Микробиом кишечника при рассеянном склерозе

Модификация кишечной микробиоты как перспективный и менее интервенционный подход в лечении рассеянного склероза

Microbiome in Multiple Sclerosis

Микробиом при рассеянном склерозе; где мы находимся, что знаем и чего не знаем

Nikolaos Grigoriadis et al.
Microbiome in Multiple Sclerosis; Where Are We, What We Know and Do Not Know
Brain Sci. 202010(4), 234
liniya.png

СОДЕРЖАНИЕ

Примечание редактора

Рассеянный склероз (РС) - это демиелинизирующее заболевание при, котором повреждаются изолирующие оболочки нервных клеток головного и спинного мозга. Это повреждение нарушает способность частей нервной системы передавать сигналы, что приводит к целому ряду признаков и симптомов, включая физические, психические  и иногда психиатрические проблемы. Специфические симптомы могут включать двоение зрения, слепоту в одном глазу, мышечную слабость и проблемы с ощущением или координацией. 

Миелин в норме и поврежденный

Рассеянный склероз - это дегенеративное и хроническое заболевание нервной системы, аутоиммунного происхождения, которое поражает головной и спинной мозг. Считается, что иммунная система атакует миелин, который является веществом, которое окружает нервные волокна или нейроны. Миелин ухудшается и представляет собой рубцы, известные как склероз, а затем появляется воспаление. Нервные импульсы, циркулирующие вокруг нейронов, затем тормозятся или непосредственно прерываются, с последующим воздействием на организм.


РС принимает несколько форм, причем новые симптомы либо возникают при изолированных приступах (рецидивирующие формы), либо накапливаются с течением времени (прогрессирующие формы). Между приступами симптомы могут полностью исчезнуть; однако постоянные неврологические проблемы часто остаются, особенно с развитием заболевания.

нервные волокна (нейроны)

Хотя причина развития РС неясна, основной механизм, как полагают, заключается либо в разрушении миелина иммунной системой (аутоиммунитет), либо в отказе миелинопродуцирующих клеток. Предложенные причины для этого включают генетику и факторы окружающей среды.

Резюме

В течение последнего десятилетия сообщалось о росте заболеваемости рассеянным склерозом (РС), и это может быть связано с факторами окружающей среды. Эта обзорная статья призвана инкапсулировать современные достижения, направленные на изучение оси кишечник-мозг, которая опосредует связь между центральной нервной системой и кишечным микробиомом. Кроме того, обобщаются клинические данные, полученные в результате многочисленных исследований, в которых оценивалось влияние назначаемых модифицирующих болезнь методов лечения у больных РС на микробиом кишечника.

1. Вступление

Распространенность рассеянного склероза (РС), как сообщается, возросла за последние несколько десятилетий, что свидетельствует как о более высоком абсолютном числе пациентов, так и о реальном росте заболеваемости РС [1,2]. В целом число пациентов, страдающих РС, может увеличиваться в связи с увеличением продолжительности их жизни и продолжительности заболевания. Более того, интеграция консенсуса MAGNIMS (магнитно-резонансная томография при рассеянном склерозе) в диагностические критерии для РС и универсальное применение этих критериев вместе с их постоянной повторной оценкой для достижения оптимальной чувствительности и специфичности, позволяют проводить более точные и ранние диагнозы [3,4]. Разработка новых модифицирующих болезнь методов лечения (DMTs), которые эффективны для контроля активности заболевания и замедления прогрессирования (даже в случаях с высокоактивным заболеванием [5]), а также повышение осведомленности врача об осложнениях заболевания (таких как спастичность, нарушение мочеиспускания и хронические инфекции [6]), также являются мерами, повышающими качество жизни и, в конечном счете, выживаемость пациентов с РС. Кроме того, совместные усилия медицинских обществ во всем мире по разработке и применению универсальных регистров и баз данных пациентов привели к улучшению выявления случаев заболевания, что также способствовало наблюдаемому увеличению частоты РС [7]. В дополнение к вышеупомянутым достижениям в системе здравоохранения и предоставляемых медицинских услугах, за последние несколько десятилетий в ряде этнических групп произошло подлинное увеличение заболеваемости РС. На это указывает (I) минимальное число этнических групп, которые все еще остаются свободными от этой болезни; (II) хорошо задокументированное увеличение частоты РС в ранее малопредставленных популяциях, таких как Азия, Южная и Восточная Европа; и (III) более широкое возрастное окно, т. е. моложе 16 и старше 50 лет, в котором происходит начало заболевания [1,8,9]. Согласно гигиенической гипотезе, развитая цивилизация и технический прогресс в недавнем прошлом привели к улучшению гигиенического уровня общих условий жизни нескольких этнических групп, и это улучшение может быть связано с увеличением частоты РС. В этом отношении наблюдаемые изменения заболеваемости РС могут быть связаны с экологическим сдвигом в сторону более предрасполагающего к РС статуса. Другой вероятный сценарий заключается в том, что в 21 веке в отношении патогенеза РС возросло относительное значение фактора окружающей среды.

Цель настоящего обзора - обобщить последние достижения, достигнутые в области анализа кишечной микробиоты - фактора окружающей среды, оказывающего хорошо описанное влияние на аутоиммунитет, и дать критическую оценку полученных знаний относительно роли кишечной микробиоты в патогенезе РС. Кроме того, мы пытаемся сформировать ключевые вопросы, чтобы поместить полученные знания в ценный контекст в отношении персонализированной медицины и индивидуальных терапевтических подходов к пациентам.

2. Экологический фактор при аутоиммунных заболеваниях

Для развития аутоиммунитета необходимо сложное взаимодействие генетических и экологических факторов. При РС были признаны генетически предрасполагающие факторы, причем специфическими полиморфизмами основного комплекса гистосовместимости (MHC), а именно системы лейкоцитарных антигенов человека (HLA), являются факторы, определяющие большинство случаев заболевания [10]. Например, бета-цепь полиморфизмов HLA (HLA-DRB1) и DQ бета-1 цепь полиморфизмов HLA (HLA-DQB1) были вовлечены в предрасположенность к РС у европеоидов. Кроме того, было обнаружено более 130 однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs), вовлеченных в различные реакции врожденной и адаптивной иммунной системы, а также в выживание клеток и/или пути клеточной гибели. Однако даже с учетом кумулятивного эффекта этих полиморфизмов влияние самого генетического фактора составляет не более 30% случаев РС [10]. Факторы окружающей среды уже давно вовлечены в патогенез РС, и они включают в себя условия образа жизни, такие как курение и уровень физической активности, а также тип общей диеты (например, Западная, Восточная или средиземноморская) и/или специфические диетические параметры, такие как потребление витамина D и соли [11,12]. В последнее время стало очевидным, что условия питания и образа жизни могут оказывать глубокое воздействие на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и, более конкретно, кишечник. Это орган, который, по-видимому, играет значительную роль в регуляции нескольких реакций сигнальных систем человеческого организма, а именно эндокринной, иммунной и, более отдаленно, центральной нервной системы (ЦНС) [13,14].

Что еще более важно, генетический фактор сам по себе является главным фактором, присутствующим на пренатальном и непосредственном постнатальном этапе, который определяет предрасположенность к заболеванию на уровне, который остается относительно постоянным в течение всей жизни. Тем не менее, его результат зависит от воздействия нескольких факторов окружающей среды, которые в целом активно присутствуют на протяжении всей жизни. Каждый фактор действует в течение определенного периода времени и, возможно, влияет на определенную стадию патогенеза заболевания, а именно на предрасположенность, начало и/или течение заболевания [15]. Согласно классической парадигме взаимодействия генетики и окружающей среды, полиморфизмы генов постоянны для данного индивида и оказывают влияние на его фенотип, который остается неизменным на протяжении всей жизни. С другой стороны, факторы окружающей среды продолжают оказывать биологическое воздействие, которое может быть кумулятивным в течение всего периода времени, в течение которого этот фактор присутствует, или же они могут действовать как триггеры, вызывающие начало заболевания. Поэтому фактор окружающей среды может (I) действовать до биологического начала заболевания, способствуя тем самым предрасположенности; (II) действовать после начала заболевания (триггер); или (III) присутствовать во время течения болезни, согласно модели LEARn (латентная связанная с ранней жизнью регуляция), эпигенетической модели развития болезни, описанной Lahiri (Лахири) et al. Аналогичным образом, оценка генетического и экологического риска (GERSMS - Genetic and Environmental Risk Score) была предложен в качестве средства количественно- комбинированной оценки генетического бремени индивида и воздействия окружающей среды [16]. Особое внимание было уделено (I) западной диете; (II) другим условиям образа жизни, таким как курение, отсутствие физических нагрузок и т.д.; (III) специфическим вирусным инфекциям, таким как вирус Эпштейна-Барра; (IV) широкому применению антибиотиков; и (IIV) высокому санитарному уровню, как фактоам, способствующим провоспалительным реакциям; некоторые из этих факторов присутствуют в жизни в раннем возрасте (возраст <15 лет) [17].

3. Микробиота кишечника и роль дисбактериоза кишечника

Желудочно-кишечный тракт человека колонизируется примерно 1014 различными популяциями микроорганизмов. В целом кишечная микробиота в настоящее время рассматривается как отдельный орган в организме человека, весящий примерно 2 кг и несущий информацию, которая по меньшей мере в 100 раз превышает количество человеческих генов для отдельного человека [18]. В установившихся условиях эти микроорганизмы являются симбиотическими в том смысле, что они вносят свой вклад в гомеостаз человеческого организма. Более конкретно, кишечная микробиота (I) способствует поддержанию подвижности и проницаемости кишечника; (II) предотвращают колонизацию патогенами; (III) опосредуют метаболизм питательных веществ; (IV) участвуют в производстве витаминов, таких как комплекс витамина В, витамин К и фолиевая кислота; и (V) способствуют развитию функций кишечного эпителия, таких как всасывание и секреция [18]. В последнее время было показано, что кишечная микробиота формирует иммунные реакции врожденного и адаптивного иммунитета как локально (на уровне слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта), так и системно, воздействуя таким образом на отдаленные органы [19]. Данные, полученные из двух больших метагеномных баз данных, а именно MetaHIT (Metagenomics of the Human Intestinary Tract) и проекта Human Microbiome Project, выделили 2172 вида у человека, которые были классифицированы на 12 различных типов, причем 93,5% из них принадлежали к Proteobacteria, Firmicutes, Actinobacteria и Bacteroidetes [20]. Крупные фракции типов Firmicutes и Bacteroidetes, как сообщается, включают роды Prevotella, Bacteroides и Ruminococcus, а за ними по размеру следуют Actinobacteria [20]. Кроме того, относительный состав кишечной микробиоты, по-видимому, не является постоянным в различных частях желудочно-кишечного тракта. Скорее всего, существует некоторая степень региональной специализации в отношении конкретных микробов, колонизирующих каждую часть кишечника [21]. Например, в двенадцатиперстной кишке часто встречаются лактобациллы, тогда как в тощей кишке в изобилии встречаются как лактобациллы, так и стрептококки. Большое разнообразие было описано для толстой кишки с слепой кишкой и аппендиксом; это две области, которые также несут большую нагрузку микроорганизмов, с точки зрения абсолютных чисел [21]. Аналогичным образом, разнообразие микробиоты в желудочно-кишечном тракте приводит к дифференциальным профилям метаболитов, которые образуются в результате различной микробиоты, опосредующей всасывание и метаболизм питательных веществ: в желудке и двенадцатиперстной кишке в первую очередь продуцируются лиганды витамина А и ариловых углеводородных рецепторов (AHR), тогда как в толстой кишке наблюдается постепенный сдвиг в сторону более высокой продукции короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) [22]. Структурная архитектура желудочно-кишечного тракта, а также различия в клеточном составе и pН прилегающей слизистой оболочки обусловливают изменения микробного состава и сопутствующих метаболитов по всему желудочно-кишечному тракту. Нарушение равновесия в относительном составе кишечной микробиоты недавно было признано общим базовым состоянием при ряде аутоиммунных заболеваний. Изменение микробного сообщества кишечника, которое может привести к заболеваниям животных или человека, называется дисбактериозом кишечника. Было доказано, что кишечная микробиота формирует иммунные реакции и влияет на нервную и эндокринную системы кишечника. Все эти пути осуществляют дистанционную сигнализацию в организме человека и, таким образом, оказывают влияние на системный и органоспецифический аутоиммунитет, как в случае с центральной нервной системой ЦНС [19].

4. Микробиота кишечника при рассеянном склерозе

4.1. Иммунорегуляция и ось кишечник–мозг

Кишечная нервная система уже давно признана вторым мозгом. Совсем недавно ось кишечник-мозг была признана двунаправленной системой связи от ЦНС к кишечнику и наоборот; эта связь опосредуется нейрональными связями, нейроэндокринными сигналами, общими гуморальными сигналами и иммунной сигнализацией [23]. ЦНС регулирует функцию кишечника, стимулируя его подвижность через плотную систему иннервации и организуя местные иммунные реакции через большое количество иммунных клеток, присутствующих в кишечнике. Эти гуморальные сигналы доставляются с помощью использования общих молекулярных медиаторов, таких как провоспалительные цитокины, нейропептиды (такие как холецистокинин (CCK) и лептин) и нейромедиаторы (такие как дофамин (DA), серотонин (5-НТ), гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), ацетилхолин (Ach) и глутамат [22]). И наоборот, структуры в непосредственной близости от микробиоты - такие как эпителиальные клетки кишечника и иммунные клетки в кишечно-ассоциированной лимфатической ткани (GALT) и кишечной нервной системе (ENS) - опосредуют передачу сигнальных путей от кишечника к ЦНС. В этом отношении кишечная микробиота может модулировать хозяина по нескольким путям, которые берут свое начало в частях нейроэндокринной, нервной и иммунной систем [23].

Например, структурно различимый липополисахарид (ЛПС), характерный компонент внешней оболочки многих микробов, проявляет дифференциальный иммуногенный профиль с точки зрения ассоциированных цитокинов, которые продуцируются в ответ хозяином [24]. Передача сигналов Toll-подобного рецептора (TLR), часть передачи сигналов рецептора распознавания образов (PRR), по-видимому, является ключевым медиатором иммунного ответа хозяина на бактерии, так как это путь восприятия первой линии, который распознает микробные структурные паттерны.

Кроме того, распознавание бактериальных структур системой TLR предотвращает транслокацию микробов в глубинные слои просвета кишечника, как показано в миелоидном дифференцировочном первичном ответе 88 (MyD88)-/- мышей, у которых отсутствует экспрессия эпителиального MyD88-зависимого TLR [25]. Таким образом, при двунаправленной связи между микробами и хозяином становится очевидным, что хозяин может также регулировать колонизацию микроорганизмов посредством раннего набора чувствительных и защитных механизмов. Например, кластер дифференцировочных антигенов (CD) 1d (CD1d)+ инвариантные естественные киллерные Т-клетки (iNKT) и γδ интраэпителиальные лимфоциты (γδ IELs) являются подмножествами Т-клеток, которые реагируют на микробные антигены. Было показано, что эти клетки регулируют колонизацию бактерий в кишечнике [26]. Местная продукция иммуноглобулина A (IgA) В-клетками также рассматривается как фактор, регулирующий состав и плотность микрофлоры кишечника [27,28].

И наоборот, формирование зародышевого (герминального) центра и выработка IgA формируются активацией Т-фолликулярных хелперных клеток (THP); последние индуцируются микробами и опосредуются запрограммированным белком клеточной смерти 1 (PD-1) [28].

4.2. Микробиота кишечника и врожденный иммунитет

В целом микробиота необходима для того, чтобы стимулировать иммунную систему желудочно-кишечного тракта и вызывать специфические иммунные реакции: в отношении врожденной иммунной системы несколько подмножеств клеток, участвующих в презентации антигена, реагируют на микробные стимулы, усиливая выработку цитокинов и хемокинов. Ассоциированные со слизистой оболочкой инвариантные Т-клетки (MAIT), экспрессирующие инвариантную цепь α-Т-клеточного рецептора (TCR) и неклассический белок MHC-I, расположенный в тканях слизистой оболочки (например, кишечная пластинка propria), продуцируют разнообразные провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин IL-17, интерферон гамма (IFNy), гранзим В или фактор некроза опухоли альфа (TNFa) [29]. Экспрессируя различные хемокиновые рецепторы, клетки MAIT проявляют миграционную способность в отдаленные ткани [29]. Естественные киллеры (NK)-клетки повышают экспрессию ко-стимулирующих молекул в ответ на микробные стимулы. NK-клетки имеют важное значение для прайминга других иммунных клеток и координации общего иммунного ответа хозяина за счет продукции IL-4, IL-13 и IFNy, а также для стимулирования продукции эпителиальными клетками хемокинового (C-X-C мотива) лиганда 16 (CXCL16) [29]. Дендритные клетки и макрофаги, как известно, являются классическими антигенпрезентирующими клетками, и они играют ключевую роль в защите хозяина первой линии и модуляции адаптивного иммунитета. При этом они усиливают продукцию pro-IL-1β и его переработку в биоактивный IL-1β каспазой-1, тем самым различая патогенные и защитные бактерии и пищевые компоненты [30].

4.3. Микробиота кишечника и адаптивный иммунитет

Адаптивная иммунная система также проявляет способность к микробным реакциям. Т-хелперные Th-17 клетки преобладают в кишечнике, и они важны для защиты желудочно-кишечного тракта хозяина, поскольку они секретируют цитокины, которые участвуют в регуляции воспаления (IL-17A, IL-17F и IL-22). Специфические микробы способны вызывать дифференцированный Т-эффекторный фенотип (например, Th17 и Tregs) в кишечнике и лимфатических узлах мышей, проявляющих предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям [31,32]. У мышей, не имеющих микробов или получающих антибиотики, количество Th17-клеток снижается вместе с ослабленными провоспалительными реакциями [33]. Более того, у мышей, устойчивых к аутоиммунитету, наблюдается преимущественная секвестрация (ограничение) клеток Th17 в кишечнике, тогда как репопуляция Th17 периферической крови путем введения моноклональных антител против (α4β7) интегрина спасает фенотип аутоиммунного заболевания [34]. В этом отношении кишечник представляется ключевым регулирующим органом реакций иммунной системы [34,35]. Т-регуляторные (Treg) клетки в два - три раза выше по обилию в желудочно-кишечном тракте по сравнению с другими тканями. Мыши с нарушенной микробиотой кишечника, такие как мыши без микробов или мыши, получающие антибиотики, демонстрируют пониженную частоту Treg-клеток, и эти Treg-клетки демонстрируют нарушенную секрецию противовоспалительных цитокинов, особенно IL-10. У этих мышей повторная колонизация кишечными микробами способствует повышению функции и частоты Treg-клеток [32,36]. Более того, бактериальные антигены, такие как ЛПС, необходимы для рекомбинации с переключением классов в В-клетках в направлении продукции IgA. Кроме того, было показано, что В-клетки, примированные бактериальными антигенами, участвуют в презентации антигена и селекции IgA в зародышевых центрах GALT (например, в патчах Пейера) [37].

4.4. Роль микробных метаболитов

Помимо микробных структурных компонентов, которые могут служить антигенами, формирующими иммунные реакции в кишечнике с последствиями для системного заболевания, другие молекулярные медиаторы также проявляют способность индуцировать про- или противовоспалительные реакции. Метаболиты микробного происхождения присутствуют в кишечнике, часто как побочный продукт деградации питательных веществ; эти молекулы могут стимулировать иммунные клетки к активированному фенотипу и продукции цитокинов. SCFAs - это метаболиты, продуцируемые кишечными микробами, которые опосредуют хорошо известный противовоспалительный эффект. SCFAs ингибируют деацетилазы гистонов (HDACs) на клетках Treg и микроглии - механизм, опосредованный рецепторами, связанными с G-белками (GPRs) [38]. Кроме того, SCFAs могут стимулировать дендритные клетки (DCs) к продукции противовоспалительных молекул, таких как ретиноевая кислота (RA) и трансформирующий фактор роста бета (TGFβ). Метаболиты триптофана, очевидно, формируют фенотип поднаборов Т-клеток, способствуя выработке провоспалительных цитокинов Th1, таких как IFN-γ и IL-2, или противовоспалительных цитокинов Th2, таких как IL-4 и IL-10 [38]. Метаболиты триптофана могут также стимулировать провоспалительный фенотип Th17, действуя на AHR, сигнальный путь, который также влияет на активацию астроцитов в ЦНС в ответ на микробные стимулы из системного кровообращения [38].

4.5. Роль кишечного барьера

Клинические и экспериментальные данные о роли кишечного барьера и его структурной и функциональной целостности в последнее время прояснили некоторые аспекты взаимодействия кишечных микробов с хозяином. Нарушение кишечного барьера считается общим базовым расстройством при некоторых аутоиммунных заболеваниях кишечника, которые проявляются системными последствиями, такими как воспалительные заболевания кишечника (ВЗК). В этом отношении нарушенная целостность кишечного барьера подвергает клетки местному и, что более важно, системному иммунному воздействию стимулов микробного происхождения, способных вызывать иммунные реакции, как это было предложено в контексте теории «дырявого кишечника». Дисбактериоз кишечника, по-видимому, опосредует барьерную дисфункцию, поскольку этот связанный с микробиомом процесс может индуцировать изменения состава слизи, апоптоз энтероцитов и дисфункцию плотного соединения через транслокацию ассоциированных структурных компонентов, а также бактериальную транслокацию в собственную пластинку (пластинку propria) [39]. Эти изменения приводят к усилению появления лимфоцитов в собственной пластинке слизистой оболочки, иммунологическом слое кишечного барьера, и при этом они вносят вклад в предрасположенность хозяина к местным и системным аутоиммунным реакциям. В случае РС такие изменения кишечного барьера связаны с наличием повышенного ЛПС и ЛПС-опосредованной передачи сигналов в собственной пластинке слизистой оболочки, что приводит к хроническому воспалению низкой степени и эндотоксемии [39]. Сопутствующее снижение SCFAs, связанное с дисбактериозом, то есть со снижением микробного разнообразия, состояние, часто описываемое при РС, приводит к нарушению кишечного барьера и, таким образом, предрасполагает к системным провоспалительным реакциям. В ЦНС микроглия и астроциты реагируют на провоспалительные стимулы из системного кровообращения и приобретают активированные фенотипы, тем самым дополнительно стимулируя провоспалительную среду в контексте аутоиммунитета ЦНС [39]. В этом отношении кишечный барьер в последнее время стал новой мишенью фармакологического вмешательства при РС. Это связано с тем, что восстановление кишечного барьера может уменьшить воздействие клеточных компонентов системной иммунной системы на микробные производные и связанный с ними провоспалительный каскад.

4.6. Механизмы иммуномодуляции кишечной микробиотой - экспериментальные данные

Экспериментальные данные показали, что наличие кишечной микробиоты необходимо для развития аутоиммунитета ЦНС. В миелиновой олигодендроцитарной гликопротеин-специфической Т-клеточной модели спонтанного заболевания (MOG-TCR) у трансгенных мышей экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (EAE) не возникает в условиях без микробов (GF), тогда как у мышей, перенесенных из условий GF в обычную среду, спонтанный EAE развивается через несколько недель после переноса [40]. Интересно, что трансгенные мыши MOG-TCR с генетическим фоном, который устойчив к аутоиммунитету, а именно мыши B10.S, не проявляют спонтанного EAE даже в обычных условиях [34]. У этих мышей наблюдалась преимущественная секвестрация провоспалительных Т-клеток Th17 в кишечнике. Было обнаружено, что введение анти-α4β7, моноклонального антитела (mAb), блокирующего кишечный интегрин, способно повторно заселять периферическую кровь Т-клетками Th17 и спасать фенотип заболевания [34]. Таким образом, кишечник предстает как орган, обладающий способностью контролировать системные аутоиммунные реакции с влиянием на аутоиммунитет ЦНС [41]. В аналогичном контексте модуляция микробиоты кишечника, достигаемая при введении антибиотиков, снижает выраженность обычного EAE. В экспериментальных условиях специфические иммунные реакции были связаны с отдельными бактериями, такими как Clostridia и Bacteroides fragilis, полученными из фекалий человека, которые обладают потенциалом индуцировать регуляторные Foxp3+ T-клетки, тем самым улучшая EAE [42]. Обнаружено, что фекальная трансплантация трансгенных мышей MOG-TCR с человеческими фекалиями, происходящими от близнецов, диссонирующих от РС, приводит к развитию спонтанного EAE у мышей-реципиентов для фекалий, происходящих от близнецов с РС. Напротив, у мышей-реципиентов для кала, происходящего от здоровых близнецов, не было обнаружено развития заболевания [43]. Было также обнаружено, что у безмикробных мышей-реципиентов при пересадке человеческого кала больных РС развивается тяжелый EAE в сочетании с изменениями в периферическом иммунном профиле [44]. Более конкретно, было обнаружено, что фекальная трансплантация с материалом, предоставленным здоровыми взрослыми, приводит к индукции Т-регуляторных клеток в брыжеечных лимфатических узлах мышей-реципиентов, таким образом, в целом оказывая иммунно-регуляторный ответ [44]. С другой стороны, было неоднократно показано, что введение лактобацилл защищает форму EAE путем индукции IL-4, IL-10, TGF-β1 и IL-27 [45,46], опосредуя увеличение количества IL-10+ и Foxp3+ Т-регуляторных клеток [47,48,49].

Однако результаты, часто наблюдаемые в EAE, не могут быть переведены на болезни человека из-за различий, которые демонстрирует модель. За исключением спонтанных моделей, EAE требует иммунизации пептидом миелина с сильным адъювантом. Это состояние, которое оказывает особенно искаженный иммунный ответ на воспаление и приводит к монофазному заболеванию воспалительного происхождения с небольшой демиелинизацией по сравнению с болезнью человека [50]. У трансгенных TCR-мышей, проявляющих спонтанное заболевание, более 90% циркулирующих Т-клеток несут трансгенные аутореактивные TCRs [51,52]. Это состояние также не совсем точно отражает аутоиммунитет ЦНС у человека. В этом отношении детальное профилирование микробиоты человека представляется необходимым подходом к выяснению специфических для человека механизмов. Эти механизмы проистекают из взаимодействия между кишечной микробиотой и хозяином, и они показывают потенциал индуцирования аутоиммунных реакций, имеющих отношение к ЦНС.

4.7. Механизмы иммуномодуляции кишечной микробиотой – клинические данные

В течение последних пяти лет было проведено несколько клинических исследований, свидетельствующих о том, что при РС происходит изменение микробиома кишечника. В рамках подхода, аналогичного экспериментальной модели, первоначальные исследования связывали изменения относительного обилия клостридий в контексте дисбактериоза кишечника с РС, однако клиническая значимость - в отношении того, способствуют ли эти изменения восприимчивости к РС или, напротив, они оказывают относительный защитный эффект - остается спорной как для взрослых [53,54], так и для педиатрических популяций [55,56]. В 2016 году в двух исследованиях «случай-контроль» были отмечены различные закономерности состава микробиоты кишечника с помощью метагеномного анализа рРНК 16S-рибосомной рибонуклеиновой кислоты [57,58] (дальнейшее обсуждение возможностей метагеномных методов применительно к РС см. в [59,60]). Эти исследования предоставили доказательства уменьшения разнообразия в кишечном микробиоме пациентов с РС по сравнению с контролем. Интересно, что это снижение было очевидным для пациентов с активным рассеянным склерозом, тогда как пациенты с ремиссией демонстрировали сопоставимые уровни разнообразия со здоровой популяцией. Дальнейшие исследования подтвердили эту связь статуса активности заболевания с изменениями относительного содержания микробов в кишечнике, причем Firmicutes и Bacteroidetes демонстрируют более высокие относительные обилия, рассмотренные Кожиевой и соавт. [61]. Эти исследования показали следующее: хотя широко признано, что микробиом кишечника у больных РС характеризуется умеренным дисбактериозом, четкий и последовательный фенотип микробиома рассеянного склероза не был описан. Кроме того, учитывая, что в РС вовлечены мириады микробов, маловероятно, что в будущем один микробный организм будет изолирован и охарактеризован как экологический триггер развития болезни. Это резко контрастирует с парадигмой, вытекающей из мышиного EAE. Согласно последнему, запуск аутоиммунитета ЦНС микробами обеспечивает механистическое понимание молекулярных путей, которые ведут от местных иммунных реакций в кишечнике к системному воспалению и, в конечном счете, к органоспецифическому аутоиммунитету к ЦНС [31,32].

Недавно в систематическом обзоре [62] исследований «случай-контроль» РС в отношении состава микробиоты кишечника был сделан вывод о том, что, хотя различия в разнообразии микробиоты не были сообщены большинством включенных исследований, несколько исследований сообщили о последовательных закономерностях в отношении таксономического относительного обилия. Эти результаты дополнительно прояснили закономерности изменения общего микробного состава кишечника пациентов с РС по сравнению с контрольной группой. Дальнейшие проспективные исследования необходимы для установления причинно-следственной связи между этими изменениями микробного паттерна и патогенезом заболевания и/или его обострением. Примечательно, что в большинстве рассмотренных исследований речь шла о рецидивирующем ремиттирующем типе РС (RRMS). В недавнем исследовании рассматривался дифференциальный профиль микробиоты кишечника у пациентов с первичным прогрессирующим типом РС (PPMS) относительно здоровых контрольных групп [63]. Как и в случае пациентов с RRMS, пациенты с PPMS демонстрировали различия в меньшинстве индексов альфа-разнообразия, в то время как различия паттернов наблюдались на таксономическом уровне [63].

В соответствии с описанными выше наблюдениями, диета и пищевые добавки в последнее время стали одним из основных факторов, влияющих на относительный состав кишечной микробиоты. Было высказано предположение, что диета, богатая овощами, сложными углеводами (волокнами) в сочетании с пробиотиками, добавками витамина D, витамином А и липоевой кислотой, способствует развитию эубиоза кишечника. Это связано с сопутствующим увеличением микробного разнообразия и микробно-ассоциированных противовоспалительных медиаторов, таких как SCFAs, микробных противовоспалительных молекул (MAMs), ингибиторов гистондеацетилазы, агонистов арил-углеводородных рецепторов AHR, а также с увеличением соотношения Treg/Th17 (регуляторных Т-клеток к Т-хелперам 17) [64]. И наоборот, западная диета, богатая животным жиром и трансжирными кислотами, с высоким потреблением сахара и соли способствует дисбактериозу кишечника и приводит к (I) повышенному присутствию провоспалительных медиаторов, таких как TNF-a, IL-6 и IL-17; и (II) повышенной проницаемости кишечного барьера и гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) с последствиями для системного аутоиммунитета и аутоиммунитета ЦНС [64]. Более конкретно, дисбактериоз кишечника предрасполагает к кишечному воспалению, которое характеризуется изменением иммунологического барьерного слоя собственной пластинки в сторону провоспалительной среды в GALT и увеличением присутствия эндотоксина/ЛПС в слизистой оболочке кишечника. Дальнейшая транслокация ЛПС и других бактериальных компонентов, а также целых бактерий в глубокие слои кишечной стенки и местные вторичные лимфоидные органы (например, брыжеечные лимфатические узлы) позволяет генерировать циркулирующие активированные Т-клетки в условиях низкодифференцированной эндотоксемии (наличию в крови эндотоксинов) [39,64]. Эти системные изменения (I) нарушают целостность ГЭБ, (II) позволяют провоспалительным стимулам пересекать ГЭБ в направлении ЦНС и (III) влияют на состояние активации микроглии и астроцитов, тем самым предрасполагая к нейровоспалению.

Клинические доказательства возможной причинно-следственной связи между профилем кишечной микробиоты и аутоиммунитетом ЦНС проистекают из более интервенционных подходов, которые активно изменяют состав кишечной микрофлоры; такие подходы включают трансплантацию фекальной микробиоты (FMT), исследовательский метод, который успешно используется для лечения случаев тяжелого энтероколита [65,66]. Более конкретно, длительное введение антибиотиков у некоторых лиц может вызвать разрастание Clostridium difficile (C. difficile) за счет симбиотических бактерий, тем самым служа примером дисбактериоза кишечника и связанного с C. difficile тяжелого энтероколита. Протоколы FMT требуют, чтобы фекальный материал от здорового донора после тщательного скрининга доноров и соответствующих подготовительных процедур передавался пациенту либо через колоноскопию, либо через пероральный путь в виде приема капсул [67]. Из-за рисков, связанных с трансплантацией (т. е. возможным трансмиссивным заболеванием) и процедурами колоноскопии, FMT зарезервирован для случаев, которые рефрактерны к антибиотикам, которые обычно назначаются против энтероколита из-за C. difficile. В последнее время FMT пропагандируется как привлекательный терапевтический подход для лечения ряда заболеваний, связанных с дисбактериозом кишечника, таких как ВЗК [68,69] или системных внекишечных болезней и заболеваний ЦНС [70,71] (рассматривается в [72]). В единичных случаях сообщалось о благотворном влиянии FMT на течение заболевания РС [73].

5. Модифицирующее заболевание лечение (DMT) и кишечная микробиота

Примечание ред.: Модифицирующие заболевания лечения (также называемые DMT (Disease-modifying therapies), модифицирующие болезнь лекарства или модифицирующие болезнь методы лечения) являются ключевым компонентом комплексной помощи при РС, наряду с лечением рецидивов рассеянного склероза (также называемых обострениями, рецидивами или клиническими приступами), лечением симптомов и уделением внимания вашему общему здоровью и самочувствию. Медикаментозные препараты - лучшая стратегия, доступная в настоящее время для замедления естественного течения РС. Несмотря на то, что эти лекарства обычно не улучшают самочувствие, их можно рассматривать как инвестиции в ваше будущее.

При лечении рассеянного склероза DMT служит профилактическим средством в отношении клинической и радиологической активности заболевания, в то время как другие лекарства назначаются для лечения симптомов. Более поздние препараты чаще назначают в связи с накоплением инвалидности, например агонисты ГАМК-рецепторов типа гамма-аминомасляной кислоты (например, баклофен) для лечения спастичности конечностей и ингибиторы альфа-адренорецепторов для контроля гиперактивных мочевых пузырей. Известно, что некоторые из этих режимов изменяют профиль кишечной микробиоты [39]. Недавно было показано, что некоторые пероральные DMT ингибируют рост Clostridium in vitro. Эта особенность была предложена для того, чтобы внести свой вклад в общий противовоспалительный механизм действия DMT [74,75]. В этом исследовании было доказано, что финголимод обладает бактерицидным действием, в то время как терифлуномид и диметилфумарат (ДМФ) оказывают бактериостатическое действие. Клинические данные, полученные в результате метагеномного анализа изменений кишечной микробиоты у пациентов, получавших ДМФ и глатирамера ацетат (ГА), дополнительно подтвердили, что DMT оказывает глубокое влияние на относительный состав кишечной микробиоты. Все вышесказанное может пролить свет на потенциальные дополнительные механизмы действия [76].

5.1. Интерферон-β

Что касается IFNβ, то несколько линий исследований показали, что он может изменять иммунологические свойства кишечного барьера. IFNß является членом семейства интерферонов типа 1 (T1IFN) и считается основным цитокином, который опосредует местные реакции на вирусные, бактериальные и другие антигенные стимулы в кишечнике (обзор приведен в работе [77]). В мышиной модели пневмококковой инфекции легких лечение IFNβ приводило к усилению регуляции белков плотного соединения в эпителиальном слое легких и эндотелии кровеносных сосудов, что снижало проницаемость легочно-кровяного барьера и предотвращало инвазивную пневмококковую инфекцию [78]. Кроме того, недавно было показано, что IFNβ, продуцируемый дендритными клетками DCs после стимуляции кишечной комменсальной микробиотой, опосредует пролиферацию клеток Treg в кишечнике [79]. В клиническом исследовании «случай-контроль», изучающем эффект введения IFNβ у пациентов с РС, недавно сообщалось о повышении уровня Превотеллы (Prevotella), известного пробиотика, у пациентов с РС, получавших IFNβ. Это увеличение было сопоставимо со здоровым контролем, в то время как у нелеченых пациентов наблюдалось снижение относительного изобилия пробиотиков [80].

5.2. Глатирамера Ацетат (ГА)

ГА является аналогом миелин-основного белка (MBP) и длительно вводимым DMT первой линии лечения РС. В соответствии с его противовоспалительными свойствами ГА, как известно, улучшает повреждение толстой кишки в экспериментальной модели колита, индуцируя снижение TNFa и сопутствующее увеличение Tregs, IL-10 и TGFb-продуцирующих клеток [81]. Кроме того, роль ГА в стабилизации кишечного барьера и стимулировании репарации тканей, подтвержденная анализом экспрессии синдекана-1, была показана в модели ВЗК [82]. При экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (EAE) введение ГА улучшало фенотип заболевания в сочетании с увеличением кишечной Превотеллы (Prevotella), а введение ГА в сочетании с колонизацией ЖКТ живыми Превотеллами приводило к дальнейшему ослаблению заболевания [83]. Показано, что лечение ГА у больных РС оказывает влияние на относительное обилие кишечной микробиоты, особенно семейств Lachnospiraceae и Veillonellaceae [76]. Аналогично, в другом исследовании «случай-контроль» у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующем типе РС (RRMS), получавших ГА, сообщалось об изменениях относительного состава микробиома кишечника по отношению к нескольким Клостридиям (Clostridium) [84].

5.3. Диметилфумарат (ДМФ)

ДМФ - это длительно назначаемый DMT при псориазе, который совсем недавно был одобрен в качестве первой линии лечения РС. В экспериментальных условиях было показано, что ДМФ способствует увеличению относительного изобилия пробиотиков и стабилизации кишечного барьера. Было показано, что сопутствующее увеличение количества SCFA-продуцирующих микробов дополнительно способствует системному противовоспалительному эффекту препарата [85]. Аналогично, показано, что введение ДМФ лабораторным крысам опосредует (I) снижение экспрессии TLR-4 с помощью GALT, (II) снижение IFNγ и (III) сопутствующее увеличение экспрессии Foxp-3+ собственной пластинки и обилия CD4+CD25+ Treg в патчах Пейера [86]. В исследовании «случай-контроль», в котором применялись методы метагеномики, сообщалось о связи между лечением ДМФ и снижением относительной численности Firmicutes и Clostridia, а также увеличением числа бактероидетов (Bacteroidetes) по сравнению с нелеченными пациентами [76].

5.4. Терифлуномид

Было показано, что терифлуномид, еще один пероральный DMT первой линии, одобренный в качестве профилактического средства для лечения рецидивирующе-ремиттирующего типа РС (RRMS), изменяет иммунные реакции в кишечнике, способствуя местной пролиферации CD39+ Tregs. Таким образом, он оказывал противовоспалительное действие, которое улучшало воспаление ЦНС в мышиной модели EAE [87].

5.5. Натализумаб

Натализумаб (НТЗ) - это инъекционный DMT второй линии, который был одобрен для пациентов с высокоактивным рецидивирующе-ремиттирующим типом РС (RRMS). НТЗ - это моноклональное антитело, нацеленное на Альфа-4-интегрин, семейство, включающее молекулы адгезии, экспрессируемые в Т-клетках. Интегрины проявляют тканевую специфичность, причем a4b1 экспрессируется в ЦНС, тогда как a4b7 экспрессируется в кишечнике. НТЗ не является селективным; поэтому, подавляя движение Т-клеток к ЦНС, он также блокирует циркуляцию Т-клеток в кишечнике. В дополнение к своему благотворному эффекту при РС было показано, что НТЗ эффективен в улучшении симптомов ВЗК [88]. Введение НТЗ было предложено в качестве предпочтительного подхода к лечению пациентов с сопутствующей патологией RRMS и ВЗК [88]. Кроме того, ВЗК - это хорошо описанное состояние, характеризующееся дисбактериозом кишечника и местной иммунной дисрегуляцией. В этом отношении также у пациентов с RRMS, не проявляющих признаков ВЗК, улучшение циркуляции Т-клеток в кишечнике с помощью НТЗ может способствовать противовоспалительному эффекту препарата, ингибируя циркуляцию активированных Т-клеток в кишечнике. Кишечник недавно был предложен в качестве регулирующего органа в отношении периферической циркуляции активированных Т-клеток, что имеет значение для аутоиммунитета ЦНС. У мышей, резистентных к экспериментальному аутоиммунному энцефаломиелиту EAE, проявляющих преимущественную секвестрацию аутореактивных Т-клеток Th17 в кишечнике, введение mAb a4b7 приводило к повторной популяции периферической крови Т-клетками Th17 и спасало фенотип заболевания [34]. Интересно, что в этой модели трансгенной мыши MOG-TCR селективное накопление аутореактивных Т-клеток в кишечнике действует как механизм иммунной толерантности, способствующий резистентности к EAE [34]. В контексте РС разумно предположить, что блокирование движения Т-клеток в кишечнике может улучшить воздействие иммунной системы на стимулы микробного происхождения. Это улучшение может быть осуществлено путем уменьшения выборки антигенов и, как следствие, клонального расширения и активации Т-клеток в ответ на эти антигены. Поскольку дисбактериоз кишечника и связанная с ним местная иммунная дисрегуляция часто регистрируются у пациентов с RRMS, этот сопутствующий эффект может служить дополнительным способом действия НТЗ при RRMS.

5.6. Финголимод

Финголимод - это пероральный DMT второй линии, который показан в качестве профилактического лечения для высокоактивных RRMS. Финголимод - это агонист сфингозин-1-фосфата (S1P), действующий на четыре из пяти рецепторов S1P, на различные органы и типы клеток. Лигирование финголимода на S1P-рецепторах приводит к понижению регуляции экспрессии S1P-рецептора, поэтому препарат рассматривается как функциональный антагонист S1P-сигнализации. На физиологическом уровне экспрессия рецептора S1P необходима для того, чтобы лимфоциты, как наивные, так и активированные, выходили из вторичных лимфоидных органов, таких как периферические лимфатические узлы. Благодаря такому механизму действия финголимод ингибирует выход лимфоцитов из лимфатических узлов в периферический кровоток. Таким образом, он улучшает системные иммунные реакции и нацеленный на ЦНС аутоиммунитет. Аналогичным образом, другие лиганды S1P были протестированы на аутоиммунные заболевания кишечника, такие как ВЗК, поскольку они демонстрируют потенциал улучшения трансмиграции иммунных клеток через кишечник [89]. Было показано, что финголимод улучшает экспериментальный колит [90], и в настоящее время два лиганда S1P тестируются с точки зрения безопасности и эффективности в клинических испытаниях фазы II и фазы III по колиту [88]. Интересно, что сигнализация S1P, как было показано, регулирует трансмиграцию врожденных лимфоидных клеток (ILCs) из кишечной пластинки propria в сторону системного кровообращения и других лимфоидных органов, регулируя таким образом инфекционные и воспалительные реакции [91]. В трансгенной мышиной модели патологии кишечной нервной системы, напоминающей болезнь Паркинсона (БП) из-за накопления альфа-синуклеина, финголимод приводил к усилению моторики кишечника и повышению уровня нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) [92]. Кроме того, было показано, что лигирование S1P оказывает стабилизирующий эффект в отношении барьерной функции [93,94] и ГЭБ [95], что имеет значение для EAE и РС [96,97,98]. Финголимод потенциально может оказывать влияние на относительный состав кишечного микробиома, поскольку он, как было показано, регулирует созревание IgA-плазмабластов из кишечных патчей Пейера - защитного механизма первой линии хозяина в отношении колонизации микробами [99,100]. Кроме того, было показано, что финголимод оказывает прямое антимикробное действие, ингибируя рост Clostridium и связанную с ним продукцию эндотоксина in vitro [74].

5.7. Алемтузумаб

Алемтузумаб - это моноклональное антитело против CD52, индуцирующее истощение Т-клеток и B-клеток в периферической крови. Первоначально он использовался для лечения хронического В-клеточного лимфоцитарного лейкоза. Недавно алемтузумаб был одобрен для лечения высокоактивных RRMS у пациентов с прорывным заболеванием, которые ранее подвергались воздействию других DMT первой и/или второй линии [101]. Помимо очевидного влияния алемтузумаба на истощение циркулирующих преимущественно В- и Т-клеточных лимфоцитов, длительный иммуномодулирующий эффект опосредуется изменениями, которые препарат вызывает в периферическом пуле иммунных клеток после репопуляции. Некоторые из этих изменений связаны с гомеостатической пролиферацией зрелых лимфоцитов, которую препарат стимулирует в периферических тканях [102]. Благодаря этому эффекту прием алемтузумаба был связан с повышенной восприимчивостью к аутоиммунным сопутствующим заболеваниям, таким как аутоиммунные заболевания щитовидной железы, мембранозный гломерулонефрит, аутоиммунный гепатит и иммунная тромбоцитопеническая пурпура [103]. Колит, вызванный Clostridium, был причиной летального исхода у одного пациента с RRMS, получавшего алемтузумаб [104], тогда как у другого пациента во время первого курса лечения алемтузумабом был выявлен панколит (поражаются все отделы толстой кишки) [105]. Восприимчивость к инфекции была предполагаемой основной причиной в обоих случаях. В отношении второго случая также был предложен иммунно-опосредованный механизм, способствующий развитию сепсиса [105]. Данные, полученные на модели обезьяны-циномолгуса, показали, что кишечный барьер может быть нарушен во время лечения алемтузумабом [106]. У обезьян-макак однократная доза алемтузумаба приводила к (I) потере эпителиальных клеток кишечника, (II) усилению апоптоза в ворсинках и (III) аномальной морфологии Панет-клеток [107]. Мышиное анти-CD52-моноклональное антитело также приводило к увеличению числа интраэпителиальных лимфоцитов IELs, подвергающихся апоптозу, и нарушению барьерной функции кишечника у мышей [108]. В модели обезьяны-циномолгуса введение алемтузумаба приводило к глубоким изменениям в относительном составе кишечной микробиоты, а именно Lactobacillales, Enterobacterales и Clostridiales, а также родов Prevotella и Faecalibacterium. Эти изменения были в первую очередь связаны с изменениями относительного количества TCRaß+ или TCRγδ+ Т-клеток [109]. Эти данные свидетельствуют о том, что прием алемтузумаба оказывает глубокое влияние на гомеостаз кишечника в отношении целостности тканей, барьерной функции, иммунных свойств и профиля микробиома. Однако остается неизвестным, являются ли эти изменения благоприятными в контексте аутоиммунитета ЦНС, или же, напротив, когла у части пациентов общий положительный эффект алемтузумаба при снижении активности заболевания уравновешивается пагубным влиянием на функцию кишечника.

6. Выводы: лечить микробиом - лечить рассеянный склероз?

Объединенные усилия научного сообщества в области РС были сосредоточены на выявлении стратегий, которые могут быть реализованы для того, чтобы либо модифицировать периферические иммунные реакции, либо, как это предлагается менее успешным на сегодняшний день подходом, усилить нейропротекцию и эндогенную регенеративную способность ЦНС. В дополнение к классической парадигме иммунно-мозгового взаимодействия в контексте РС кишечник возник как дополнительный регулирующий орган реакций, происходящих как в иммунологическом, так и в нервном (центральном и периферическом) звеньях. В этом отношении кишечная комменсальная микробиота может служить факторами окружающей среды, которые формируют кишечную среду. Модификация кишечной микробиоты либо диетическими (например, пробиотическими добавками), либо лекарственными подходами (например, введением антибиотиков) может служить дополнительной терапевтической стратегией профилактики РС [110]. Были также предложены более интервенционные подходы, такие как FMT. Кроме того, относительный состав кишечной микробиоты может также служить индикатором взаимных взаимодействий хозяина и микроорганизма. Для выяснения этого предположения необходимы дальнейшие лонгитюдные исследования, реализующие профилирование кишечной микробиоты на доклинической фазе и в течение всего течения заболевания. Рассеянный склероз - это сложное аутоиммунное заболевание с клинической изменчивостью. Таким образом, установление причинной роли кишечной микробиоты в патогенезе заболевания требует объединения усилий в области метагеномики и других “омических” подходов [59,60,111] с возможностью получения данных высокой пропускной способности и применения этих данных в контексте трансляционной медицины.

Что касается будущих направлений, мы рассматриваем кишечную модуляцию микробиоты как многообещающее вмешательство для управления РС. Понимание путей, которые задействует кишечная микробиота для формирования иммунных реакций хозяина, может выявить терапевтические мишени, такие как индукция популяций иммунорегуляторных клеток посредством стимулирования «противовоспалительной» микрофлоры кишечника. Подобные вмешательства, возможно в сочетании с DMT, могут способствовать повышению эффективности лечения и оптимальной реакции. Поскольку несколько недавно появившихся DMT вызывают значительные и потенциально серьезные побочные эффекты, модификация кишечной микробиоты стала перспективным и, возможно, менее интервенционным дополнительным подходом.

См. дополнительно:

К разделу: Микрофлора  функции мозга

Литература

  1. Global Health Metrics. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990–2016: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet 2017, 390, 1211–1259. [Google Scholar] [CrossRef]
  2. Grytten, N.; Torkildsen, O.; Myhr, K.M. Time trends in the incidence and prevalence of multiple sclerosis in Norway during eight decades. Acta Neurol. Scand. 2015, 132, 29–36. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  3. Filippi, M.; Rocca, M.A.; Ciccarelli, O.; De Stefano, N.; Evangelou, N.; Kappos, L.; Rovira, A.; Sastre-Garriga, J.; Tintore, M.; Frederiksen, J.L.; et al. MRI criteria for the diagnosis of multiple sclerosis: MAGNIMS consensus guidelines. Lancet Neurol. 2016, 15, 292–303. [Google Scholar] [CrossRef]
  4. Thompson, A.J.; Banwell, B.L.; Barkhof, F.; Carroll, W.M.; Coetzee, T.; Comi, G.; Correale, J.; Fazekas, F.; Filippi, M.; Freedman, M.S.; et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol. 2018, 17, 162–173. [Google Scholar] [CrossRef]
  5. Tintore, M.; Vidal-Jordana, A.; Sastre-Garriga, J. Treatment of multiple sclerosis—success from bench to bedside. Nat. Rev. Neurol. 2019, 15, 53–58. [Google Scholar] [CrossRef]
  6. Henze, T.; Rieckmann, P.; Toyka, K.V. Symptomatic treatment of multiple sclerosis. Multiple Sclerosis Therapy Consensus Group (MSTCG) of the German Multiple Sclerosis Society. Eur. Neurol. 2006, 56. [Google Scholar] [CrossRef]
  7. Glaser, A.; Stahmann, A.; Meissner, T.; Flachenecker, P.; Horakova, D.; Zaratin, P.; Brichetto, G.; Pugliatti, M.; Rienhoff, O.; Vukusic, S.; et al. Multiple sclerosis registries in Europe—An updated mapping survey. Mult. Scler. Relat Disord. 2019, 27, 171–178. [Google Scholar] [CrossRef]
  8. McKay, K.A.; Hillert, J.; Manouchehrinia, A. Long-term disability progression of pediatric-onset multiple sclerosis. Neurology 2019, 92, e2764–e2773. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  9. Guillemin, F.; Baumann, C.; Epstein, J.; Kerschen, P.; Garot, T.; Mathey, G.; Debouverie, M. Older Age at Multiple Sclerosis Onset Is an Independent Factor of Poor Prognosis: A Population-Based Cohort Study. Neuroepidemiology 2017, 48, 179–187. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  10. Patsopoulos, N.A. Genetics of Multiple Sclerosis: An Overview and New Directions. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2018, 8. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  11. Belbasis, L.; Bellou, V.; Evangelou, E.; Ioannidis, J.P.; Tzoulaki, I. Environmental risk factors and multiple sclerosis: An umbrella review of systematic reviews and meta-analyses. Lancet Neurol. 2015, 14, 263–273. [Google Scholar] [CrossRef]
  12. Zheng, C.; He, L.; Liu, L.; Zhu, J.; Jin, T. The efficacy of vitamin D in multiple sclerosis: A meta-analysis. Mult. Scler. Relat. Disord. 2018, 23, 56–61. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  13. Camara-Lemarroy, C.R.; Metz, L.M.; Yong, V.W. Focus on the gut-brain axis: Multiple sclerosis, the intestinal barrier and the microbiome. World J. Gastroenterol. 2018, 24, 4217–4223. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  14. Probstel, A.K.; Baranzini, S.E. The Role of the Gut Microbiome in Multiple Sclerosis Risk and Progression: Towards Characterization of the “MS Microbiome”. Neurotherapeutics 2018, 15, 126–134. [Google Scholar] [CrossRef]
  15. Lahiri, D.K.; Maloney, B. The “LEARn” (Latent Early-life Associated Regulation) model integrates environmental risk factors and the developmental basis of Alzheimer’s disease, and proposes remedial steps. Exp. Gerontol. 2010, 45, 291–296. [Google Scholar] [CrossRef]
  16. Xia, Z.; Steele, S.U.; Bakshi, A.; Clarkson, S.R.; White, C.C.; Schindler, M.K.; Nair, G.; Dewey, B.E.; Price, L.R.; Ohayon, J.; et al. Assessment of Early Evidence of Multiple Sclerosis in a Prospective Study of Asymptomatic High-Risk Family Members. JAMA Neurol. 2017, 74, 293–300. [Google Scholar] [CrossRef]
  17. Freedman, S.N.; Shahi, S.K.; Mangalam, A.K. The “Gut Feeling”: Breaking Down the Role of Gut Microbiome in Multiple Sclerosis. Neurotherapeutics 2018, 15, 109–125. [Google Scholar] [CrossRef]
  18. Picca, A.; Fanelli, F.; Calvani, R.; Mule, G.; Pesce, V.; Sisto, A.; Pantanelli, C.; Bernabei, R.; Landi, F.; Marzetti, E. Gut Dysbiosis and Muscle Aging: Searching for Novel Targets against Sarcopenia. Mediators Inflamm. 2018, 2018, 7026198. [Google Scholar] [CrossRef]
  19. Ochoa-Reparaz, J.; Magori, K.; Kasper, L.H. The chicken or the egg dilemma: Intestinal dysbiosis in multiple sclerosis. Ann. Transl. Med. 2017, 5, 145. [Google Scholar] [CrossRef]
  20. Blum, H.E. The human microbiome. Adv. Med. Sci. 2017, 62, 414–420. [Google Scholar] [CrossRef]
  21. Mowat, A.M.; Agace, W.W. Regional specialization within the intestinal immune system. Nat. Rev. Immunol. 2014, 14, 667–685. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  22. Ghaisas, S.; Maher, J.; Kanthasamy, A. Gut microbiome in health and disease: Linking the microbiome-gut-brain axis and environmental factors in the pathogenesis of systemic and neurodegenerative diseases. Pharmacol. Ther. 2016, 158, 52–62. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  23. Fleck, A.K.; Schuppan, D.; Wiendl, H.; Klotz, L. Gut-CNS-Axis as Possibility to Modulate Inflammatory Disease Activity-Implications for Multiple Sclerosis. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 1526. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  24. Vatanen, T.; Kostic, A.D.; d’Hennezel, E.; Siljander, H.; Franzosa, E.A.; Yassour, M.; Kolde, R.; Vlamakis, H.; Arthur, T.D.; Hamalainen, A.M.; et al. Variation in Microbiome LPS Immunogenicity Contributes to Autoimmunity in Humans. Cell 2016, 165, 842–853. [Google Scholar] [CrossRef]
  25. Frantz, A.L.; Rogier, E.W.; Weber, C.R.; Shen, L.; Cohen, D.A.; Fenton, L.A.; Bruno, M.E.; Kaetzel, C.S. Targeted deletion of MyD88 in intestinal epithelial cells results in compromised antibacterial immunity associated with downregulation of polymeric immunoglobulin receptor, mucin-2, and antibacterial peptides. Mucosal. Immunol. 2012, 5, 501–512. [Google Scholar] [CrossRef]
  26. Nieuwenhuis, E.E.; Matsumoto, T.; Lindenbergh, D.; Willemsen, R.; Kaser, A.; Simons-Oosterhuis, Y.; Brugman, S.; Yamaguchi, K.; Ishikawa, H.; Aiba, Y.; et al. Cd1d-dependent regulation of bacterial colonization in the intestine of mice. J. Clin. Investig. 2009, 119, 1241–1250. [Google Scholar] [CrossRef]
  27. Suzuki, K.; Meek, B.; Doi, Y.; Muramatsu, M.; Chiba, T.; Honjo, T.; Fagarasan, S. Aberrant expansion of segmented filamentous bacteria in IgA-deficient gut. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 1981–1986. [Google Scholar] [CrossRef]
  28. Hapfelmeier, S.; Lawson, M.A.; Slack, E.; Kirundi, J.K.; Stoel, M.; Heikenwalder, M.; Cahenzli, J.; Velykoredko, Y.; Balmer, M.L.; Endt, K.; et al. Reversible microbial colonization of germ-free mice reveals the dynamics of IgA immune responses. Science 2010, 328, 1705–1709. [Google Scholar] [CrossRef]
  29. Dias, J.; Leeansyah, E.; Sandberg, J.K. Multiple layers of heterogeneity and subset diversity in human MAIT cell responses to distinct microorganisms and to innate cytokines. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2017, 114, E5434–E5443. [Google Scholar] [CrossRef]
  30. Franchi, L.; Kamada, N.; Nakamura, Y.; Burberry, A.; Kuffa, P.; Suzuki, S.; Shaw, M.H.; Kim, Y.G.; Nunez, G. NLRC4-driven production of IL-1beta discriminates between pathogenic and commensal bacteria and promotes host intestinal defense. Nat. Immunol. 2012, 13, 449–456. [Google Scholar] [CrossRef]
  31. Ivanov, I.I.; Atarashi, K.; Manel, N.; Brodie, E.L.; Shima, T.; Karaoz, U.; Wei, D.; Goldfarb, K.C.; Santee, C.A.; Lynch, S.V.; et al. Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria. Cell 2009, 139, 485–498. [Google Scholar] [CrossRef]
  32. Atarashi, K.; Tanoue, T.; Shima, T.; Imaoka, A.; Kuwahara, T.; Momose, Y.; Cheng, G.; Yamasaki, S.; Saito, T.; Ohba, Y.; et al. Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species. Science 2011, 331, 337–341. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  33. Shaw, M.H.; Kamada, N.; Kim, Y.G.; Nunez, G. Microbiota-induced IL-1beta, but not IL-6, is critical for the development of steady-state TH17 cells in the intestine. J. Exp. Med. 2012, 209, 251–258. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  34. Berer, K.; Boziki, M.; Krishnamoorthy, G. Selective accumulation of pro-inflammatory T cells in the intestine contributes to the resistance to autoimmune demyelinating disease. PLoS ONE 2014, 9, e87876. [Google Scholar] [CrossRef]
  35. Sano, T.; Huang, W.; Hall, J.A.; Yang, Y.; Chen, A.; Gavzy, S.J.; Lee, J.Y.; Ziel, J.W.; Miraldi, E.R.; Domingos, A.I.; et al. An IL-23R/IL-22 Circuit Regulates Epithelial Serum Amyloid A to Promote Local Effector Th17 Responses. Cell 2015, 163, 381–393. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  36. Tanoue, T.; Atarashi, K.; Honda, K. Development and maintenance of intestinal regulatory T cells. Nat. Rev. Immunol. 2016, 16, 295–309. [Google Scholar] [CrossRef]
  37. Kim, M.; Kim, C.H. Regulation of humoral immunity by gut microbial products. Gut. Microbes 2017, 8, 392–399. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  38. Haase, S.; Haghikia, A.; Wilck, N.; Muller, D.N.; Linker, R.A. Impacts of microbiome metabolites on immune regulation and autoimmunity. Immunology 2018, 154, 230–238. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  39. Camara-Lemarroy, C.R.; Metz, L.; Meddings, J.B.; Sharkey, K.A.; Wee Yong, V. The intestinal barrier in multiple sclerosis: Implications for pathophysiology and therapeutics. Brain 2018, 141, 1900–1916. [Google Scholar] [CrossRef]
  40. Berer, K.; Mues, M.; Koutrolos, M.; Rasbi, Z.A.; Boziki, M.; Johner, C.; Wekerle, H.; Krishnamoorthy, G. Commensal microbiota and myelin autoantigen cooperate to trigger autoimmune demyelination. Nature 2011, 479, 538–541. [Google Scholar] [CrossRef]
  41. Yokote, H.; Miyake, S.; Croxford, J.L.; Oki, S.; Mizusawa, H.; Yamamura, T. NKT cell-dependent amelioration of a mouse model of multiple sclerosis by altering gut flora. Am. J. Pathol. 2008, 173, 1714–1723. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  42. Atarashi, K.; Tanoue, T.; Oshima, K.; Suda, W.; Nagano, Y.; Nishikawa, H.; Fukuda, S.; Saito, T.; Narushima, S.; Hase, K.; et al. Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature 2013, 500, 232–236. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  43. Berer, K.; Gerdes, L.A.; Cekanaviciute, E.; Jia, X.; Xiao, L.; Xia, Z.; Liu, C.; Klotz, L.; Stauffer, U.; Baranzini, S.E.; et al. Gut microbiota from multiple sclerosis patients enables spontaneous autoimmune encephalomyelitis in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2017, 114, 10719–10724. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  44. Cekanaviciute, E.; Yoo, B.B.; Runia, T.F.; Debelius, J.W.; Singh, S.; Nelson, C.A.; Kanner, R.; Bencosme, Y.; Lee, Y.K.; Hauser, S.L.; et al. Gut bacteria from multiple sclerosis patients modulate human T cells and exacerbate symptoms in mouse models. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2017, 114, 10713–10718. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  45. Lavasani, S.; Dzhambazov, B.; Nouri, M.; Fak, F.; Buske, S.; Molin, G.; Thorlacius, H.; Alenfall, J.; Jeppsson, B.; Westrom, B. A novel probiotic mixture exerts a therapeutic effect on experimental autoimmune encephalomyelitis mediated by IL-10 producing regulatory T cells. PLoS ONE 2010, 5, e9009. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  46. Kwon, H.K.; Kim, G.C.; Kim, Y.; Hwang, W.; Jash, A.; Sahoo, A.; Kim, J.E.; Nam, J.H.; Im, S.H. Amelioration of experimental autoimmune encephalomyelitis by probiotic mixture is mediated by a shift in T helper cell immune response. Clin. Immunol. 2013, 146, 217–227. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  47. Takata, K.; Kinoshita, M.; Okuno, T.; Moriya, M.; Kohda, T.; Honorat, J.A.; Sugimoto, T.; Kumanogoh, A.; Kayama, H.; Takeda, K.; et al. The lactic acid bacterium Pediococcus acidilactici suppresses autoimmune encephalomyelitis by inducing IL-10-producing regulatory T cells. PLoS ONE 2011, 6, e27644. [Google Scholar] [CrossRef]
  48. Rezende, R.M.; Oliveira, R.P.; Medeiros, S.R.; Gomes-Santos, A.C.; Alves, A.C.; Loli, F.G.; Guimaraes, M.A.; Amaral, S.S.; da Cunha, A.P.; Weiner, H.L.; et al. Hsp65-producing Lactococcus lactis prevents experimental autoimmune encephalomyelitis in mice by inducing CD4+LAP+ regulatory T cells. J. Autoimmun. 2013, 40, 45–57. [Google Scholar] [CrossRef]
  49. Mangalam, A.; Shahi, S.K.; Luckey, D.; Karau, M.; Marietta, E.; Luo, N.; Choung, R.S.; Ju, J.; Sompallae, R.; Gibson-Corley, K.; et al. Human Gut-Derived Commensal Bacteria Suppress CNS Inflammatory and Demyelinating Disease. Cell Rep. 2017, 20, 1269–1277. [Google Scholar] [CrossRef]
  50. Gold, R.; Linington, C.; Lassmann, H. Understanding pathogenesis and therapy of multiple sclerosis via animal models: 70 years of merits and culprits in experimental autoimmune encephalomyelitis research. Brain 2006, 129, 1953–1971. [Google Scholar] [CrossRef]
  51. Pollinger, B.; Krishnamoorthy, G.; Berer, K.; Lassmann, H.; Bosl, M.R.; Dunn, R.; Domingues, H.S.; Holz, A.; Kurschus, F.C.; Wekerle, H. Spontaneous relapsing-remitting EAE in the SJL/J mouse: MOG-reactive transgenic T cells recruit endogenous MOG-specific B cells. J. Exp. Med. 2009, 206, 1303–1316. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  52. Krishnamoorthy, G.; Wekerle, H. EAE: An immunologist’s magic eye. Eur. J. Immunol. 2009, 39, 2031–2035. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  53. Rumah, K.R.; Linden, J.; Fischetti, V.A.; Vartanian, T. Isolation of Clostridium perfringens type B in an individual at first clinical presentation of multiple sclerosis provides clues for environmental triggers of the disease. PLoS ONE 2013, 8, e76359. [Google Scholar] [CrossRef]
  54. Miyake, S.; Kim, S.; Suda, W.; Oshima, K.; Nakamura, M.; Matsuoka, T.; Chihara, N.; Tomita, A.; Sato, W.; Kim, S.W.; et al. Dysbiosis in the Gut Microbiota of Patients with Multiple Sclerosis, with a Striking Depletion of Species Belonging to Clostridia XIVa and IV Clusters. PLoS ONE 2015, 10, e0137429. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  55. Tremlett, H.; Fadrosh, D.W.; Faruqi, A.A.; Hart, J.; Roalstad, S.; Graves, J.; Spencer, C.M.; Lynch, S.V.; Zamvil, S.S.; Waubant, E. Associations between the gut microbiota and host immune markers in pediatric multiple sclerosis and controls. BMC Neurol. 2016, 16, 182. [Google Scholar] [CrossRef]
  56. Tremlett, H.; Fadrosh, D.W.; Faruqi, A.A.; Zhu, F.; Hart, J.; Roalstad, S.; Graves, J.; Lynch, S.; Waubant, E. Gut microbiota in early pediatric multiple sclerosis: A case-control study. Eur. J. Neurol. 2016, 23, 1308–1321. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  57. Jangi, S.; Gandhi, R.; Cox, L.M.; Li, N.; von Glehn, F.; Yan, R.; Patel, B.; Mazzola, M.A.; Liu, S.; Glanz, B.L.; et al. Alterations of the human gut microbiome in multiple sclerosis. Nat. Commun. 2016, 7, 12015. [Google Scholar] [CrossRef]
  58. Chen, J.; Chia, N.; Kalari, K.R.; Yao, J.Z.; Novotna, M.; Paz Soldan, M.M.; Luckey, D.H.; Marietta, E.V.; Jeraldo, P.R.; Chen, X.; et al. Multiple sclerosis patients have a distinct gut microbiota compared to healthy controls. Sci Rep. 2016, 6, 28484. [Google Scholar] [CrossRef]
  59. Mentis, A.A.; Dardiotis, E.; Grigoriadis, N.; Petinaki, E.; Hadjigeorgiou, G.M. Viruses and Multiple Sclerosis: From Mechanisms and Pathways to Translational Research Opportunities. Mol. Neurobiol 2017, 54, 3911–3923. [Google Scholar] [CrossRef]
  60. Mentis, A.A.; Dardiotis, E.; Grigoriadis, N.; Petinaki, E.; Hadjigeorgiou, G.M. Viruses and endogenous retroviruses in multiple sclerosis: From correlation to causation. Acta Neurol. Scand. 2017, 136, 606–616. [Google Scholar] [CrossRef]
  61. Kozhieva, M.K.; Melnikov, M.V.; Rogovsky, V.S.; Oleskin, A.V.; Kabilov, M.R.; Boyko, A.N. Gut human microbiota and multiple sclerosis. Zh Nevrol. Psikhiatr. Im S S Korsakova 2017, 117, 11–19. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  62. Mirza, A.; Forbes, J.D.; Zhu, F.; Bernstein, C.N.; Van Domselaar, G.; Graham, M.; Waubant, E.; Tremlett, H. The multiple sclerosis gut microbiota: A systematic review. Mult. Scler. Relat. Disord. 2020, 37, 101427. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  63. Kozhieva, M.; Naumova, N.; Alikina, T.; Boyko, A.; Vlassov, V.; Kabilov, M.R. Primary progressive multiple sclerosis in a Russian cohort: Relationship with gut bacterial diversity. BMC Microbiol. 2019, 19, 309. [Google Scholar] [CrossRef]
  64. Riccio, P.; Rossano, R. Diet, Gut Microbiota, and Vitamins D + A in Multiple Sclerosis. Neurotherapeutics 2018, 15, 75–91. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  65. Borody, T.J.; Brandt, L.J.; Paramsothy, S. Therapeutic faecal microbiota transplantation: Current status and future developments. Curr. Opin. Gastroenterol. 2014, 30, 97–105. [Google Scholar] [CrossRef]
  66. Makkawi, S.; Camara-Lemarroy, C.; Metz, L. Fecal microbiota transplantation associated with 10 years of stability in a patient with SPMS. Neurol. Neuroimmunol. Neuroinflamm. 2018, 5, e459. [Google Scholar] [CrossRef]
  67. Cammarota, G.; Ianiro, G.; Tilg, H.; Rajilic-Stojanovic, M.; Kump, P.; Satokari, R.; Sokol, H.; Arkkila, P.; Pintus, C.; Hart, A.; et al. European consensus conference on faecal microbiota transplantation in clinical practice. Gut 2017, 66, 569–580. [Google Scholar] [CrossRef]
  68. Chin, S.M.; Sauk, J.; Mahabamunuge, J.; Kaplan, J.L.; Hohmann, E.L.; Khalili, H. Fecal Microbiota Transplantation for Recurrent Clostridium difficile Infection in Patients with Inflammatory Bowel Disease: A Single-Center Experience. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 15, 597–599. [Google Scholar] [CrossRef]
  69. Paramsothy, S.; Kamm, M.A.; Kaakoush, N.O.; Walsh, A.J.; van den Bogaerde, J.; Samuel, D.; Leong, R.W.L.; Connor, S.; Ng, W.; Paramsothy, R.; et al. Multidonor intensive faecal microbiota transplantation for active ulcerative colitis: A randomised placebo-controlled trial. Lancet 2017, 389, 1218–1228. [Google Scholar] [CrossRef]
  70. Jayasinghe, T.N.; Chiavaroli, V.; Holland, D.J.; Cutfield, W.S.; O’Sullivan, J.M. The New Era of Treatment for Obesity and Metabolic Disorders: Evidence and Expectations for Gut Microbiome Transplantation. Front. Cell Infect. Microbiol. 2016, 6, 15. [Google Scholar] [CrossRef]
  71. Bajaj, J.S.; Kassam, Z.; Fagan, A.; Gavis, E.A.; Liu, E.; Cox, I.J.; Kheradman, R.; Heuman, D.; Wang, J.; Gurry, T.; et al. Fecal microbiota transplant from a rational stool donor improves hepatic encephalopathy: A randomized clinical trial. Hepatology 2017, 66, 1727–1738. [Google Scholar] [CrossRef]
  72. Choi, H.H.; Cho, Y.S. Fecal Microbiota Transplantation: Current Applications, Effectiveness, and Future Perspectives. Clin. Endosc. 2016, 49, 257–265. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  73. Lawson Health Research Institute. Fecal Microbial Transplantation in Relapsing Multiple Sclerosis Patients. Available online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03183869 (accessed on 5 April 2020).
  74. Rumah, K.R.; Vartanian, T.K.; Fischetti, V.A. Oral Multiple Sclerosis Drugs Inhibit the In vitro Growth of Epsilon Toxin Producing Gut Bacterium, Clostridium perfringens. Front. Cell Infect. Microbiol. 2017, 7, 11. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  75. Linden, J.R.; Ma, Y.; Zhao, B.; Harris, J.M.; Rumah, K.R.; Schaeren-Wiemers, N.; Vartanian, T. Clostridium perfringens Epsilon Toxin Causes Selective Death of Mature Oligodendrocytes and Central Nervous System Demyelination. MBio 2015, 6, e02513. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  76. Katz Sand, I.; Zhu, Y.; Ntranos, A.; Clemente, J.C.; Cekanaviciute, E.; Brandstadter, R.; Crabtree-Hartman, E.; Singh, S.; Bencosme, Y.; Debelius, J.; et al. Disease-modifying therapies alter gut microbial composition in MS. Neurol. Neuroimmunol. Neuroinflamm. 2019, 6, e517. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  77. Giles, E.M.; Stagg, A.J. Type 1 Interferon in the Human Intestine-A Co-ordinator of the Immune Response to the Microbiota. Inflamm. Bowel Dis. 2017, 23, 524–533. [Google Scholar] [CrossRef]
  78. LeMessurier, K.S.; Hacker, H.; Chi, L.; Tuomanen, E.; Redecke, V. Type I interferon protects against pneumococcal invasive disease by inhibiting bacterial transmigration across the lung. PLoS Pathog. 2013, 9, e1003727. [Google Scholar] [CrossRef]
  79. Nakahashi-Oda, C.; Udayanga, K.G.; Nakamura, Y.; Nakazawa, Y.; Totsuka, N.; Miki, H.; Iino, S.; Tahara-Hanaoka, S.; Honda, S.; Shibuya, K.; et al. Apoptotic epithelial cells control the abundance of Treg cells at barrier surfaces. Nat. Immunol. 2016, 17, 441–450. [Google Scholar] [CrossRef]
  80. Castillo-Alvarez, F.; Perez-Matute, P.; Oteo, J.A.; Marzo-Sola, M.E. The influence of interferon beta-1b on gut microbiota composition in patients with multiple sclerosis. Neurologia 2018. [Google Scholar] [CrossRef]
  81. Aharoni, R.; Sonego, H.; Brenner, O.; Eilam, R.; Arnon, R. The therapeutic effect of glatiramer acetate in a murine model of inflammatory bowel disease is mediated by anti-inflammatory T-cells. Immunol. Lett. 2007, 112, 110–119. [Google Scholar] [CrossRef]
  82. Yablecovitch, D.; Shabat-Simon, M.; Aharoni, R.; Eilam, R.; Brenner, O.; Arnon, R. Beneficial effect of glatiramer acetate treatment on syndecan-1 expression in dextran sodium sulfate colitis. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2011, 337, 391–399. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  83. Shahi, S.K.; Freedman, S.N.; Murra, A.C.; Zarei, K.; Sompallae, R.; Gibson-Corley, K.N.; Karandikar, N.J.; Murray, J.A.; Mangalam, A.K. Prevotella histicola, A Human Gut Commensal, Is as Potent as COPAXONE(R) in an Animal Model of Multiple Sclerosis. Front. Immunol. 2019, 10, 462. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  84. Cantarel, B.L.; Waubant, E.; Chehoud, C.; Kuczynski, J.; DeSantis, T.Z.; Warrington, J.; Venkatesan, A.; Fraser, C.M.; Mowry, E.M. Gut microbiota in multiple sclerosis: Possible influence of immunomodulators. J. Investig. Med. 2015, 63, 729–734. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  85. Ma, N.; Wu, Y.; Xie, F.; Du, K.; Wang, Y.; Shi, L.; Ji, L.; Liu, T.; Ma, X. Dimethyl fumarate reduces the risk of mycotoxins via improving intestinal barrier and microbiota. Oncotarget 2017, 8, 44625–44638. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  86. Pitarokoili, K.; Bachir, H.; Sgodzai, M.; Gruter, T.; Haupeltshofer, S.; Duscha, A.; Pedreiturria, X.; Motte, J.; Gold, R. Induction of Regulatory Properties in the Intestinal Immune System by Dimethyl Fumarate in Lewis Rat Experimental Autoimmune Neuritis. Front. Immunol. 2019, 10, 2132. [Google Scholar] [CrossRef]
  87. Ochoa-Reparaz, J.; Colpitts, S.L.; Kircher, C.; Kasper, E.J.; Telesford, K.M.; Begum-Haque, S.; Pant, A.; Kasper, L.H. Induction of gut regulatory CD39(+) T cells by teriflunomide protects against EAE. Neurol Neuroimmunol. Neuroinflamm. 2016, 3, e291. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  88. Biswas, S.; Bryant, R.V.; Travis, S. Interfering with leukocyte trafficking in Crohn’s disease. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2019, 38–39, 101617. [Google Scholar] [CrossRef]
  89. Kunisawa, J.; Kurashima, Y.; Higuchi, M.; Gohda, M.; Ishikawa, I.; Ogahara, I.; Kim, N.; Shimizu, M.; Kiyono, H. Sphingosine 1-phosphate dependence in the regulation of lymphocyte trafficking to the gut epithelium. J. Exp. Med. 2007, 204, 2335–2348. [Google Scholar] [CrossRef]
  90. Deguchi, Y.; Andoh, A.; Yagi, Y.; Bamba, S.; Inatomi, O.; Tsujikawa, T.; Fujiyama, Y. The S1P receptor modulator FTY720 prevents the development of experimental colitis in mice. Oncol. Rep. 2006, 16, 699–703. [Google Scholar] [CrossRef]
  91. Huang, Y.; Mao, K.; Chen, X.; Sun, M.A.; Kawabe, T.; Li, W.; Usher, N.; Zhu, J.; Urban, J.F., Jr.; Paul, W.E.; et al. S1P-dependent interorgan trafficking of group 2 innate lymphoid cells supports host defense. Science 2018, 359, 114–119. [Google Scholar] [CrossRef]
  92. Vidal-Martinez, G.; Vargas-Medrano, J.; Gil-Tommee, C.; Medina, D.; Garza, N.T.; Yang, B.; Segura-Ulate, I.; Dominguez, S.J.; Perez, R.G. FTY720/Fingolimod Reduces Synucleinopathy and Improves Gut Motility in A53T Mice: CONTRIBUTIONS OF PRO-BRAIN-DERIVED NEUROTROPHIC FACTOR (PRO-BDNF) AND MATURE BDNF. J. Biol. Chem. 2016, 291, 20811–20821. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  93. Bonitz, J.A.; Son, J.Y.; Chandler, B.; Tomaio, J.N.; Qin, Y.; Prescott, L.M.; Feketeova, E.; Deitch, E.A. A sphingosine-1 phosphate agonist (FTY720) limits trauma/hemorrhagic shock-induced multiple organ dysfunction syndrome. Shock 2014, 42, 448–455. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  94. Garcia, J.G.; Liu, F.; Verin, A.D.; Birukova, A.; Dechert, M.A.; Gerthoffer, W.T.; Bamberg, J.R.; English, D. Sphingosine 1-phosphate promotes endothelial cell barrier integrity by Edg-dependent cytoskeletal rearrangement. J. Clin. Investig. 2001, 108, 689–701. [Google Scholar] [CrossRef]
  95. Wang, X.; Maruvada, R.; Morris, A.J.; Liu, J.O.; Wolfgang, M.J.; Baek, D.J.; Bittman, R.; Kim, K.S. Sphingosine 1-Phosphate Activation of EGFR As a Novel Target for Meningitic Escherichia coli Penetration of the Blood-Brain Barrier. PLoS Pathog. 2016, 12, e1005926. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  96. Cruz-Orengo, L.; Daniels, B.P.; Dorsey, D.; Basak, S.A.; Grajales-Reyes, J.G.; McCandless, E.E.; Piccio, L.; Schmidt, R.E.; Cross, A.H.; Crosby, S.D.; et al. Enhanced sphingosine-1-phosphate receptor 2 expression underlies female CNS autoimmunity susceptibility. J. Clin. Investig. 2014, 124, 2571–2584. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  97. Choi, J.W.; Gardell, S.E.; Herr, D.R.; Rivera, R.; Lee, C.W.; Noguchi, K.; Teo, S.T.; Yung, Y.C.; Lu, M.; Kennedy, G.; et al. FTY720 (fingolimod) efficacy in an animal model of multiple sclerosis requires astrocyte sphingosine 1-phosphate receptor 1 (S1P1) modulation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 751–756. [Google Scholar] [CrossRef]
  98. Colombo, E.; Di Dario, M.; Capitolo, E.; Chaabane, L.; Newcombe, J.; Martino, G.; Farina, C. Fingolimod may support neuroprotection via blockade of astrocyte nitric oxide. Ann. Neurol. 2014, 76, 325–337. [Google Scholar] [CrossRef]
  99. Gohda, M.; Kunisawa, J.; Miura, F.; Kagiyama, Y.; Kurashima, Y.; Higuchi, M.; Ishikawa, I.; Ogahara, I.; Kiyono, H. Sphingosine 1-phosphate regulates the egress of IgA plasmablasts from Peyer’s patches for intestinal IgA responses. J. Immunol. 2008, 180, 5335–5343. [Google Scholar] [CrossRef]
  100. Kunisawa, J.; Kurashima, Y.; Gohda, M.; Higuchi, M.; Ishikawa, I.; Miura, F.; Ogahara, I.; Kiyono, H. Sphingosine 1-phosphate regulates peritoneal B-cell trafficking for subsequent intestinal IgA production. Blood 2007, 109, 3749–3756. [Google Scholar] [CrossRef]
  101. Coles, A.J.; Cohen, J.A.; Fox, E.J.; Giovannoni, G.; Hartung, H.P.; Havrdova, E.; Schippling, S.; Selmaj, K.W.; Traboulsee, A.; Compston, D.A.S.; et al. Alemtuzumab CARE-MS II 5-year follow-up: Efficacy and safety findings. Neurology 2017, 89, 1117–1126. [Google Scholar] [CrossRef]
  102. Havrdova, E.; Horakova, D.; Kovarova, I. Alemtuzumab in the treatment of multiple sclerosis: Key clinical trial results and considerations for use. Ther. Adv. Neurol. Disord. 2015, 8, 31–45. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  103. Holmoy, T.; Fevang, B.; Olsen, D.B.; Spigset, O.; Bo, L. Adverse events with fatal outcome associated with alemtuzumab treatment in multiple sclerosis. BMC Res. Notes 2019, 12, 497. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  104. Baker, D.; Giovannoni, G.; Schmierer, K. Marked neutropenia: Significant but rare in people with multiple sclerosis after alemtuzumab treatment. Mult. Scler. Relat. Disord. 2017, 18, 181–183. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  105. Vijiaratnam, N.; Rath, L.; Xu, S.S.; Skibina, O. Pancolitis a novel early complication of Alemtuzumab for MS treatment. Mult. Scler. Relat. Disord. 2016, 7, 83–84. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  106. Qu, L.L.; Lyu, Y.Q.; Jiang, H.T.; Shan, T.; Zhang, J.B.; Li, Q.R.; Li, J.S. Effect of alemtuzumab on intestinal intraepithelial lymphocytes and intestinal barrier function in cynomolgus model. Chin. Med. J. (Engl.) 2015, 128, 680–686. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  107. Li, Q.; Zhang, Q.; Wang, C.; Jiang, S.; Li, N.; Li, J. The response of intestinal stem cells and epithelium after alemtuzumab administration. Cell Mol. Immunol. 2011, 8, 325–332. [Google Scholar] [CrossRef]
  108. Qu, L.; Li, Q.; Jiang, H.; Gu, L.; Zhang, Q.; Wang, C.; Li, J. Effect of anti-mouse CD52 monoclonal antibody on mouse intestinal intraepithelial lymphocytes. Transplantation 2009, 88, 766–772. [Google Scholar] [CrossRef]
  109. Li, Q.R.; Wang, C.Y.; Tang, C.; He, Q.; Li, N.; Li, J.S. Reciprocal interaction between intestinal microbiota and mucosal lymphocyte in cynomolgus monkeys after alemtuzumab treatment. Am. J. Transplant. 2013, 13, 899–910. [Google Scholar] [CrossRef]
  110. Metz, L.M.; Li, D.K.B.; Traboulsee, A.L.; Duquette, P.; Eliasziw, M.; Cerchiaro, G.; Greenfield, J.; Riddehough, A.; Yeung, M.; Kremenchutzky, M.; et al. Trial of Minocycline in a Clinically Isolated Syndrome of Multiple Sclerosis. N. Engl. J. Med. 2017, 376, 2122–2133. [Google Scholar] [CrossRef]
  111. Mentis, A.A.; Pantelidi, K.; Dardiotis, E.; Hadjigeorgiou, G.M.; Petinaki, E. Precision Medicine and Global Health: The Good, the Bad, and the Ugly. Front. Med. (Lausanne) 2018, 5, 67. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!

 

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

  1. ПРОБИОТИКИ
  2. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
  3. БИФИКАРДИО
  4. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
  5. ПРОПИОНИКС
  6. ЙОДПРОПИОНИКС
  7. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
  8. БИФИДОБАКТЕРИИ
  9. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
  10. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
  11. СИНБИОТИКИ
  12. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
  13. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
  14. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
  15. МИКРОФЛОРА КИШЕЧНОГО ТРАКТА
  16. МИКРОФЛОРА И ФУНКЦИИ МОЗГА
  17. ПРОБИОТИКИ И ХОЛЕСТЕРИН
  18. ПРОБИОТИКИ ПРОТИВ ОЖИРЕНИЯ
  19. МИКРОФЛОРА И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  20. ПРОБИОТИКИ и ИММУНИТЕТ
  21. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
  22. ДИСБАКТЕРИОЗ
  23. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
  24. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
  25. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
  26. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
  27. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
  28. СИНТЕЗ ЛЕТУЧИХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
  29. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
  30. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
  31. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
  32. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
  33. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
  34. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
  35. НОВОСТИ