Главная \ 3. Пробиотики \ Микробиом человека \ Псориаз и кишечный микробиом \ Микробиом кишечника при псориазе: Обновленный обзор

Только крупномасштабные исследования Оси "кишечник-кожа" позволят определить целевые методы лечения.

КИШЕЧНЫЙ МИКРОБИОМ И ПСОРИАЗ: ВОПРОСОВ ВСЕ БОЛЬШЕ

psoriaz_i_kishechnyj_mikrobiom.png 

Микробиом кишечника при псориазе: Обновленный обзор

Mariusz Sikora et al.
Gut Microbiome in Psoriasis: An Updated Review
Pathogens 2020, 9, 463
liniya.png

Резюме: (1) Предыстория: растущее количество доказательств подчеркивает, что дисбактериоз кишечника связан с развитием псориаза. Ось кишечник-кожа - это новая концепция взаимодействия кожных заболеваний и микробиома через посредство воспалительных медиаторов, метаболитов и кишечного барьера. Целью настоящего исследования явился синтез современных данных о микробном составе кишечника при псориазе. (2) Методы: мы провели систематический обзор исследований, изучающих кишечный микробиом при псориазе, используя контрольный список PRISMA. Мы искали в базах данных MEDLINE, EMBASE и Web of Science соответствующие опубликованные статьи (2000-2020 гг.). (3) Результаты: все 10 полученных исследований сообщили об изменениях в микробиоме кишечника у пациентов с псориазом. Восемь исследований оценивали альфа- и бета-разнообразие. Четыре из них сообщили об отсутствии изменений в альфа-разнообразии, но все подтвердили значительные изменения в бета-разнообразии. На уровне типов, по крайней мере, два или более исследований сообщили о более низком относительном обилии Bacteroidetes и более высоких Firmicutes у больных псориазом по сравнению со здоровыми контрольными группами. (4) Выводы: существует значительная связь между изменениями микробного состава кишечника и псориазом, однако существует высокая гетерогенность между исследованиями. Для понимания вклада микробиоты в патогенез псориаза и ее модуляции как потенциальной терапевтической стратегии необходимы более единые методологические стандарты в крупномасштабных исследованиях.

1. Вступление

Псориаз - распространенное и хроническое дерматологическое заболевание, рассматриваемое как системное воспалительное заболевание [1]. Субклиническое воспаление кишечника [2] и дисфункция кишечного барьера [3], отмеченные у пациентов с псориазом, породили концепцию оси кишечник–кожа. Все большее количество данных свидетельствует о том, что кишечная микробиота играет решающую роль в регуляции обмена веществ [4], иммунной системы [5] и проницаемости кишечника [6]. Искажение биологического разнообразия и состава кишечной микробиоты, известное как дисбактериоз кишечника, было связано с метаболическим синдромом [7], воспалительным артритом [8], депрессией [9], сердечно-сосудистыми заболеваниями [10], воспалительными заболеваниями кишечника [11], которые все являются сопутствующими заболеваниями псориаза. Доклинические исследования свидетельствуют о роли микробиома кишечника в патогенезе псориаза. У мышей с экспериментальной моделью псориаза, индуцированного имиквимодом, пероральное лечение антибиотиком широкого спектра действия снижает выраженность воспаления кожи за счет снижения регуляции иммунного ответа Th17 [12,13]. Эти результаты подтверждаются клиническими наблюдениями, основанными на серии случаев, показывающих улучшение псориатических поражений кожи после лечения антибиотиками [14], модуляции микробиоты кишечника пробиотиками [15] или фекальной микробной трансплантации [16].


Примечение редактора

схема вклада кишечного дисбиоза в возникновение кожного воспаления

Рисунок (адаптирован из [15]). Предложена схема вклада кишечного дисбиоза в возникновение кожного воспаления, выделены потенциальные очаги действия пробиотического вмешательства, которые могут привести к облегчению воспалительного состояния.

Мы изложили здесь схему того, как несбалансированная кишечная флора может способствовать развитию воспалительных заболеваний кожи, и предложили схему преимуществ пробиотического вмешательства при этих заболеваниях (проиллюстрировано на рисунке). Мы знаем, что воспалительные заболевания кожи - это все многофакторные заболевания, патофизиологию которых нельзя сводить исключительно к нарушению микробиоты кишечника. Тем не менее, нарушение гомеостаза кишечной флоры может способствовать развитию и проявлению симптомов этих патологий. Как логическое продолжение к этому, пищевые пробиотики имеют очевидный трансляционный потенциал в дерматологии, так как побочные эффекты не были зарегистрированы в связи с применением пероральных пробиотиков, мы считаем, что пробиотическая добавка может быть дешевым и простым способом лечения кожных заболеваний. Проблема с добавлением пробиотиков заключается в том, что колонизация пробиотических бактерий в кишечнике в основном преходяща, поскольку они обнаруживаются только в течение менее 2 недель после прекращения приема. Тем не менее, исследование Maldonado-Gómez et al показало, что штаммы Bifidobacterium longum (B. longum) способны сохраняться в течение более 6 месяцев в подгруппе лиц, у которых наблюдалось их отсутствие при дисбиозе. Кроме того, персистентные бактерии B. longum обогатили фекальный микробиом функциональными генами, связанными с B. longum. Данное исследование представляет собой важное открытие, которое может быть полезно при прогнозировании исхода введения добавок с конкретным штаммом бактерий, которые могут быть использованы в персонализированном применении пробиотиков (адаптировано из [15]). О синдроме "дырявой кишки" (обозначенной на иллюстрации, способствующей псориазу, см. в разделе: Микробиом, проницаемость кишечника и тканевые бактерии


Итак, в последние годы развитие технологий секвенирования нового поколения (NGS) привело к тщательному изучению состава кишечной микробиоты [17]. Однако ассоциация псориаза с дисбактериозом кишечника в основном основана на ограниченных исследованиях с участием небольшого числа пациентов. Таким образом, целью исследования является проведение современного систематического обзора имеющихся исследований состава микробиома кишечника при псориазе, выявление существующих методологических несоответствий и наметка направлений дальнейших исследований.

2. Материалы и методы

Систематический обзор проводился в соответствии с предпочтительными пунктами отчетности для руководства по систематическим обзорам и Метаанализам (PRISMA) [18]. Основной мерой исхода нашего исследования было сравнение относительного содержания бактериальных типов, семейств и родов в микробиоме кишечника больных псориазом. Расхождения между исследователями на каждом этапе обзора тщательно обсуждались всеми авторами до тех пор, пока не был достигнут консенсус.

2.1. Стратегия поиска

Исследования были определены путем поиска электронных баз данных и сканирования справочных списков статей. Мы искали четыре электронные базы данных с момента их создания до марта 2020 года: MEDLINE (через PubMed), Embase (через OvidSP), Web of Science Core Collection и Scopus. Для выявления исследований, сравнивающих состав микробиома кишечника у больных псориазом и нормальных здоровых контрольных групп, была использована комбинация следующих ключевых слов: «псориаз»,  «псориатический артрит», «микробиом», «микробиота», «бактерии», «дисбактериоз», «кишечник», «желудочно-кишечный тракт», «кишечник», «стул», «кал». Списки ссылок на извлеченные статьи и соответствующие обзоры были проверены вручную для выявления дальнейших рукописей, не захваченных электронным поиском.

2.2. Критерии Включения/Исключения

Критерии приемлемого включения были представлены следующим образом:

  1. Субъекты в возрасте 18 лет и старше;
  2. Исследования случай-контроль человека, изучающие связь между микробиотой кишечника и псориазом
  3. Использование культурально-независимых, высокопроизводительных методов секвенирования для количественного определения микробиоты кишечника;
  4. Статьи, опубликованные на английском языке.

Мы исключили из анализа: обзорные статьи, тезисы конференций, тематические доклады, экспертные заключения, редакционные статьи и исследования с использованием моделей животных.

2.3. Выбор исследования

Четыре автора (M. S., A. S., M. C., A. K.) независимо рассмотрели названия и тезисы всех статей, полученных с помощью стратегии поиска. Соответствующие полнотекстовые статьи были оценены на предмет соответствия критериям включения и исключения.

2.4. Оценка качества

Качество включенных исследований оценивалось в соответствии со шкалой Ньюкасла-Оттавы (NOS), которая является валидным инструментом для оценки качества исследований случай–контроль. Шкала оценивает три категории:

  1. Выбор (адекватное определение случая, репрезентативность случаев, выбор средств управления, определение средств управления);
  2. Сопоставимость (факторы, которые исследование контролировало с помощью дизайна или анализа для улучшения сопоставимости базовых характеристик случаев и контролей);
  3. Воздействие (установление воздействия, тот же метод определения для случаев и контроля, степень отсутствия ответов).

2.5. Извлечение данных

Шесть авторов (M.S, A.S, M.C, A.K, A.W-B., A.R) попарно извлекли следующие данные из приемлемых исследований: первый автор, год публикации, страна, где проводилось исследование, характеристики участников (выборка) размер, возраст, пол, текущее лечение), материалы образцов, метод выделения ДНК, вариабельная область 16S рРНК, платформа для секвенирования, платформа для анализа данных, база данных эталонных последовательностей, использованная в исследованиях, микробное разнообразие, изменения в микробиоте кишечника у пациентов с псориазом.

3. Результаты

3.1. Результаты поиска и характеристики исследования

Для окончательного анализа были включены десять записей. Подробная информация о процессе отбора статей приведена на Рис. 1.

микробиом кишечника при псориазе

Рисунок 1. Блок-схема PRISMA отбора исследований для включения в систематический обзор; PRISMA — предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и мета-анализов.


Все соответствующие критериям исследования были опубликованы в период с 2015 по 2019 год [19-28]. Общие характеристики включенных исследований приведены в Таблице 1. Исследования проводились в семи странах: Китае (два исследования), Испании (два исследования), Тайване (два исследования), Израиле (одно исследование), Нидерландах (одно исследование), Египте (одно исследование) и США (одно исследование). Общий объем выборки включенных исследований составил 431 человек (299 пациентов с псориазом и 254 здоровых человека контрольной группы). Codoner et al. [24] сравнили больных псориазом с когортой из более чем 300 здоровых людей, выделенных из проекта Human Microbiome Project. Это исследование было исключено из анализа возраста и пола, поскольку данные о возрастном диапазоне, а также данные о гендерном распределении для контрольной группы не были представлены. Остальные исследования были сопоставимы по полу и возрасту. Средний возраст был одинаковым между сравниваемыми группами и варьировал от 39,4 до 52,7 лет у больных псориазом и от 40,4 до 52,9 лет в контроле. Пациенты мужского пола составили 56,6% исследуемой популяции (57,5% в группе псориаза и 55,5% в контрольной группе). 

Таблица 1. Общая характеристика включенных исследований.

Ref.
Страна
Случай,
Кол-во
Случай,
Возраст (среднее значение ± SD)
Случай,
Пол Мужчины, (%)
Антипсориати-ческая
терапия
Контроль,
Кол-во
Контроль,
Возраст (среднее ± SD)
Контроль,
Пол Мужчины, (%)
NOS
[19]
Тайвань
34
51 ± 12
48.4 ± 12.7
25 (73.5%)
Никакого
лечения, кроме
местных
средств *
12
48.4 ± 13.3
10 (83.3%)
8
[20]
Израиль
24
52.7 ± 11.6
16 (66.7%)
Местное лечение (22)
Биологические препараты (2)
22
43.9 ± 12.7
16 (72.7%)
8
[21]
Китай
35
52.1 ± 3.0
22 (62.9%)
NR
27
52.9 ± 1.5
16 (59.3%)
6
[22]
Испания
19
49 ± 11
12 (63.2%)
Никакого лечения, кроме местных кортико-стероидов
20
43 ± 11
5 (25%)
6
[23]
Тайвань
32
42.8 ± 12.6
25 (78.1%)
Фототерапия (8) DMARDs / Биологические Препараты (20)
64
44.2±10.8
50 (78.1%)
7
[24]
Испания
52
41.2 ± 14.4
25 (48.1%)
NR
NR
NR
NR
4
[25]
Китай
14
47.5 ± 4.7
10 (71.4%)
NR
14
40.4 ± 2.5
8 (57.1%)
7
[26]
Голландия
29
46 ± 14.0
12 (41.4%)
Нет лечения (27) DMARDs (2)
33
41 ± 14.9
10 (30.3%)
6
[27]
Египет
45
42.3 ± 10
18 (40%)
NR
45
44.2 ± 7.1
20 (44.4%)
8
[28]
США
15
39.4
7 (46.7%)
Отсутствие системного лечения
17
42.2
6 (35.3%)
6

SD - стандартное отклонение; NOS - шкала Ньюкасла-Оттавы; NR - не сообщается; DMARDs - болезнь, модифицирующая противоревматические препараты; * - анализ микробиома перед биологической обработкой.


Во всех включенных исследованиях использовались образцы стула для профилирования кишечной микробиоты (характеристики образцов и методологии включенных исследований приведены в таблице 2). В пяти исследованиях образцы замораживали сразу после сбора и оставляли замороженными до выделения ДНК. Другие исследования отправляли образцы на лед (n = 3) и использовали либо стабилизатор нуклеотидов перед замораживанием (n = 1), либо отправляли образцы при температуре окружающей среды в течение 48 часов (n = 1). В большинстве исследований используются различные наборы для выделения ДНК: мини-комплект QIAamp DNA Stool (компании QIAGEN, Hilden, Германия) и наборы для экстракции ДНК PowerSoil (Мобио, Карлсбад, Калифорния), используемые в ряде исследований: пять и два, соответственно.

Восемь исследований использовали секвенирование генов 16S рРНК, хотя и с различными вариабельными областями для амплификации ДНК: область V1–V2 [28], область V2–V3 [22], область V3–V4 [19,23,24], область V4 [20,25], область V4-V5 [21]. Eppinga et al. [26] сравнили обилие Faecalibacterium prausnitzii и Escherichia coli в образцах фекалий с помощью количественной ПЦР, в то время как Masallat et al. [27] проанализировали обилие Firmicutes, Bacteroidetes и Actinobacteria. Наиболее часто используемой платформой секвенирования была платформа Illumina MiSeq. Конвейерами анализа данных были QIIME, UPARSE и USEARCH. Базы данных эталонных последовательностей, использованные в исследованиях, включали базу данных Silva, базу данных Greengenes и проект базы данных Ribosomal.

Таблица 2. Типовые и методологические характеристики включенных исследований

Ref
Образец
Транспорт образца
Экстракция ДНК
Техника анализа микробиоты
Область
секвени-рования
Платформа секвени-рования
Платформа анализа данных
База данных эталонных последова-тельностей
19
стул
Стабилизатор ДНК, немедленное замора-живание, транспорт на льду
мини-комплект QIAamp DNA Stool
Секвени-
рование
генов
16S рРНК
V3–V4
Ilumnia
MiSeq
QIIME
Киотская энциклопедия
базы
данных генов и геномов
 20
стул
Немедленное замора-живание
Комплект PowerSoil HTP 96
Секвени-
рование
генов
16S рРНК
V4
Ilumnia
MiSeq
QIIME
База данных Greengenes
 21
стул
Транспорт на льду
Комплект PowerSoil HTP 96
Секвени-
рование
генов
16S рРНК
V4–V5
Ilumnia
MiSeq
UPARSE
Национальный центр биотехнол. информационной последователь-ности
(архив базы данных)
 22
стул
Немедленное замора-живание
мини-комплект QIAamp DNA Stool
Секвени-
рование
генов
16S рРНК
V2–V3
Секвенсор
Ion Gene
Studio S5
QIIME
База данных
SILVA
 23
стул
Транспорт на льду
мини-комплект QIAamp DNA Stool
Секвени-
рование
генов
16S рРНК
V3–V4
Ilumnia
MiSeq
UPARSE
База данных Greengenes
 24
стул
Немедленное замора-живание
мини-комплект QIAamp DNA Stool
Секвени-
рование
генов
16S рРНК
V3–V4
Ilumnia
MiSeq
QIIME
Национальный центр биотехнол. информации
 25
стул
Немедленное замора-живание
E.Z.N.A. набор ДНК стула
Секвени-
рование
генов
16S рРНК
V4
Ilumnia
MiSeq
USEARCH
Проект базы
данных рибосом (RDP)
 26
стул
Температура окружающей среды
NR
количест-
венная ПЦР
в реальном
времени
-
количест-венная ПЦР
-
-
 27
стул
NR
мини-комплект QIAamp DNA Stool
количест-
венная ПЦР
в реальном
времени
-
количест-венная ПЦР
-
-
 28
стул
NR
NR
Пиросекве-
нирование гена 16S рРНК
V1–V2
454 GS FLX Titanium
Mothur
База данных
SILVA

NR - не сообщается.


3.1.1. Разнообразие микробиома кишечника при псориазе

Восемь из десяти исследований оценивали альфа-разнообразие. Большинство из них не показывают значительных изменений [19,20,23,25], двое сообщили о более низком альфа-разнообразии [22,28] и еще одном большем разнообразии при псориазе [24]. Хуан и соавт. продемонстрировали более низкое богатство сообщества при псориазе с аналогичным уровнем разнообразия [21]. Во всех исследованиях использовался индекс разнообразия Шеннона для оценки альфа-разнообразия. Четыре исследования дополнительно оценивают альфа-разнообразие с индексом Симпсона или Chao1; В двух исследованиях использовался оценщик охвата на основе обилия (ACE) и индекс филогенетического разнообразия Фейта. Также были отмечены наблюдаемое видовое богатство и кривая разрежения.

Бета-разнообразие оценивали во всех исследованиях, в которых проводили секвенирование гена 16S рРНК, во всех из которых сообщалось о значительном различии между псориазом и здоровым контролем. Однако исследование Chen et al. [23] сообщили, что различия достигли статистической значимости только для пациентов с псориазом с ИМТ ниже 25. Используемые оценки бета-разнообразия включали расстояние несходства Брэя-Кертиса, анализ главных координат, а также взвешенные и невзвешенные расстояния UniFrac. Обзор альфа- и бета-разнообразия при псориазе представлен в таблице 3.

Таблица 3. Альфа- и бета-разнообразие микробиома кишечника при псориазе по сравнению со здоровыми контрольными группами.

Ref
Показатели
α-разнообразия
α-разнообразие кишечной микробиоты при псориазе
Показатели
β-разнообразия
β-разнообразие кишечной микробиоты при псориазе
[19]
Индекс Шеннона, индекс Симпсона
Различий не наблюдалось
Анализ UniFrac (взвешенный и невзвешенный анализы), индекс Брея Кертиса
Значительная разница
[20]
Индекс Шеннона, кривые разрежения
Различий не наблюдалось
Анализ UniFrac (взвешенный и невзвешенный анализ)
Значительная разница
[21]
Индекс Шеннона, индекс Симпсона, индекс ACE, индекс Chao1
Индексы Шеннона и Симпсона - без различий$ индексы ACE и Chao - уменьшились при псориазе
PCA на основе расстояния несходства Брэя-Кертиса
Значительная разница
[22]
Индекс Шеннона, индекс Chao1, индекс филогенетического разнообразия Фейта
Низкое разнообразие при псориазе
невзвешенный анализ Unifrac
Значительная разница
[23]
Индекс Шеннона, индекс Симпсона, индекс Chao1, количество наблюдаемых OTUs
Различий не наблюдалось
Анализ UniFrac (взвешенный и невзвешенный анализы), индекс Брея Кертиса
Значительная разница (пациенты с псориазом с ИМТ <25)
[24]
Индекс Шеннона
Большее разнообразие при псориазе
PCA
Значительная разница
[25]
Индекс Шеннона, индекс Симпсона, индекс ACE, индекс Chao1
Различий не наблюдалось
PCA, UPGMA
Значительная разница
[28]
Индекс Шеннона, индекс филогенетического разнообразия Фейта
Низкое разнообразие при псориазе
невзвешенный анализ Unifrac
Значительная разница

ACE - оценка покрытия на основе обилия; OTUs - операционные таксономические единицы; PCA - анализ главных компонент; UPGMA - метод невзвешенных парных групп со средним арифметическим.


3.1.2. Изменения микробиома кишечника при псориазе

Все исследования подтвердили связь псориаза с дисбактериозом кишечной микробиоты. На уровне типов бактериоидеты (Bacteroidetes) имели более низкое относительное обилие, а фирмикуты (Firmicutes) - более высокое относительное обилие у больных псориазом, чем у здоровых контрольных групп [20,22,23]. Однако в исследовании Huang et al. сообщалось, что тип Bacteroidetes увеличивается, а Firmicutes уменьшается при псориазе [21]. Кроме того, два исследования показали снижение количества протеобактерий (Proteobacteria) в псориатической когорте [20,22]. Исследования актинобактерий (Actinobacteria) дают противоречивые результаты - увеличение в двух исследованиях [20,22] и уменьшение в двух других исследованиях [27,28].

На уровне семьи, относительное обилие Ruminococcaceae, Lachnospiraceae, Clostridiales семьи XIII, Peptostreptococcaceae, Enterococcaceae, Coriobacteriaceae и Eggerthellaceae было увеличено при псориазе, тогда как Prevotellaceae, Barnesiellaceae, Tannerellaceae, Rikenellaceae, Porphyromonadaceae, Marinifilaceae, S24-7, Lactobacillaceae, Streptococcaceae , Pasteurellaceae, Burkholderiaceae, Desulfovibrionaceae, Victivallaceae и Verrucomicrobiaceae уменьшились. Были противоречивые результаты для Bacteroidaceae, Erysipelotrichaceae, Veillonellaceae и Bifidobacteriaceae. В некоторых исследованиях сообщалось о снижении числа таких семей при псориазе [22,23,28], в то время как другие показали их увеличение [22,25].

На уровне рода было обнаружено, что Paraprevotella, Barnesiella, Alistipes, Allobaculum, Coprobacillus, Carnobacterium, Granulicatella, Rothia, Gordonibacter, Thermus были снижены. Следующие роды были относительно увеличены при псориазе: Ruminococcus, Subdoligranulum, Blautia, Coprococcus, Dorea, Christensenella, Streptococcus, Lactococcus, Enterococcus, Bacillus, Collinsella, Slackia. Различные результаты были зарегистрированы для Bacteroides, Parabacteroides, Faecalibacterium, Lachnospira, Akkermansia, Sutterella и Bifidobacterium.

На уровне видов было обнаружено, что показатели Prevotella copri, Faecalibacterium prausnitzii и Akkermiansia muciniphila значительно снижены, в то время как Ruminococcus gnavus, Dorea formicigenerans, Clostridium citroniae, Escherichia coli и Collinsella aerofaciens были увеличены по сравнению с пациентами с псориазом. Однако эти изменения не были подтверждены более чем в одном исследовании. Детали, указывающие на измененные бактерии, приведены в таблице 4.

Таблица 4. Изменения микробиоты кишечника при псориазе.

Изменения микробиоты кишечника при псориазе

3.1.3. Изменения в микробиоте кишечника после антипсориатического лечения

На сегодняшний день только в одном исследовании сравнивались изменения состава микробиома кишечника до и после лечения. Yeh et al. [19] проанализировали образцы стула у 12 здоровых людей и 34 больных псориазом в исходном состоянии, через 3 и 6 месяцев после биологического лечения секукинумабом (24 пациента) или устекинумабом (10 пациентов). Лечение секукинумабом вызывало более глубокие изменения в микробиоме кишечника, такие как увеличение относительного количества Proteobacteria и уменьшение количества Bacteroidetes и Firmicutes. На других уровнях таксономической классификации лечение секукинумабом приводило к увеличению количества Citrobacter и снижению количества Aeromonas, Bacteroides, Ruminococcus torques на уровне родов. На уровне семейства Enterobacteriaceae и Pseudomonadaceae были значительно увеличены, а Aeromonadaceae -уменьшены. Напротив, после лечения устекинумабом существенных изменений в микробиоме кишечника не наблюдалось, где только род Coprococcus значительно увеличивался через 6 месяцев.

3.1.4. Качество доказательств

Все включенные исследования оценивались по качеству в соответствии с NOS и набирали от 4 до 8 баллов (табл.1).

4. Обсуждение

Последние достижения в секвенировании генома и биоинформационном анализе позволили лучше понять сложные ассоциации хозяин-микробиом. Тем не менее, с момента первой публикации по кишечным микробиомным различиям при псориазе Scher et al. [28], было больше мнений и редакционных статей о значении оси кишечника и кожи, чем лабораторных исследований. В этой статье представлен подробный и всеобъемлющий систематический обзор микробиома кишечника у пациентов с псориазом. Чтобы охватить более широкий спектр изменений микробиома, мы извлекли данные по каждой доступной бактериальной группе, используя самый низкий таксономический уровень каждого включенного исследования.

В этом обзоре мы обнаружили, что в большинстве исследований не было выявлено существенных различий в альфа-разнообразии между пациентами с псориазом и здоровыми субъектами на основе сходных показателей. Сопоставимые результаты были также продемонстрированы при других хронических воспалительных заболеваниях, а именно при рассеянном склерозе [29], анкилозирующем спондилите [30] и язвенном колите [31]. Хотя альфа-разнообразие оставалось неизменным при псориазе, все исследования выявили значительные различия бета-разнообразия. Индексы разнообразия являются одним из инструментов, позволяющих охарактеризовать микробиом [32]. Альфа-разнообразие описывает разнообразие микробного сообщества в одной выборке с учетом количества различных таксонов и их относительной численности. Бета-разнообразие измеряет разнообразие состава микробных сообществ между различными образцами. Микробное сообщество может испытывать полный сдвиг в составе, где таксоны не являются общими, но все же могут иметь сходный индекс альфа-разнообразия [33]. Учитывая все вышеизложенные данные, можно предположить, что дисбактериоз кишечника при псориазе может быть результатом различий в количестве бактерий, а не в количестве видов бактерий.

Мы представили несколько таксонов, которые различались по их относительной распространенности при псориазе. Например, снижение количества Bacteroides и Proteobacteria с увеличением доли Firmicutes и Actinobacteria на уровне типов было зарегистрировано в более чем одном исследовании. Эти четыре типа составляют> 98% кишечной микробиоты. Поэтому отношение Firmicutes / Bacteroidetes (F / B) считается важным маркером состояния микробиоты кишечника. Несколько исследований показали, что измененное соотношение F / B в микробиоме кишечника связано с сопутствующими заболеваниями псориаза, такими как сердечно-сосудистые заболевания [34], ожирение [35], резистентность к инсулину [36] и неалкогольная жировая болезнь печени [37]. Только одно исследование Huang et al. сообщило о противоположных изменениях в Bacteroides и Firmicutes [21]. Это различие частично может быть связано с небольшим числом участников и очень разнообразной группой, которая состояла из людей с бляшечным псориазом, пустулезным псориазом, эритродермическим псориазом и псориатическим артритом.

Тенденции изменения Firmicutes и Bacteroidetes у пациентов с псориазом также присутствуют на более низких таксономических уровнях. Семейства Bacteroidaceae и Prevotellaceae являются двумя важными подгруппами в типе Bacteroides. В то время как изменения в Bacteroidaceae и Bacteroides были подтверждены при псориазе, нет единого мнения относительно направления этих изменений. Точно так же роль этих бактерий также противоречива. Bacteroides fragilis может продуцировать энтеротоксины, ответственные за воспаление и нарушение кишечного барьера [38]. И наоборот, нетоксигенный Bacteroides fragilis оказывает благоприятное воздействие на продукцию короткоцепочечных жирных кислот и полисахарида А с противовоспалительными свойствами [38]. Было обнаружено, что Prevotella copri, другой вид, принадлежащий к тому же типу, уменьшается при псориазе. Это открытие противоречит другим воспалительным заболеваниям - анкилозирующему спондилиту [39] или ревматоидному артриту [40], где наблюдается повышенное содержание P. copri. Этот сдвиг в микробном составе может быть модулирован продолжительностью заболевания, а также с помощью обычной или биологической терапии [39,40]. Проблема, которую еще предстоит решить, заключается в том, является ли P. copri полезным или вредным, так как исследования сообщают о противоречивых результатах метаболических и воспалительных действий [41]. Про- или противовоспалительный эффект может зависеть от диеты и того факта, что P. copri не является монотипическим видом, а состоит из четырех отдельных клад [42].

Что касается второго важного типа, Firmicutes, по крайней мере два исследования обнаружили увеличение численности семейств Ruminococcaceae и Lachnospiraceae с истощением Faecalibacterium prausnitzii и увеличением количества Ruminococcus gnavus на уровне видов. Метаболиты F. prausnitzii оказывают защитное действие на кишечный барьер и ингибируют активацию NF-κB, изменяя провоспалительный ответ [43]. Истощение F. prausnitzii было связано с воспалительными расстройствами, такими как воспалительное заболевание кишечника или анкилозирующий спондилит [26,39]. С другой стороны, R. gnavus продуцирует воспалительный полисахарид и способствует дисфункции кишечного барьера. Его повышенная распространенность наблюдалась при воспалительных заболеваниях кишечника, спондилоартрите, экземе и ишемической болезни сердца [44].

До сих пор не ясно, является ли псориаз эффектом или причиной наблюдаемого дисбаланса между полезными и патогенными микробами. Эти сложные взаимодействия кишечного микробиома с хозяином включают разрушение белков плотного соединения и целостность кишечного барьера, инициирование и поддержание воспаления, а также изменения в продукции метаболитов [3,45]. Другой предложенный механизм, лежащий в основе связи между дисбиозом кишечника и изменениями кожи, подразумевает модуляцию дифференцировки и функции Т-клеток с дисбалансом между Th17 и Т-регуляторными (Treg) клетками. На экспериментальной модели псориаза было показано, что изменения в микробиоте кишечника могут способствовать Th17-опосредованному воспалению кожи [12,13]. В этом контексте исследование Yeh et al. [19] дает очень интересные результаты, демонстрирующие значительно большие изменения в микробиоме кишечника пациентов с псориазом, получавших секукинумаб (ингибитор интерлейкина-17) по сравнению с устекинумабом (ингибитором интерлейкина-12 и -23). С другой стороны, в том же исследовании исходный состав микробиома значительно различался у пациентов, отвечающих и не отвечающих на лечение секукинумабом [19]. При сложных взаимодействиях на оси кишечника и кожи следует учитывать степень тяжести псориаза в дополнение к микробиому и кишечному барьеру. Было показано, что индекс активности и тяжести псориаза (PASI) положительно коррелирует с концентрацией биомаркеров повреждения кишечного барьера в крови [46,47]. Гораздо меньше известно о потенциальной взаимосвязи между составом кишечного микробиома и тяжестью псориаза. Среди проанализированных исследований только два оценили такие потенциальные отношения. Masallat et al. [27] обнаружили положительную корреляцию между PASI и отношением Firmicutes / Bacteroidetes, а также отрицательную корреляцию между PASI и типом Actinobacteria. Напротив, согласно исследованию Chen et al. [23], активность заболевания, оцененная по шкале PASI, не оказала значительного влияния на профиль распространенности микробиома кишечника у пациентов с псориазом.

Этот обзор ясно продемонстрировал, что, несмотря на значительные различия в таксонах между псориазом и контрольной группой, наблюдается недостаточная согласованность результатов, касающихся микробного разнообразия, относительного обилия или направленности различий. Разнородность результатов может быть в определенной степени объяснена различиями в популяции, структуре и методологии исследования. Псориаз является гетерогенным заболеванием с широким спектром клинических проявлений. Подобно другим хроническим воспалительным заболеваниям, активность заболевания, длительность заболевания, сопутствующие заболевания и лечение также могут быть ответственны за изменения микробиоты [30,31,39]. Низкий размер выборки, варьирующийся от 14 до 52 пациентов с псориазом, делает невозможным оценку вышеупомянутых факторов, влияющих на состав микробиомов. В отличие от фиксированного и неизменного человеческого генома, кишечный микробиом является высоко динамичным и может модулироваться по возрасту, полу, географическому происхождению и рациону [32,48]. Ни одно из проанализированных исследований не было многоцентровым, что может объяснять различия между исследованиями, поскольку были представлены семь стран. Другой упомянутой переменной является диета, но большинство исследований не рассматривало диетические привычки. Для будущих исследований настоятельно рекомендуется предоставить полную оценку потребления питательных веществ с помощью дневников или опросников по частоте приема пищи.

Мы нашли разные методологии на всех этапах, начиная от транспортировки и хранения проб, извлечения и секвенирования ДНК до вычислительного анализа. Профилирование микробиоты требует особой осторожности с точки зрения выбора методологии, в то время как каждый шаг может быть потенциальным источником смещения [49]. Все включенные исследования исследовали микробиом кишечника, используя образцы кала. Этот подход имеет серьезные ограничения; это не позволяет определять изменения в микробиоме по кишечнику. Существует также различие в составе микробиоты, связанной с просветом и слизистой оболочкой [50]. Кроме того, может быть неясно, поддерживает ли идентифицированный таксон патогенную роль или является просто нежизнеспособным и преходящим. Чтобы уменьшить это смещение, необходимо одновременное применение нескольких методов отбора проб, таких как биоптаты кишечника, аспираты слизисто-просветного интерфейса или промывание кишечника. Профилирование гена 16S рРНК является наиболее распространенным подходом к изучению микробиома. Только две статьи априори ограничили поиск микробиома кишечника специфическими таксонами: F. prausnitzii и E. coli [26] или Firmicutes, Bacteroidetes и Actinobacteria [27]. Даже среди восьми исследований, в которых использовалось секвенирование гена 16S рРНК, различный выбор целевого вариабельного региона  (V) будет смещать идентификацию и количественную оценку [51].

5. Выводы

Несколько исследований демонстрируют различия в составе микробиома больных псориазом. Однако отсутствие конкретных изменений в результатах, методические несоответствия и неразрешенные путаницы затрудняют перевод в клиническую практику. Полезная информация может быть получена из метаанализа, но в настоящее время из-за высокой гетерогенности исследований и ограниченного числа публикаций такой подход представляется нецелесообразным. Вместо этого мы выделили общие черты и выявили существующие проблемы. Глубокое понимание сложной оси кишечник-кожа требует стандартизации протоколов исследований и единого методологического подхода. Наконец, крупномасштабные лонгитюдные исследования с мультиомической оценкой дадут детальное представление о взаимодействии микробиома и хозяина и позволят определить целевые методы лечения.

См. дополнительно:

Литература

  1. Korman, N.J. Management of psoriasis as a systemic disease: What is the evidence? Br. J. Dermatol. 2019, doi:10.1111/bjd.18245.
  2. Adarsh, M.B.; Dogra, S.; Vaiphei, K.; Vaishnavi, C.; Sinha, S.K.; Sharma, A. Evaluation of subclinical gut inflammation using faecal calprotectin levels and colonic mucosal biopsy in patients with psoriasis and psoriatic arthritis. Br. J. Dermatol. 2019, 181, 401–402, doi:10.1111/bjd.17745.
  3.  Sikora, M.; Chrabaszcz, M.; Maciejewski, C.; Zaremba, M.; Waskiel, A.; Olszewska, M.; Rudnicka, L. Intestinal barrier integrity in patients with plaque psoriasis. J. Dermatol. 2018, 45, 1468–1470, doi:10.1111/1346-8138.14647.
  4. Lin, S.; Wang, Z.; Lam, K.L.; Zeng, S.; Tan, B.K.; Hu, J. Role of intestinal microecology in the regulation of energy metabolism by dietary polyphenols and their metabolites. Food Nutr. Res. 2019, 63, doi:10.29219/fnr.v63.1518.
  5. Spencer, S.P.; Fragiadakis, G.K.; Sonnenburg, J.L. Pursuing Human-Relevant Gut Microbiota-Immune Interactions. Immunity 2019, 51, 225–239, doi:10.1016/j.immuni.2019.08.002.
  6. 6.      Chelakkot, C.; Ghim, J.; Ryu, S.H. Mechanisms regulating intestinal barrier integrity and its pathological implications. Exp. Mol. Med. 2018, 50, 103, doi:10.1038/s12276-018-0126-x.
  7. 7.      Vallianou, N.; Stratigou, T.; Christodoulatos, G.S.; Dalamaga, M. Understanding the Role of the Gut Microbiome and Microbial Metabolites in Obesity and Obesity-Associated Metabolic Disorders: Current Evidence and Perspectives. Curr. Obes. Rep. 2019, 8, 317–332,  doi:10.1007/s13679-019-00352-2.
  8. Scher, J.U.; Littman, D.R.; Abramson, S.B. Microbiome in Inflammatory Arthritis and Human Rheumatic Diseases. Arthritis Rheumatol. 2016, 68, 35–45, doi:10.1002/art.39259.
  9. Stevens, B.R.; Roesch, L.; Thiago, P.; Russell, J.T.; Pepine, C.J.; Holbert, R.C.; Raizada, M.K.; Triplett, E.W. Depression phenotype identified by using single nucleotide exact amplicon sequence variants of the human gut microbiome. Mol. Psychiatry 2020, doi:10.1038/s41380-020-0652-5.
  10. Kitai, T.; Tang, W.H.W. Gut microbiota in cardiovascular disease and heart failure. Clin. Sci. 2018, 132, 85–91, doi:10.1042/CS20171090.
  11. Nishida, A.; Inoue, R.; Inatomi, O.; Bamba, S.; Naito, Y.; Andoh, A. Gut microbiota in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Clin. J. Gastroenterol. 2018, 11, 1–10, doi:10.1007/s12328-017-0813-5.
  12. Zakostelska, Z.; Malkova, J.; Klimesova, K.; Rossmann, P.; Hornova, M.; Novosadova, I.; Stehlikova, Z.; Kostovcik, M.; Hudcovic, T.; Stepankova, R.; et al. Intestinal Microbiota Promotes Psoriasis-Like Skin Inflammation by Enhancing Th17 Response. PLoS ONE 2016, 11, e0159539, doi:10.1371/journal.pone.0159539.
  13. Stehlikova, Z.; Kostovcikova, K.; Kverka, M.; Rossmann, P.; Dvorak, J.; Novosadova, I.; Kostovcik, M.; Coufal, S.; Srutkova, D.; Prochazkova, P.; et al. Crucial Role of Microbiota in Experimental Psoriasis Revealed by a Gnotobiotic Mouse Model. Front. Microbiol. 2019, 10, 236, doi:10.3389/fmicb.2019.00236.
  14. Walecka, I.; Olszewska, M.; Rakowska, A.; Slowinska, M.; Sicinska, J.; Piekarczyk, E.; Kowalska-Oledzka, E.; Goralska, B.; Rudnicka, L. Improvement of psoriasis after antibiotic therapy with cefuroxime axetil. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2009, 23, 957–958, doi:10.1111/j.1468-3083.2009.03145.x.
  15. Szanto, M.; Dozsa, A.; Antal, D.; Szabo, K.; Kemeny, L.; Bai, P. Targeting the gut-skin axis Probiotics as new tools for skin disorder management? Exp. Dermatol. 2019, 28, 1210–1218, doi:10.1111/exd.14016.
  16. Yin, G.; Li, J.F.; Sun, Y.F.; Ding, X.; Zeng, J.Q.; Zhang, T.; Peng, L.H.; Yang, Y.S.; Zhao, H. Fecal microbiota transplantation as a novel therapy for severe psoriasis. Zhonghua Nei Ke Za Zhi 2019, 58, 782–785, doi:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2019.10.011.
  17. Sacchetti, L.; Nardelli, C. Gut microbiome investigation in celiac disease: From methods to its pathogenetic role. Clin. Chem. Lab. Med. 2020, 58, 340–349, doi:10.1515/cclm-2019-0657.
  18.  Moher, D.; Liberati, A.; Tetzlaff, J.; Altman, D.G.; Group, P. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: The PRISMA statement. BMJ 2009, 339, b2535, doi:10.1136/bmj.b2535.
  19. Yeh, N.L.; Hsu, C.Y.; Tsai, T.F.; Chiu, H.Y. Gut Microbiome in Psoriasis is Perturbed Differently During Secukinumab and Ustekinumab Therapy and Associated with Response to Treatment. Clin. Drug Investig. 2019, 39, 1195–1203, doi:10.1007/s40261-019-00849-7.
  20.  Shapiro, J.; Cohen, N.A.; Shalev, V.; Uzan, A.; Koren, O.; Maharshak, N. Psoriatic patients have a distinct structural and functional fecal microbiota compared with controls. J. Dermatol. 2019, 46, 595–603, doi:10.1111/1346-8138.14933.
  21. Huang, L.; Gao, R.; Yu, N.; Zhu, Y.; Ding, Y.; Qin, H. Dysbiosis of gut microbiota was  closely associated with psoriasis. Sci. China Life Sci. 2019, 62, 807–815, doi:10.1007/s11427-018-9376-6.
  22. Hidalgo-Cantabrana, C.; Gomez, J.; Delgado, S.; Requena-Lopez, S.; Queiro-Silva, R.; Margolles, A.; Coto, E.; Sanchez, B.; Coto-Segura, P. Gut microbiota dysbiosis in a cohort of patients with psoriasis. Br. J. Dermatol. 2019, 181, 1287–1295, doi:10.1111/bjd.17931.
  23. Chen, Y.J.; Ho, H.J.; Tseng, C.H.; Lai, Z.L.; Shieh, J.J.; Wu, C.Y. Intestinal microbiota profiling and predicted metabolic dysregulation in psoriasis patients. Exp. Dermatol. 2018, 27, 1336–1343, doi:10.1111/exd.13786.
  24. Codoner, F.M.; Ramirez-Bosca, A.; Climent, E.; Carrion-Gutierrez, M.; Guerrero, M.; Perez Orquin, J.M.; Horga de la Parte, J.; Genoves, S.; Ramon, D.; Navarro-Lopez, V.; et al. Gut microbial composition in patients with psoriasis. Sci. Rep. 2018, 8, 3812, doi:10.1038/s41598-018-22125-y.
  25. Tan, L.; Zhao, S.; Zhu, W.; Wu, L.; Li, J.; Shen, M.; Lei, L.; Chen, X.; Peng, C. The Akkermansia muciniphila is a gut microbiota signature in psoriasis. Exp. Dermatol. 2018, 27, 144–149, doi:10.1111/exd.13463.
  26.  Eppinga, H.; Sperna Weiland, C.J.; Thio, H.B.; van der Woude, C.J.; Nijsten, T.E.; Peppelenbosch, M.P.; Konstantinov, S.R. Similar Depletion of Protective Faecalibacterium prausnitzii in Psoriasis and Inflammatory Bowel Disease, but not in Hidradenitis Suppurativa. J. Crohns Colitis 2016, 10, 1067–1075, doi:10.1093/ecco-jcc/jjw070.
  27.  Masallat, D.; Moemen, D.; State, A.F. Gut bacterial microbiota in psoriasis: A case control study. Afr. J. Microbiol. Res. 2016, 10, 1337–1343.
  28.  Scher, J.U.; Ubeda, C.; Artacho, A.; Attur, M.; Isaac, S.; Reddy, S.M.; Marmon, S.; Neimann, A.; Brusca, S.; Patel, T.; et al. Decreased bacterial diversity characterizes the altered gut microbiota in patients with psoriatic arthritis, resembling dysbiosis in inflammatory bowel disease. Arthritis Rheumatol. 2015, 67, 128–139, doi:10.1002/art.38892.
  29. Mirza, A.; Forbes, J.D.; Zhu, F.; Bernstein, C.N.; Van Domselaar, G.; Graham, M.; Waubant, E.; Tremlett, H. The multiple sclerosis gut microbiota: A systematic review. Mult. Scler. Relat. Disord. 2020, 37, 101427, doi:10.1016/j.msard.2019.101427.
  30. Chen, Z.; Qi, J.; Wei, Q.; Zheng, X.; Wu, X.; Li, X.; Liao, Z.; Lin, Z.; Gu, J. Variations in gut microbial profiles in ankylosing spondylitis: Disease phenotype-related dysbiosis. Ann. Transl. Med. 2019, 7, 571, doi:10.21037/atm.2019.09.41.
  31. Pittayanon, R.; Lau, J.T.; Leontiadis, G.I.; Tse, F.; Yuan, Y.; Surette, M.; Moayyedi, P. Differences in Gut Microbiota in Patients With vs Without Inflammatory Bowel Diseases: A Systematic Review. Gastroenterology 2020, 158, 930–946.e931, doi:10.1053/j.gastro.2019.11.294.
  32.  Scepanovic, P.; Hodel, F.; Mondot, S.; Partula, V.; Byrd, A.; Hammer, C.; Alanio, C.; Bergstedt, J.; Patin, E.; Touvier, M.; et al. A comprehensive assessment of demographic, environmental, and host genetic associations with gut microbiome diversity in healthy individuals. Microbiome 2019, 7, 130, doi:10.1186/s40168-019-0747-x.
  33. Wagner, B.D.; Grunwald, G.K.; Zerbe, G.O.; Mikulich-Gilbertson, S.K.; Robertson, C.E.; Zemanick, E.T.; Harris, J.K. On the Use of Diversity Measures in Longitudinal Sequencing Studies of Microbial Communities. Front. Microbiol. 2018, 9, 1037, doi:10.3389/fmicb.2018.01037.
  34. Yoshida, N.; Yamashita, T.; Hirata, K.I. Gut Microbiome and Cardiovascular Diseases. Diseases 2018, 6, doi:10.3390/diseases6030056.
  35.  Crovesy, L.; Masterson, D.; Rosado, E.L. Profile of the gut microbiota of adults with obesity: A systematic review. Eur. J. Clin. Nutr. 2020, doi:10.1038/s41430-020-0607-6.
  36.  Moreno-Indias, I.; Sanchez-Alcoholado, L.; Garcia-Fuentes, E.; Cardona, F.; Queipo-Ortuno, M.I.; Tinahones, F.J. Insulin resistance is associated with specific gut microbiota in appendix samples from morbidly obese patients. Am. J. Transl. Res. 2016, 8, 5672–5684.
  37. Sobhonslidsuk, A.; Chanprasertyothin, S.; Pongrujikorn, T.; Kaewduang, P.; Promson, K.; Petraksa, S.; Ongphiphadhanakul, B. The Association of Gut Microbiota with Nonalcoholic Steatohepatitis in Thais. Biomed. Res. Int. 2018, 2018, 9340316, doi:10.1155/2018/9340316.
  38. Valguarnera, E.; Wardenburg, J.B. Good Gone Bad: One Toxin Away From Disease for Bacteroides fragilis. J. Mol. Biol. 2020, 432, 765–785, doi:10.1016/j.jmb.2019.12.003.
  39.  Zhou, C.; Zhao, H.; Xiao, X.Y.; Chen, B.D.; Guo, R.J.; Wang, Q.; Chen, H.; Zhao, L.D.; Zhang, C.C.; Jiao, Y.H.; et al. Metagenomic profiling of the pro-inflammatory gut microbiota in ankylosing spondylitis. J. Autoimmun. 2019, 102360, doi:10.1016/j.jaut.2019.102360.
  40.  Guerreiro, C.S.; Calado, A.; Sousa, J.; Fonseca, J.E. Diet, Microbiota, and Gut Permeability The Unknown Triad in Rheumatoid Arthritis. Front. Med. 2018, 5, 349, doi:10.3389/fmed.2018.00349.
  41. De Filippis, F.; Pasolli, E.; Tett, A.; Tarallo, S.; Naccarati, A.; De Angelis, M.; Neviani, E.; Cocolin, L.; Gobbetti, M.; Segata, N.; et al. Distinct Genetic and Functional Traits of Human Intestinal Prevotella copri Strains Are Associated with Different Habitual Diets. Cell Host Microbe 2019, 25, 444–453.e443, doi:10.1016/j.chom.2019.01.004.
  42. Tett, A.; Huang, K.D.; Asnicar, F.; Fehlner-Peach, H.; Pasolli, E.; Karcher, N.; Armanini, F.; Manghi, P.; Bonham, K.; Zolfo, M.; et al. The Prevotella copri Complex Comprises Four Distinct Clades Underrepresented in Westernized Populations. Cell Host Microbe 2019, 26, 666–679.e667, doi:10.1016/j.chom.2019.08.018.
  43. Stefia, L.V.; Lee, J.; Patel, J.; de Sousa, S.R.; Legrand, J.; Rodero, M.; Burman, S.; Linedale, R.; Morrison, M.; Khosrotehrani, K. Secretome components from Faecalibacterium prausnitzii strains A2-165 and AHMP21 Modulate Cutaneous Wound Inflammation. J. Investig. Dermatol. 2020, doi:10.1016/j.jid.2020.02.027.
  44. Toya, T.; Corban, M.T.; Marrietta, E.; Horwath, I.E.; Lerman, L.O.; Murray, J.A.; Lerman,  A. Coronary artery disease is associated with an altered gut microbiome composition. PLoS ONE 2020, 15, e0227147, doi:10.1371/journal.pone.0227147.

Будьте здоровы!

 

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

  1. ПРОБИОТИКИ
  2. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
  3. БИФИКАРДИО
  4. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
  5. ПРОПИОНИКС
  6. ЙОДПРОПИОНИКС
  7. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
  8. БИФИДОБАКТЕРИИ
  9. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
  10. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
  11. СИНБИОТИКИ
  12. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
  13. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
  14. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
  15. МИКРОФЛОРА КИШЕЧНОГО ТРАКТА
  16. МИКРОФЛОРА И ФУНКЦИИ МОЗГА
  17. ПРОБИОТИКИ И ХОЛЕСТЕРИН
  18. ПРОБИОТИКИ ПРОТИВ ОЖИРЕНИЯ
  19. МИКРОФЛОРА И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  20. ПРОБИОТИКИ и ИММУНИТЕТ
  21. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
  22. ДИСБАКТЕРИОЗ
  23. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
  24. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
  25. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
  26. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
  27. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
  28. СИНТЕЗ ЛЕТУЧИХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
  29. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
  30. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
  31. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
  32. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
  33. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
  34. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
  35. НОВОСТИ