J, et al. . A Population-Based Study on Associations of Stool Microbiota With Atopic Diseases in School-Age Children. J Allergy Clin Immunol (2021) S0091-6749(21):00563–7.  10.1016/j.jaci.2021.04.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  56. Hevia A, Milani C, López P, Donado CD, Cuervo A, González S, et al. . Allergic Patients With Long-Term Asthma Display Low Levels of Bifidobacterium Adolescentis . PloS One (2016) 11(2):e0147809.  10.1371/journal.pone.0147809 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  57. Waligora-Dupriet AJ, Campeotto F, Romero K, Mangin I, Rouzaud G, Ménard O, et al. . Diversity of Gut Bifidobacterium Species is Not Altered Between Allergic and Non-Allergic French Infants. Anaerobe (2011) 17(3):91–6.  10.1016/j.anaerobe.2011.04.003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  58. Suzuki S, Shimojo N, Tajiri Y, Kumemura M, Kohno Y. Differences in the Composition of Intestinal Bifidobacterium Species and the Development of Allergic Diseases in Infants in Rural Japan. Clin Exp Allergy (2007) 37(4):506–11.  10.1111/j.1365-2222.2007.02676.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  59. Sbihi H, Boutin RC, Cutler C, Suen M, Finlay BB, Turvey SE. Thinking Bigger: How Early-Life Environmental Exposures Shape the Gut Microbiome and Influence the Development of Asthma and Allergic Disease. Allergy (2019) 74(11):2103–15.  10.1111/all.13812 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  60. Noverr MC, Huffnagle GB. The ‘Microflora Hypothesis’ of Allergic Diseases. Clin Exp Allergy (2005) 35(12):1511–20.  10.1111/j.1365-2222.2005.02379.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  61. Johnson CC, Ownby DR. The Infant Gut Bacterial Microbiota and Risk of Pediatric Asthma and Allergic Diseases. Transl Res (2017) 179:60–70.  10.1016/j.trsl.2016.06.010 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  62. Barcik W, Boutin RCT, Sokolowska M, Finlay BB. The Role of Lung and Gut Microbiota in the Pathology of Asthma. Immunity (2020) 52(2):241–55.  10.1016/j.immuni.2020.01.007 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  63. Lee SY, Lee E, Park YM, Hong SJ. Microbiome in the Gut-Skin Axis in Atopic Dermatitis. Allergy Asthma Immunol Res (2018) 10(4):354–62.  10.4168/aair.2018.10.4.354 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  64. Gomez de Agüero M, Ganal-Vonarburg SC, Fuhrer T, Rupp S, Uchimura Y, Li H, et al. . The Maternal Microbiota Drives Early Postnatal Innate Immune Development. Science (2016) 351(6279):1296–302.  10.1126/science.aad2571 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  65. Atarashi K, Tanoue T, Oshima K, Suda W, Nagano Y, Nishikawa H, et al. . Treg Induction by A Rationally Selected Mixture of Clostridia Strains From the Human Microbiota. Nature (2013) 500(7461):232–6.  10.1038/nature12331 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  66. Wu HJ, Ivanov II, Darce J, Hattori K, Shima T, Umesaki Y, et al. . Gut-Residing Segmented Filamentous Bacteria Drive Autoimmune Arthritis Via T Helper 17 Cells. Immunity (2010) 32(6):815–27.  10.1016/j.immuni.2010.06.001 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  67. Roslund MI, Puhakka R, Grönroos M, Nurminen N, Oikarinen S, Gazali AM, et al. . Biodiversity Intervention Enhances Immune Regulation and Health-Associated Commensal Microbiota Among Daycare Children. Sci Adv (2020) 6(42):eaba2578.  10.1126/sciadv.aba2578 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  68. Zegarra-Ruiz DF, Kim DV, Norwood K, Kim M, Wu WH, Saldana-Morales FB, et al. . Thymic Development of Gut-Microbiota-Specific T Cells. Nature (2021) 594(863):413–17.  10.1038/s41586-021-03531-1 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  69. Zhu TH, Zhu TR, Tran KA, Sivamani RK, Shi VY. Epithelial Barrier Dysfunctions In Atopic Dermatitis: A Skin-Gut-Lung Model Linking Microbiome Alteration and Immune Dysregulation. Br J Dermatol (2018) 179(3):570–81.  10.1111/bjd.16734 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  70. Cabanillas B, Novak N. Atopic Dermatitis and Filaggrin. Curr Opin Immunol (2016) 42:1–8.  10.1016/j.coi.2016.05.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  71. Xiao C, Sun Z, Gao J, Bai Y, Zhang C, Pang B, et al. . Enhanced Phenotype of Calcipotriol-Induced Atopic Dermatitis in Filaggrin-Deficient Mice. FASEB J (2021) 35(5):e21574.  10.1096/fj.202002709R [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  72. Smieszek SP, Welsh S, Xiao C, Wang J, Polymeropoulos C, Birznieks G, et al. . Correlation of Age-Of-Onset of Atopic Dermatitis With Filaggrin Loss-Of-Function Variant Status. Sci Rep (2020) 10(1):2721.  10.1038/s41598-020-59627-7 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  73. Kim IS, Lee SH, Kwon YM, Adhikari B, Kim JA, Yu DY, et al. . Oral Administration of β-Glucan and Lactobacillus Plantarum Alleviates Atopic Dermatitis-Like Symptoms. J Microbiol Biotechnol (2019) 29(11):1693–706.  10.4014/jmb.1907.07011 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  74. Huang Y, Mao K, Chen X, Sun MA, Kawabe T, Li W, et al. . S1P-Dependent Interorgan Trafficking of Group 2 Innate Lymphoid Cells Supports Host Defense. Science (2018) 359(6371):114–19.  10.1126/science.aam5809 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  75. Rigoni R, Fontana E, Dobbs K, Marrella V, Taverniti V, Maina V, et al. . Cutaneous Barrier Leakage and Gut Inflammation Drive Skin Disease in Omenn Syndrome. J Allergy Clin Immunol (2020) 146(5):1165–79.e11.  10.1016/j.jaci.2020.04.005 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  76. McGirt LY, Beck LA. Innate Immune Defects in Atopic Dermatitis. J Allergy Clin Immunol (2006) 118(1):202–8.  10.1016/j.jaci.2006.04.033 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  77. Blasius AL, Beutler B. Intracellular Toll-Like Receptors. Immunity (2010) 32(3):305–15.  10.1016/j.immuni.2010.03.012 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  78. 7Kawai T, Akira S. TLR Signaling. Cell Death Differ (2006) 13(5):816–25.  10.1038/sj.cdd.4401850 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  79. Ermertcan AT, Öztürk F, Gündüz K. Toll-Like Receptors and Skin. J Eur Acad Dermatol Venereol (2011) 25(9):997–1006.  10.1111/j.1468-3083.2011.04049.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  80. Iwamoto K, Nümm TJ, Koch S, Herrmann N, Leib N, Bieber T. Langerhans and Inflammatory Dendritic Epidermal Cells in Atopic Dermatitis Are Tolerized Toward TLR2 Activation. Allergy (2018) 73(11):2205–13.  10.1111/all.13460 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  81. Niebuhr M, Lutat C, Sigel S, Werfel T. Impaired TLR-2 Expression and TLR-2-Mediated Cytokine Secretion in Macrophages From Patients With Atopic Dermatitis. Allergy (2009) 64(11):1580–7.  10.1111/j.1398-9995.2009.02050.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  82. Kuo IH, Carpenter-Mendini A, Yoshida T, McGirt LY, Ivanov AI, Barnes KC, et al. . Activation of Epidermal Toll-Like Receptor 2 Enhances Tight Junction Function: Implications for Atopic Dermatitis and Skin Barrier Repair. J Invest Dermatol (2013) 133(4):988–98.  10.1038/jid.2012.437 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  83. Zhang Y, Wang HC, Feng C, Yan M. Analysis of the Association of Polymorphisms Rs5743708 in TLR2 and Rs4986790 in TLR4 With Atopic Dermatitis Risk. Immunol Invest (2019) 48(2):169–80.  10.1080/08820139.2018.1508228 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  84. Belderbos ME, Knol EF, Houben ML, van Bleek GM, Wilbrink B, Kimpen JL, et al. . Low Neonatal Toll-Like Receptor 4-Mediated Interleukin-10 Production Is Associated With Subsequent Atopic Dermatitis. Clin Exp Allergy (2012) 42(1):66–75.  10.1111/j.1365-2222.2011.03857.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  85. Hüls A, Klümper C, MacIntyre EA, Brauer M, Melén E, Bauer M, et al. . Atopic Dermatitis: Interaction Between Genetic Variants of GSTP1, TNF, TLR2, and TLR4 and Air Pollution in Early Life. Pediatr Allergy Immunol (2018) 29(6):596–605.  10.1111/pai.12903 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  86. Lin L, Xie M, Chen X, Yu Y, Liu Y, Lei K, et al. . Toll-Like Receptor 4 Attenuates A Murine Model of Atopic Dermatitis Through Inhibition of Langerin-Positive Dcs Migration. Exp Dermatol (2018) 27(9):1015–22.  10.1111/exd.13698 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  87. Yoon J, Leyva-Castillo JM, Wang G, Galand C, Oyoshi MK, Kumar L, et al. . Il-23 Induced in Keratinocytes by Endogenous TLR4 Ligands Polarizes Dendritic Cells to Drive Il-22 Responses to Skin Immunization. J Exp Med (2016) 213(10):2147–66.  10.1084/jem.20150376 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  88. Liu T, Berta T, Xu ZZ, Park CK, Zhang L, Lu N, et al. . TLR3 Deficiency Impairs Spinal Cord Synaptic Transmission, Central Sensitization, and Pruritus in Mice. J Clin Invest (2012) 122(6):2195–207.  10.1172/jci45414 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  89. Jang YH, Choi JK, Jin M, Choi YA, Ryoo ZY, Lee HS, et al. . House Dust Mite Increases Pro-Th2 Cytokines Il-25 and IL-33 Via the Activation of TLR1/6 Signaling. J Invest Dermatol (2017) 137(11):2354–61.  10.1016/j.jid.2017.03.042 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  90. Roduit C, Wohlgensinger J, Frei R, Bitter S, Bieli C, Loeliger S, et al. . Prenatal Animal Contact and Gene Expression of Innate Immunity Receptors at Birth are Associated With Atopic Dermatitis. J Allergy Clin Immunol (2011) 127(1):179–85,185.e1.  10.1016/j.jaci.2010.10.010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  91. Yiu JH, Dorweiler B, Woo CW. Interaction Between Gut Microbiota and Toll-Like Receptor: From Immunity to Metabolism. J Mol Med (Berl) (2017) 95(1):13–20.  10.1007/s00109-016-1474-4 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  92. Penders J, Thijs C, Mommers M, Stobberingh EE, Dompeling E, Reijmerink NE, et al. . Host-Microbial Interactions in Childhood Atopy: Toll-Like Receptor 4 (TLR4), CD14, and Fecal Escherichia Coli . J Allergy Clin Immunol (2010) 125(1):231–6.e1-5.  10.1016/j.jaci.2009.10.011 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  93. West CE, Rydén P, Lundin D, Engstrand L, Tulic MK, Prescott SL. Gut Microbiome and Innate Immune Response Patterns in IgE-Associated Eczema. Clin Exp Allergy (2015) 45(9):1419–29.  10.1111/cea.12566 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  94. Bashir ME, Louie S, Shi HN, Nagler-Anderson C. Toll-Like Receptor 4 Signaling by Intestinal Microbes Influences Susceptibility to Food Allergy. J Immunol (2004) 172(11):6978–87.  10.4049/jimmunol.172.11.6978 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  95. Enomoto T, Sowa M, Nishimori K, Shimazu S, Yoshida A, Yamada K, et al. . Effects of Bifidobacterial Supplementation to Pregnant Women and Infants in the Prevention of Allergy Development in Infants and on Fecal Microbiota. Allergol Int (2014) 63(4):575–85.  10.2332/allergolint.13-OA-0683 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  96. Rø ADB, Simpson MR, Rø TB, Storrø O, Johnsen R, Videm V, et al. . Reduced Th22 Cell Proportion and Prevention of Atopic Dermatitis in Infants Following Maternal Probiotic Supplementation. Clin Exp Allergy (2017) 47(8):1014–21.  10.1111/cea.12930 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  97. Kopp MV, Hennemuth I, Heinzmann A, Urbanek R. Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Probiotics for Primary Prevention: No Clinical Effects of Lactobacillus Gg Supplementation. Pediatrics (2008) 121(4):e850–6.  10.1542/peds.2007-1492 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  98. Dotterud CK, Storrø O, Johnsen R, Oien T. Probiotics in Pregnant Women to Prevent Allergic Disease: A Randomized, Double-Blind Trial. Br J Dermatol (2010) 163(3):616–23.  10.1111/j.1365-2133.2010.09889.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  99. Plummer EL, Chebar Lozinsky A, Tobin JM, Uebergang JB, Axelrad C, Garland SM, et al. . Postnatal Probiotics and Allergic Disease in Very Preterm Infants: Sub-Study to the Proprems Randomized Trial. Allergy (2020) 75(1):127–36.  10.1111/all.14088 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  100. Wickens K, Black P, Stanley TV, Mitchell E, Barthow C, Fitzharris P, et al. . A Protective Effect of Lactobacillus Rhamnosus HN001 Against Eczema in the First 2 Years of Life Persists to Age 4 Years. Clin Exp Allergy (2012) 42(7):1071–9.  10.1111/j.1365-2222.2012.03975.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  101. van der Aa LB, Lutter R, Heymans HS, Smids BS, Dekker T, van Aalderen WM, et al. . No Detectable Beneficial Systemic Immunomodulatory Effects of A Specific Synbiotic Mixture in Infants With Atopic Dermatitis. Clin Exp Allergy (2012) 42(4):531–9.  10.1111/j.1365-2222.2011.03890.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  102. Wu YJ, Wu WF, Hung CW, Ku MS, Liao PF, Sun HL, et al. . Evaluation of Efficacy and Safety of Lactobacillus Rhamnosus in Children Aged 4-48 Months With Atopic Dermatitis: An 8-Week, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study. J Microbiol Immunol Infect (2017) 50(5):684–92.  10.1016/j.jmii.2015.10.003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  103. Gerasimov SV, Vasjuta VV, Myhovych OO, Bondarchuk LI. Probiotic Supplement Reduces Atopic Dermatitis in Preschool Children: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Clinical Trial. Am J Clin Dermatol (2010) 11(5):351–61.  10.2165/11531420-000000000-00000 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  104. Han Y, Kim B, Ban J, Lee J, Kim BJ, Choi BS, et al. . A Randomized Trial of Lactobacillus Plantarum CJLP133 for the Treatment of Atopic Dermatitis. Pediatr Allergy Immunol (2012) 23(7):667–73.  10.1111/pai.12010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  105. Wang IJ, Wang JY. Children With Atopic Dermatitis Show Clinical Improvement After Lactobacillus Exposure. Clin Exp Allergy (2015) 45(4):779–87.  10.1111/cea.12489 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  106. Ahn SH, Yoon W, Lee SY, Shin HS, Lim MY, Nam YD, et al. . Effects of Lactobacillus Pentosus in Children With Allergen-Sensitized Atopic Dermatitis. J Korean Med Sci (2020) 35(18):e128.  10.3346/jkms.2020.35.e128 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  107. Navarro-López V, Ramírez-Boscá A, Ramón-Vidal D, Ruzafa-Costas B, Genovés-Martínez S, Chenoll-Cuadros E, et al. . Effect of Oral Administration of a Mixture of Probiotic Strains on SCORAD Index and Use of Topical Steroids in Young Patients With Moderate Atopic Dermatitis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol (2018) 154(1):37–43.  10.1001/jamadermatol.2017.3647 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  108. Matsumoto M, Ebata T, Hirooka J, Hosoya R, Inoue N, Itami S, et al. . Antipruritic Effects of the Probiotic Strain LKM512 in Adults With Atopic Dermatitis. Ann Allergy Asthma Immunol (2014) 113(2):209–16.e7.  10.1016/j.anai.2014.05.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  109. Moroi M, Uchi S, Nakamura K, Sato S, Shimizu N, Fujii M, et al. . Beneficial Effect of A Diet Containing Heat-Killed Lactobacillus Paracasei K71 on Adult Type Atopic Dermatitis. J Dermatol (2011) 38(2):131–9.  10.1111/j.1346-8138.2010.00939.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  110. Chairatana P, Nolan EM. Defensins, Lectins, Mucins, and Secretory Immunoglobulin A: Microbe-Binding Biomolecules That Contribute to Mucosal Immunity in the Human Gut. Crit Rev Biochem Mol Biol (2017) 52(1):45–56.  10.1080/10409238.2016.1243654 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  111. Hardy H, Harris J, Lyon E, Beal J, Foey AD. Probiotics, Prebiotics and Immunomodulation of Gut Mucosal Defences: Homeostasis and Immunopathology. Nutrients (2013) 5(6):1869–912.  10.3390/nu5061869 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  112. Solano-Aguilar G, Shea-Donohue T, Madden KB, Quinones A, Beshah E, Lakshman S, et al. . Bifidobacterium Animalis Subspecies Lactis Modulates the Local Immune Response and Glucose Uptake in the Small Intestine of Juvenile Pigs Infected With the Parasitic Nematode Ascaris Suum. Gut Microbes (2018) 9(5):422–36.  10.1080/19490976.2018.1460014 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  113. Fu G, Zhao K, Chen H, Wang Y, Nie L, Wei H, et al. . Effect of 3 Lactobacilli on Immunoregulation and Intestinal Microbiota in A B;-Lactoglobulin-Induced Allergic Mouse Model. J Dairy Sci (2019) 102(3):1943–58.  10.3168/jds.2018-15683 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  114. Kim WK, Jang YJ, Han DH, Jeon K, Lee C, Han HS, et al. . Lactobacillus Paracasei KBL382 Administration Attenuates Atopic Dermatitis by Modulating Immune Response and Gut Microbiota. Gut Microbes (2020) 12(1):1–14.  10.1080/19490976.2020.1819156 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  115. Kandikattu HK, Upparahalli Venkateshaiah S, Mishra A. Synergy of Interleukin (IL)-5 and IL-18 in Eosinophil Mediated Pathogenesis of Allergic Diseases. Cytokine Growth Factor Rev (2019) 47:83–98.  10.1016/j.cytogfr.2019.05.003 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  116. Choi WJ, Konkit M, Kim Y, Kim MK, Kim W. Oral Administration of Lactococcus Chungangensis Inhibits 2,4-Dinitrochlorobenzene-Induced Atopic-Like Dermatitis in NC/Nga Mice. J Dairy Sci (2016) 99(9):6889–901.  10.3168/jds.2016-11301 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  117. Bieber T. Interleukin-13: Targeting an Underestimated Cytokine in Atopic Dermatitis. Allergy (2020) 75(1):54–62.  10.1111/all.13954 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  118. Wollenberg A, Blauvelt A, Guttman-Yassky E, Worm M, Lynde C, Lacour JP, et al. . Tralokinumab for Moderate-To-Severe Atopic Dermatitis: Results From Two 52-Week, Randomized, Double-Blind, Multicentre, Placebo-Controlled Phase Iii Trials (ECZTRA 1 And ECZTRA 2). Br J Dermatol (2021) 184(3):437–49.  10.1111/bjd.19574 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  119. Jeong DY, Ryu MS, Yang HJ, Jeong SY, Zhang T, Yang HJ, et al. . Pediococcus Acidilactici Intake Decreases the Clinical Severity of Atopic Dermatitis Along With Increasing Mucin Production and Improving the Gut Microbiome in NC/Nga Mice. BioMed Pharmacother (2020) 129:110488.  10.1016/j.biopha.2020.110488 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  120. Soumelis V, Reche PA, Kanzler H, Yuan W, Edward G, Homey B, et al. . Human Epithelial Cells Trigger Dendritic Cell Mediated Allergic Inflammation by Producing Tslp. Nat Immunol (2002) 3(7):673–80.  10.1038/ni805 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  121. Indra AK. Epidermal TSLP: A Trigger Factor for Pathogenesis of Atopic Dermatitis. Expert Rev Proteomics (2013) 10(4):309–11.  10.1586/14789450.2013.814881 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  122. Yoo J, Omori M, Gyarmati D, Zhou B, Aye T, Brewer A, et al. . Spontaneous Atopic Dermatitis in Mice Expressing An Inducible Thymic Stromal Lymphopoietin Transgene Specifically in the Skin. J Exp Med (2005) 202(4):541–9.  10.1084/jem.20041503 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  123. Simpson EL, Parnes JR, She D, Crouch S, Rees W, Mo M, et al. . Tezepelumab, An Anti-Thymic Stromal Lymphopoietin Monoclonal Antibody, in the Treatment of Moderate to Severe Atopic Dermatitis: A Randomized Phase 2a Clinical Trial. J Am Acad Dermatol (2019) 80(4):1013–21.  10.1016/j.jaad.2018.11.059 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  124. Kim HJ, Kim YJ, Kang MJ, Seo JH, Kim HY, Jeong SK, et al. . A Novel Mouse Model of Atopic Dermatitis With Epicutaneous Allergen Sensitization and the Effect of. Lactobacillus Rhamnosus Exp Dermatol (2012) 21(9):672–5.  10.1111/j.1600-0625.2012.01539.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  125. Ménard S, Laharie D, Asensio C, Vidal-Martinez T, Candalh C, Rullier A, et al. . Bifidobacterium Breve and Streptococcus Thermophilus Secretion Products Enhance T Helper 1 Immune Response and Intestinal Barrier in Mice. Exp Biol Med (Maywood) (2005) 230(10):749–56.  10.1177/153537020523001008 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  126. Martinez FA, Balciunas EM, Converti A, Cotter PD, de Souza Oliveira RP. Bacteriocin Production by Bifidobacterium Spp. A Review. Biotechnol Adv (2013) 31(4):482–8.  10.1016/j.biotechadv.2013.01.010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  127. Smith PM, Howitt MR, Panikov N, Michaud M, Gallini CA, Bohlooly YM, et al. . The Microbial Metabolites, Short-Chain Fatty Acids, Regulate Colonic Treg Cell Homeostasis. Science (2013) 341(6145):569–73.  10.1126/science.1241165 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  128. Nylund L, Nermes M, Isolauri E, Salminen S, de Vos WM, Satokari R. Severity of Atopic Disease Inversely Correlates With Intestinal Microbiota Diversity and Butyrate-Producing Bacteria. Allergy (2015) 70(2):241–4.  10.1111/all.12549 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  129. Roduit C, Frei R, Ferstl R, Loeliger S, Westermann P, Rhyner C, et al. . High Levels of Butyrate and Propionate in Early Life Are Associated With Protection Against Atopy. Allergy (2019) 74(4):799–809.  10.1111/all.13660 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  130. Kim HJ, Lee SH, Hong SJ. Antibiotics-Induced Dysbiosis of Intestinal Microbiota Aggravates Atopic Dermatitis in Mice by Altered Short-Chain Fatty Acids. Allergy Asthma Immunol Res (2020) 12(1):137–48.  10.4168/aair.2020.12.1.137 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  131. Kepert I, Fonseca J, Muller C, Milger K, Hochwind K, Kostric M, et al. . D-Tryptophan From Probiotic Bacteria Influences the Gut Microbiome and Allergic Airway Disease. J Allergy Clin Immunol (2017) 139(5):1525–35.  10.1016/j.jaci.2016.09.003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  132. Kishino S, Takeuchi M, Park SB, Hirata A, Kitamura N, Kunisawa J, et al. . Polyunsaturated Fatty Acid Saturation by Gut Lactic Acid Bacteria Affecting Host Lipid Composition. Proc Natl Acad Sci USA (2013) 110(44):17808–13.  10.1073/pnas.1312937110 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  133. Chen Y, Yang B, Stanton C, Ross RP, Zhao J, Zhang H, et al. . Bifidobacterium Pseudocatenulatum Ameliorates Dss-Induced Colitis by Maintaining Intestinal Mechanical Barrier, Blocking Proinflammatory Cytokines, Inhibiting TLR4/NF-κb Signaling, and Altering Gut Microbiota. J Agric Food Chem (2021) 69(5):1496–512.  10.1021/acs.jafc.0c06329 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  134. Chen Y, Jin Y, Stanton C, Paul Ross R, Zhao J, Zhang H, et al. . Alleviation Effects of Bifidobacterium Breve on DSS-Induced Colitis Depends on Intestinal Tract Barrier Maintenance and Gut Microbiota Modulation. Eur J Nutr (2021) 60(1):369–87.  10.1007/s00394-020-02252-x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  135. Park MS, Song NE, Baik SH, Pae HO, Park SH. Oral Administration of Lactobacilli Isolated From Jeotgal, A Salted Fermented Seafood, Inhibits the Development of 2,4-Dinitrofluorobenzene-Induced Atopic Dermatitis in Mice. Exp Ther Med (2017) 14(1):635–41.  10.3892/etm.2017.4536 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  136. Tang L, Li XL, Deng ZX, Xiao Y, Cheng YH, Li J, et al. . Conjugated Linoleic Acid Attenuates 2,4-Dinitrofluorobenzene-Induced Atopic Dermatitis in Mice Through Dual Inhibition of COX-2/5-LOX and TLR4/NF-K;b Signaling. J Nutr Biochem (2020) 81:108379.  10.1016/j.jnutbio.2020.108379 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  137. Furue M. Regulation of Filaggrin, Loricrin, and Involucrin by IL-4, Il-13, IL-17a, Il-22, AHR, and NRF2: Pathogenic Implications in Atopic Dermatitis. Int J Mol Sci (2020) 21(15):5382.  10.3390/ijms21155382 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  138. Yu J, Luo Y, Zhu Z, Zhou Y, Sun L, Gao J, et al. . A Tryptophan Metabolite of the Skin Microbiota Attenuates Inflammation in Patients With Atopic Dermatitis Through the Aryl Hydrocarbon Receptor. J Allergy Clin Immunol (2019) 143(6):2108–19.e12.  10.1016/j.jaci.2018.11.036 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  139. van den Bogaard EH, Bergboer JG, Vonk-Bergers M, van Vlijmen-Willems IM, Hato SV, van der Valk PG, et al. . Coal Tar Induces AHR-Dependent Skin Barrier Repair in Atopic Dermatitis. J Clin Invest (2013) 123(2):917–27.  10.1172/jci65642 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  140. Roager HM, Licht TR. Microbial Tryptophan Catabolites in Health and Disease. Nat Commun (2018) 9(1):3294.  10.1038/s41467-018-05470-4 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  141. Rothhammer V, Borucki DM, Tjon EC, Takenaka MC, Chao CC, Ardura-Fabregat A, et al. . Microglial Control of Astrocytes in Response to Microbial Metabolites. Nature (2018) 557(7707):724–28.  10.1038/s41586-018-0119-x [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  142. Wikoff WR, Anfora AT, Liu J, Schultz PG, Lesley SA, Peters EC, et al. . Metabolomics Analysis Reveals Large Effects of Gut Microflora on Mammalian Blood Metabolites. Proc Natl Acad Sci U S A (2009) 106(10):3698–703.  10.1073/pnas.0812874106 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  143. Purton T, Staskova L, Lane MM, Dawson SL, West M, Firth J, et al. . Prebiotic and Probiotic Supplementation and the Tryptophan-Kynurenine Pathway: A Systematic Review and Meta Analysis. Neurosci Biobehav Rev (2021) 123:1–13.  10.1016/j.neubiorev.2020.12.026# [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Будьте здоровы!

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

  1. ПРОБИОТИКИ
  2. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
  3. СИНБИОТИКИ
  4. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
  5. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
  6. ПРОПИОНИКС
  7. ЙОДПРОПИОНИКС
  8. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
  9. БИФИКАРДИО
  10. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
  11. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
  12. БИФИДОБАКТЕРИИ
  13. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
  14. МИКРОБИОМ ЧЕЛОВЕКА
  15. МИКРОФЛОРА ЖКТ
  16. ДИСБИОЗ КИШЕЧНИКА
  17. МИКРОБИОМ и ВЗК
  18. МИКРОБИОМ И РАК
  19. МИКРОБИОМ, СЕРДЦЕ И СОСУДЫ
  20. МИКРОБИОМ И ПЕЧЕНЬ
  21. МИКРОБИОМ И ПОЧКИ
  22. МИКРОБИОМ И ЛЕГКИЕ
  23. МИКРОБИОМ И ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА
  24. МИКРОБИОМ И ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА
  25. МИКРОБИОМ И КОЖНЫЕ БОЛЕЗНИ
  26. МИКРОБИОМ И КОСТИ
  27. МИКРОБИОМ И ОЖИРЕНИЕ
  28. МИКРОБИОМ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  29. МИКРОБИОМ И ФУНКЦИИ МОЗГА
  30. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
  31. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
  32. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
  33. МИКРОБИОМ и ИММУНИТЕТ
  34. МИКРОБИОМ И АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ
  35. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
  36. ПРОБИОТИКИ, БЕРЕМЕННОСТЬ, РОДЫ
  37. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
  38. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
  39. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
  40. КОРОТКОЦЕПОЧЕЧНЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ
  41. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
  42. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
  43. МИКРОБИОМ И ПРЕЦИЗИОННОЕ ПИТАНИЕ
  44. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
  45. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
  46. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
  47. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
  48. НОВОСТИ

Комментарии


Комментариев пока нет

Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.
Я согласен(на) на обработку моих персональных данных. Подробнее
Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.

Авторизация
Введите Ваш логин или e-mail:

Пароль :
запомнить