Микробиом и кожные заболевания

Микробиота и иммуноопосредованные кожные заболевания

microbiota_and_immune-mediated_skin_diseases.jpg

СОДЕРЖАНИЕ РАЗДЕЛА:

Резюме: В последние годы повышенное внимание уделяется взаимосвязи между микробиотой и различными заболеваниями, особенно иммунными заболеваниями. Поскольку традиционная терапия многих аутоиммунных заболеваний ограничена как по эффективности, так и по безопасности, существует повышенный интерес к выявлению нутрицевтиков, в частности пробиотиков, способных модулировать микробиоту и облегчать эти заболевания. В этом обзоре мы проанализировали исследование, сфокусированное на роли кишечной микробиоты и кожи в иммунитете, их роли в иммуноопосредованных кожных заболеваниях (IMSD) и положительном эффекте пробиотиков у пациентов с этой патологией. Мы выбрали статьи, опубликованные между 2009 и 2019 годами в PubMed и ScienceDirect, в которых содержалась информация о микробиоте, IMSD и роли пробиотиков при этих заболеваниях. Мы включили результаты различных типов исследований, включая обсервационные и интервенционные клинические испытания или экспериментальные исследования in vivo и in vitro. Наши результаты показали, что пробиотики оказывают благотворное влияние на изменение микробиоты пациентов с IMSD; они также влияют на прогрессирование заболевания. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше понять влияние новых методов лечения на кишечную микробиоту. Также важно определить, можно ли манипулировать микробиотой пациентов с аутоиммунными заболеваниями для восстановления гомеостаза микробиоты.

1. Введение

Антибиотикотерапия является одной из самых эффективных форм терапии, известных человеку. 1940-е годы были названы «золотым веком антибиотиков», потому что они последовали за открытием пенициллина Fleming et al. и производства пенициллина в промышленном масштабе [1].

По этой причине большинство исследователей сосредоточилось на выявлении патогенных бактерий и разработке противомикробных веществ против этих видов. В настоящее время антибиотики известны своей полезностью при лечении и профилактике бактериальных инфекций. Однако они оказывают негативное влияние на комменсальные (хорошие) бактерии организма.

С 1950 года возрос интерес к идентификации нутрицевтиков для подавления чрезмерного роста патогенных микроорганизмов. Пробиотики определяются как жизнеспособные виды микроорганизмов, которые при введении модулируют желудочно-кишечную флору и обеспечивают пользу для здоровья [2,3,4].

Желудочно-кишечная флора является частью человеческой микробиоты, состоящей из триллионов микробов, живущих на людях и внутри них. Микробиота включает в себя все микроорганизмы, которые разделяют пространство нашего тела и колонизируют различные области тела, такие как кожа, полости носа, полости рта, глаза и мочеполовые пути [5,6]. Микробиом, иногда называемый вторым геномом, образован большим и разнообразным сообществом микроорганизмов (бактерии, грибы, фаги и вирусы) и их генов [7]. Микробиота кишечника, также известная как кишечная микробиота или кишечная флора, состоит из всех бактерий, вирусов или других микроорганизмов, которые колонизируют желудочно-кишечный тракт [8]. На этом уровне основными незаменимыми (полезными) и условно-патогенными (патогенными) бактериями являются: Lactobacillus spp., Enterococci и Propionibacterium (обязательные); и Bacteroides, Clostridia, Enterobacteria, Actinobacteria и Staphylococci (условно-патогенные) [9]. Bacteroides, Firmicutes, Proteobacteria и Actinobacteria являются основными бактериальными типами, идентифицированными в фекальной микробиоте здоровых людей [5].

Кожа является наиболее уязвимым органом тела в отношении изменений окружающей среды и стресса. Обладает динамичной и сложной микробной экосистемой [10]. Бактерии, которые живут на коже, по типу и плотности тесно связаны с бактериями, которые находятся в кожных железах или волосяных фолликулах в разных областях. Например, стафилококк является доминирующим видом как в сальных, так и во влажных областях, тогда как кожные Propionibacterium доминирует только в сальных, а Corynebacterium только во влажных областях [11].

У здоровых людей существует баланс между обязательными (эссенциальными) и условно-патогенными бактериями, тогда как в патологическом состоянии возникает дисбиоз. Баланс между полезными и патогенными кожными бактериями может быть нарушен эндогенными или экзогенными факторами (рис. 1) [11]. Современные привычки современного образа жизни (например, диета, стресс и сидячий образ жизни) могут изменить состав микробиоты и привести к нарушениям гомеостаза иммунной системы [12,13,14].

Влияние эндогенных и экзогенных факторов на микробиоту кожи

Рисунок 1. Влияние эндогенных и экзогенных факторов на микробиоту кожи (пунктирная линия); нормальная (сбалансированная) микробиота; красная линия, микробиота в патологии

Имеющиеся данные показывают связь между кишечной микробиотой и аутоиммунными заболеваниями (артрит, псориаз, диабет и др.), которые поражают различные ткани (суставы, кожу и др.), а не только теми, которые поражают кишечник [15,16,17,18].

Этот обзор направлен на анализ последней информации, подтверждающей связь между составом кишечной и кожной микробиоты, иммунно-опосредованными заболеваниями кожи (IMSDs) и благотворным влиянием пробиотиков при этих патологиях.

2. Методология обследования

Мы провели электронный поиск литературы в базах данных PubMed и ScienceDirect; соответствующие статьи, опубликованные в период между 2009 и 2019 гг. Мы использовали следующие поисковые термины: «нутрицевтики», «пробиотики» и «польза для здоровья» в сочетании с «микробиотой кожи», «микробиотой кишечника», «желудочно-кишечными бактериями», «микробиомом», «иммунными заболеваниями» и  «аутоиммунные заболевания кожи ». В этот обзор мы включили данные различных типов исследований, включая интервенционные, обсервационные и экспериментальные исследования и охватывающие исследования как in vitro, так и in vivo.

3. Микробиота кожи и иммунитет

В последние годы IMSDs стали основной проблемой общественного здравоохранения [19,20]. Как и другие аутоиммунные заболевания, IMSDs вызваны неправильной активацией иммунной системы [21]. Резидентные микробы кожи обладают способностью модулировать иммунный гомеостаз кожи и поэтому потенциально являются частью механизма, лежащего в основе IMSDs [22].

Внешние слои кожи состоят из эпидермиса и дермы; Большой процент эпидермиса (до 95%) состоит из кератиноцитов [23]. Эти клетки обладают необычайной способностью делиться и могут регенерировать эпидермис путем самообновления. Здоровые кератиноциты функционируют для обеспечения физического и химического барьера против патогенов; они также могут контролировать иммунный ответ кожи [24]. Кератиноциты обладают рецепторами распознавания образов (PRRs), с помощью которых они взаимодействуют с микробными липопротеинами, нуклеиновыми кислотами и компонентами клеточной стенки. Активация PRRs увеличивает экспрессию антимикробных пептидов, цитокинов и хемокинов [25]. Кератиноциты могут также производить антимикробные белки (AMPs), которые ингибируют рост или даже разрушают различные патогенные бактерии. AMPs могут влиять на проницаемость клеточных мембран и могут действовать как бактерицидные агенты через внутриклеточный путь [26].

Многие AMPs играют роль в иммунных реакциях (таблица 1). Некоторые из них конститутивно экспрессируются в коже, и, в случае нарушения микробиоты, их экспрессия может повышаться у определенных видов бактерий (таких как S. epidermidis или Propionibacterium spp.). Кроме того, кожная экспрессия AMPs может регулироваться рецептором комплемента C5a. Конечная цель активизации AMPs заключается в устранении патогенных микробных видов, таких как S. aureus [27]

Таблица 1. Связь между антимикробными пептидами и влиянием на микробиоту

Усилитель
Типы
Локализация
Эффект
Ссылка
Иммунореактивный 
лактоферрин
hCAP-18
(LL-37)
Нейтрофилы
Макрофаги
Клетки эпителия кожи
Костный мозг
Желудочно-кишечный тракт
Легкие
Антибактериальная активность (в отношении грамположительных и грамотрицательных штаммов) (Acinetobacter baumannii, E. coli, Fusobacterium nucleatum, Haemophilus influenza, Salmonella spp., Propionibacterium acnes, S. aureus, и  т.д.).
Эффекторные молекулы системы врожденного иммунитета
[28,29,
30,31]
α-Дефензины 1-4
(пептиды нейтрофилов человека, HNP),
α-дефензины 5-6
(HD-5, HD-6)
NK-клетки 
моноциты 
Т-лимфоциты 
клетки Панета тонкой кишки 
HD-5 в половых путях
HNP -1: индуцирует экспрессию TNF-α
HNPs-1–3: хемоаттрактантный эффект для моноцитов, незрелых дендритных клеток (DCs), наивных CD4+ Т-клеток 
HNP -1 и HNP -3: индуцируют миграцию макрофагов и тучных клеток
в HD-5: бактерицидное действие (против грамположительных штаммов)
в HD-5: стимулирует продукцию IL-8
[32,33,
34]
β-дефензины
Клетки эпителия 
hBD-1, hBD-2 в слюнной железе
Антибактериальная активность (против грамположительных и грамотрицательных штаммов)
хемоаттракция макрофагов, моноцитов, Т-клеток, тучных клеток, нейтрофилов, незрелых DCs и фибробластов
[35,36,
37,38,
39]
RNase 5
RNase 7
Эпидермис
Печень
Желудочно-кишечный тракт
Почки
Сердце
Скелетная мускулатура
Дыхательные пути
Бактерицидная активность (в отношении грамположительных и грамотрицательных штаммов) (Streptococcus pneumoniaeListeria monocytogenesE. coliPseudomonas aeruginosaS. aureusEnterococcus faeciumPropionibacterium acnes)
[40,41,
42]
DCD-1L
DCD-1
Потовые железы
Антимикробную активность (в отношении грамположительных и грамотрицательных штаммов) (S. aureusE. faecalisS. epidermidisListeria monocytogenesE. coliPseudomonas putidaSalmonella typhimurium)
[43,44]
Кератиноциты здоровых людей;
Эпителиальные клетки больных с воспалительными или злокачественными заболеваниями кожи, молочной железы, мочевого пузыря, мочевыводящих путей, отоларингологической зоны
Противомикробная активность в отношении E. coli (более низкие дозы),
P. aeruginosa (более высокие дозы)
[45,46,
47,48]

Сокращения: hCAP-18, человеческий кателицидин; LL-37, человеческий кателицидин LL-37; HNP, пептиды нейтрофилов человека; NK, природный киллер; TNF-α, фактор некроза опухоли; DCs, дендритные клетки; CD, кластер дифференцировки; HD, α-дефензины; hBD, β-дефензины; RNase, рибонуклеаза; DCD, дермицин.


Хотя AMPs лучше всего известны как важные медиаторы врожденной иммунной системы, они выполняют несколько функций в дополнение к антимикробному эффекту, включая пролиферацию клеток, дифференцировку клеток и заживление ран [49]. Кроме того, AMPs стимулируют выработку цитокинов и хемокинов.

Клетки Лангерганса (LCs) являются другим типом клеток, которые играют важную роль в иммунной функции кожи [24]. LCs представляют собой дендритные клетки (антигенпрезентирующие клетки) кожи, расположенные на границе раздела кожи и окружающей среды [50]. Это местоположение указывает на то, что основная роль LCs заключается в иммунном посредничестве в кожном барьере [51].

Кератиноциты и LCs представляют собой toll-подобные рецепторы (TLR). Эти рецепторы могут распознавать различные микробные патогены и инициировать иммунный ответ. Чтобы лучше понять патофизиологию IMSDs, важно различать врожденный иммунитет и адаптивный иммунитет и понимать роль каждого типа иммунитета при заболевании.

Иммунная система кожи характеризуется способностью различных клеток (врожденных иммунных клеток: макрофагов, дендритных клеток, естественных клеток-киллеров) связываться с эпителиальными клетками и вместе вызывать специфический иммунный ответ [52]. Хотя эпителиальные клетки не считаются врожденными иммунными клетками, эпителиальные клетки в кишечнике экспрессируют несколько типов врожденных иммунных рецепторов. Поддержание гомеостаза кишечника зависит от экспрессии этих рецепторов и трансдукции активных сигналов на микробиоту [53].

4. Кишечная микробиота и иммунитет

В настоящее время считается, что кишечная микробиота представляет собой важный путь к пониманию физиопатологии и механизма многих заболеваний [54]. Микробиота может устанавливать отношения с хозяином, эти взаимодействия приводят к модуляции иммунитета хозяина и, следовательно, влияют на многие физиологические функции [55]. Кишечные бактерии играют важную роль в модулировании функции Т-клеток (T-хелперов Th1, Th2, Th17) [56]. Структуры врожденного и адаптивного иммунитета образуют сложную сеть, которая играет важную роль в адаптации и реагировании на различные внешние и внутренние проблемы окружающей среды [57]. Иммунный «брандмауэр» слизистых оболочек находится в кишечнике. Этот «барьер» состоит из эпителиальных клеток, слизи, антимикробных белков, иммунных клеток и т.д. [58].

Бокаловидные клетки желудочно-кишечного тракта постоянно секретируют слизь и играют важную роль в снижении воздействия люминальных антигенов на клетки иммунной системы [59].

Клетки Панета, также расположенные в кишечнике, выделяют вязкую жидкость, содержащую лизоцим, муцин 2 и антибактериальные пептиды. Из антибактериальных пептидов α-дефензины - вместе с IgA, нейтрофилами и врожденными лимфоидными клетками - образуется сильная защитная линия против патогенов [60].

Поскольку микробиота постоянно стимулирует иммунную реактивность в организме хозяина, она является ключевым элементом для развития сильной иммунной системы. Кроме того, дисбаланс гомеостаза в микробиоте, особенно после рождения и в раннем возрасте ребенка, вызывает важные изменения в созревании и последующей функции иммунной системы. Любое нарушение может предрасполагать человека к иммунной и/или воспалительной патологии в более позднем возрасте [61].

Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) обладают иммуномодулирующим эффектом, который можно объяснить клеточными процессами, в которых участвуют SFCAs. Эти клеточные процессы включают хемотаксис, дифференцировку, пролиферацию и апоптоз, которые происходят в результате воздействия SFCAs на несколько сигнальных путей: ингибирование гистондеацетилаз (HDAC), активацию рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), и стабилизацию фактора, индуцируемого гипоксией (HIF) (рис. 2) [62,63]. SCFAs ингибируют секрецию воспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6, IL-17, IFN-γ), вероятно, за счет хемокинов и цитокинов, индуцированных липополисахаридами (LPS), и модулируют соотношение между хорошими и патогенными бактериями путем подавления избыточного роста патогенов [64,65].

Роль короткоцепочечных жирных кислот в иммуномодуляции

Рисунок 2. Роль SCFAs в иммуномодуляции. Сокращения: SCFA, короткоцепочечные жирные кислоты; HDAC, гистоновые деацетилазы; GPCR, G-белок-связанные рецепторы; HIF, гипоксия-индуцируемый фактор.

Ацетат, пропионат и бутират являются основными SCFAs и основными питательными веществами, получаемыми путем ферментации диетических компонентов (углеводов) под действием кишечных бактерий [66]. Ацетат и пропионат продуцируются микробными видами, такими как Bacteroidetes, а бутират - членами семейства Firmicutes (Lachnospiraceae, Ruminococcaceae) [67,68]. Хотя бутират является основнойSCFAs, он продуцируется всего несколькими бактериями в кишечнике: Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium rectale, Eubacterium hallii и Ruminococcus bromii [69].

Ингибиторы HDAC в настоящее время изучаются в качестве терапевтических вариантов для восстановления иммунного ответа организма и для подавления чрезмерных иммунных реакций при аутоиммунных заболеваниях [70].

Все SCFAs ингибируют активность HDAC и подавляют активность регуляторных T-клеток (Treg), которые играют ключевую роль в иммунологическом гомеостазе [71].

Некоторые из наиболее распространенных иммунно-опосредованных заболеваний кожи IMSDs - это атопический дерматит, псориаз, витилиго, склеродермия, пузырчатка обыкновенная, буллезный пемфигоид, красный плоский лишай, эритема многоформная и системная красная волчанка. Основные изменения микробиоты кожи и кишечника у пациентов с IMSDs представлены в таблице 2.

Таблица 2. Связь между несколькими аутоиммунными кожными заболеваниями и изменениями микробиоты.

Заболевание
Изменения разнообразия и состава микробиоты
Последствия
Ссылка
Склеродермия (системный
склероз)
Дисбактериоз кишечника: 
↓ Faecalibacterium ↓ Clostridium 
↓ Bacteroides 
↑ Fusobacterium 
↑ Prevotella
Faecalibacterium (Фекалибактерии): продуцируют бутират (участвует в производстве SCFA), связанный с противовоспалительной активностью (снижение активации NF-kB и продукции IL-12, IFN-γ и IL-8)
Clostridium (Клостридии): производят экзотоксины, которые приводят к СРК и псевдомембранозному колиту
Bacteroides (Бактероиды): капсула может образовывать абсцессы
Fusobacterium  (Фузобактерии): ассоциированные с раком желудка, могут участвовать в онкогенезе
Prevotella (Превотелла): повышает воспалительные реакции путем стимулирования продукции IL-8, IL-6, и CCL-20 и Th17 -опосредованные иммунные реакции
[72,73,
74,75]
Псориаз
Нет окончательной ассоциации:
Пораженная кожа:
↑ S. pyogenes
↑S. aureus
↓Malassezia
↓Cutibacterium
Inconclusive:
Кишечник:
↓/↑ Akkermansia muciniphila
↓/↑ Ruminococcus
S. pyogenes: повышает хроническое воспаление кожи через секретирование SPE-C и через стрептококковые антигены в дермальных слоях
S. aureus (Золотистый стафилококк): через стафилококковый α-токсин, выделяемый в коже и секрецию суперантигенов
Malassezia и Cutibacterium  (Малассезия и Кутибактерии): участвуют в иммуномодуляции и защитном барьере кожи; снижение может усугубить заболевание
Akkermansia и Ruminococcus (Аккермансия и Руминококки): муколитические (преобразование муцина в SCFAs), связанные с барьерной функции кишечника
[76,77,
78,79,
80]
Буллезный пемфигоид
Околоочаговая кожа: 
↑ Firmicutes
↑ S. epidermidis
↓ Actinobacter
Нет четких доказательств того, как дисбактериоз может вызвать заболевание; изменения в опасной микробиоте, вероятно, являются следствием патологии
Firmicutes и Actinobacter: участвуют в углеводном обмене и продуцируют SCFAs (включая бутират)
S. epidermidis: способствует иммунному ответу через IL-17A и IFN-γ
[81,82]
Витилиго
Поражение кожи: 
Firmicutes ↓ Actinobacter 
↓ Corynebacterium 
Микробиота кишечника: 
дисбактериоз кишечной микробиоты после введения ампициллина и неомицина усугубляет заболевание
Firmicutes и Actinobacter: участвуют в углеводном обмене и продуцируют SCFAs (включая бутират)
Corynebacterium: способствует воспалению кожи через активацию γδ Т-клетки
[82,83,
84,85]
Атопический дерматит
Микробиота кожи: 
S. aureusS. epidermidis
Кишечная микробиота: 
Clostridium difficile
↑ S. aureus ↓ Bifidobacterium
S. aureus (Золотистый стафилококк) является основным патогеном при атопическом дерматите, он связан с началом и тяжестью заболевания
S. aureus: производит молекулы суперантигена, δ-токсины и α - токсины, цитолизин, и MSCRAMMs
S. epidermidis: повышает иммунные реакции через IL-17A и IFN-γ
Clostridium difficile: производит экзотоксины, приводя к IBS и псевдомембранозному колиту
Bifidobacterium: роль в углеводном обмене
[27,80,
86,87,
88,89,
90,91,
92]

Сокращения: CCL, хемокиновый лиганд; IFN, интерферон; IL, интерлейкин; IBS, синдром раздраженного кишечника; MSCRAMMs, микробные поверхностные компоненты, распознающие молекулы адгезивного матрикса; NF-kB, ядерный фактор «каппа-би»; SCFAs, короткоцепочечные жирные кислоты; SPE-C, суперантиген стрептококковый пиогенный экзотоксин C.


5. Роль микробиоты в IMSDs

5.1. Атопический дерматит

Атопический дерматит (AD) является одним из наиболее распространенных иммуноопосредованных заболеваний кожи и оказывает значительное влияние на здоровье детей. Патофизиология включает как разрушение эпителиального барьера кожи, так и аномальный иммунный ответ [93].

S. aureus (золотистый стафилококк) является одним из наиболее изученных микробных агентов кожи. Он считается комменсальным примерно у 30% населения и в основном находится в носу. Распространенность S. aureus повышена у пациентов с атопическим дерматитом (AD), особенно на пораженных участках кожи. Это было показано в метаанализе, который включал 91 обсервационное исследование у пациентов с AD, где колонизация S. aureus была более выраженной в пораженном участке (70%) по сравнению с неповрежденным участком кожи (39%) или слизистой оболочкой носа (62%) [94,95].

Микробное разнообразие кожи снижается у пациентов с AD. Таким образом, S. aureus способен размножаться на коже и действует, изменяя соотношение клеток Th1 / Th2 [96]. Эта модификация приводит к секреции цитокинов Th2-клеток (IL-4, IL-5, IL-13) и IgE, а также к стимуляции связывания S. aureus на пораженной коже [97].

S. aureus не единственный фактор, участвующий в патофизиологии AD. Существует сложное взаимодействие между факторами хозяина и патогена; С одной стороны, факторы хозяина обеспечивают коже химические, физические и антимикробные свойства, а с другой стороны, патогены обладают механизмами, которые препятствуют адгезии и вызывают воспаление и иммунологические изменения [90].

Song et al. продемонстрировали уменьшение Faecalibacterium prausnitzii spp. у пациентов с AD по сравнению со здоровой популяцией [98]. Дисбактериоз способствует нарушению целостности кишечного барьера и повышенной проницаемости, что позволяет микробам и токсинам проникать в системный кровоток и достигать целевые ткани, включая кожу. Известно, что Faecalibacterium prausnitzii spp. стимулируют выработку SCFAs в кишечнике. Эти кислоты играют противовоспалительную и др. полезную роль для здоровья кишечника [99,100].

Пациенты с AD имеют сложный кожный иммунный ответ. В острой стадии заболевания кератиноциты высвобождают цитокины TSLP (тимус стромального лимфопоэтина), IL-25 и IL-33, которые стимулируют иммунный ответ Th2. На хронических стадиях клетки Th-22 высвобождают IL-22 и стимулируют выработку атимикробных белков AMPs (например, дефензинов) из эпидермы. Эта реакция изменяет иммунитет в сторону более преобладающего ответа Th1 [100].

Мы также должны учитывать генетические факторы при AD. Было продемонстрировано, что структурный белоккожи филаггрин (filaggrin) и нулевые мутации в кодирующих его генах (FLG-гены), тесно связаны с предрасположенностью людей к развитию AD [101,102]. Филаггрин также является важным фактором, участвующим в дифференцировке кератиноцитов [103].

В других исследованиях наблюдалось снижение уровня Streptococcus, Corynebacterium и кожных Propionibacterium spp. во время вспышек AD. Это изменение в изобилии видов бактерий на коже может быть прямым следствием действия антимикробных соединений, секретируемых S. aureus и S. epidermidis [92]. Подобный дисбиоз микробиоты кожи вызывается лекарственными препаратами, применяемыми для лечения AD [104].

Цели лечения AD - восстановление кожного барьера, уменьшение воспаления кожи, устранение триггеров (стресс, аллергия и т.д.) и восстановление нормального микробиома кожи или лечение микробных инфекций [93].

5.2. Псориаз

Псориаз - это хроническое воспалительное заболевание кожи, которым страдают 2–4% населения мира [105]. Несколько факторов, таких как генетика и факторы, которые вызывают нарушение кожного барьера и иммунную дисфункцию, участвуют в возникновении и прогрессировании этого заболевания [106].

За последние 20 лет был достигнут значительный прогресс в понимании патогенеза и лечения псориаза [107]. Микроорганизмы, такие как бактерии (S. aureus, S. pyogenes), грибы (Malassezia, Candida albicans) или вирусы (некоторые ретровирусы), участвуют в патогенезе псориаза [108,109]. В крови пациентов с бляшечным псориазом (наиболее распространенная вариация) было обнаружено большее количество бактериальной ДНК для некоторых видов E. coli, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis, Proteus mirabilis и S. pyogenes [110]. По сравнению со здоровыми людьми стул пациентов с псориазом состоит из меньшей численности Faecalibacterium prausnitzii и большей численности кишечной палочки E. coli [111]. Fahlen et al. показали, что уровень актинобактерий Actinobacteria был значительно повышен в коже у здоровых людей по сравнению с таковым у пациентов с псориазом, в то время как протеобактерии Proteobacteria доминировали в пораженной коже. Кроме того, они наблюдали более высокое соотношение Streptococcus / Proteobacteria в коже этих пациентов [112].

Codoner et al. обнаружили, что у пациентов с псориазом уровень Bacteroides spp. снизился. в кишечнике по сравнению со здоровой популяцией. Bacteroides spp. мешают способности организма реагировать на внешние патогенные микроорганизмы. Эти бактерии активируют Treg, стимулируя полисахарид А [79]. В некоторых исследованиях наблюдалась прямая связь между бактериальной ДНК и уровнями цитокинов (TNF-α, IFN-γ, IL-1b, IL-6, IL-12, IL-22) [113]. Известно, что иммунные клетки человека реагируют на присутствие бактериальной ДНК TLR9-зависимым образом; HBD3, β-дефенсин, обладает способностью дополнительно стимулировать этот ответ [114].

Дисбактериоз кишечника способствует возникновению "дырявого кишечника" с явлениями повышенной кишечной проницаемости. Это приводит к бактериальной транслокации и хроническому воспалительному состоянию в организме хозяина [115].

Прим. ред.: Кишечная проницаемость - это термин, описывающий контроль материала, проходящего из желудочно-кишечного тракта через клетки, выстилающие стенку кишечника, в остальную часть тела. Нормальный кишечник показывает некоторую проницаемость, которая позволяет питательным веществам пройти через кишку, а также функцию барьера для сдерживания потенциально вредных веществ от проникновения в организм. В здоровом человеческом кишечнике мелкие частицы (<4 Å в радиусе) могут мигрировать через плотные соединения поровых путей клаудина, а частицы до 10-15 Å могут проходить через путь поглощения парацеллюлярного пространства.

 Схема селективных путей проницаемости эпителиальных клеток

 Открытие межклеточных плотных соединений (повышенная проницаемость кишечника)

Схема селективных путей проницаемости эпителиальных клеток (красные стрелки). Трансклеточные (через клетки) и парацеллюлярные (между клетками) пути контролируют прохождение веществ между просветом кишечника и кровью.
Открытие межклеточных плотных соединений (повышенная проницаемость кишечника) позволяет осуществлять неконтролируемый проход веществ в кровоток с последующим возможным развитием иммунных и / или воспалительных реакций


Результаты исследований псориаза и микробиоты открывают новые перспективы в лечении этого заболевания. Таким образом, антибиотики, пробиотики и пребиотики - посредством воздействия на микробиоту и ее гомеостаз - могут влиять на прогноз и прогрессирование заболевания.

5.3. Витилиго

Витилиго характеризуется появлением депигментированных пятен на коже [116]. Это проявление происходит из-за разрушения меланоцитов в коже Т-клетками, мононуклеарными клетками, провоспалительными цитокинами и / или аутоантителами [117,118].

Несколько медиаторов связаны с активностью меланоцитов и включают фактор стволовых клеток (SCF), основной фактор роста фибробластов и эндотелин-1 (ET-1) [119]. SCF является промеланогенным фактором, который способствует росту, дифференцировке, миграции и выживанию меланоцитов [120]. У пациентов с витилиго как SCF, так и ET-1 снижены в пораженной коже по сравнению с кожей без поражения [121]. ET-1, высвобождаемый из эпидермальных кератиноцитов под действием факторов стресса (например, узкополосного ультрафиолетового излучения), также способствует пролиферации, дифференцировке и миграции кератиноцитов [122]. В дополнение к этим медиаторам другие цитокины, секретируемые кожными фибробластами (IL-1α, TNF-α), влияют на функцию и выживаемость меланоцитов, а также стимулируют выработку SCF [123].

Исследование, опубликованное Ganju et al. проанализировали микробиоту кожи у пациентов с витилиго. Они наблюдали уменьшение разнообразия микробиоты в местах поражения по сравнению с участками без поражения; Актинобактерии Actinobacteria представляли доминирующие таксоны в коже без повреждения, тогда как фирмикуты  Firmicutes и протеобактерии Proteobacteria доминировали в местах поражения [83].

5.4. Системная красная волчанка

Системная красная волчанка (SLE), аутоиммунное заболевание с более высокой распространенностью у женщин, чем у мужчин, характеризуется сверхактивными иммунными клетками и аномальными реакциями антител на клеточные антигены [124]. Хотя точная этиология SLE неизвестна, одна из гипотез состоит в том, что заболевание является следствием сложной взаимосвязи между генетическими факторами и факторами окружающей среды [125].

Другая гипотеза утверждает, что микробный состав кишечника и полости рта может влиять на этиопатологию SLE. Эта идея поддерживается в исследовании van der Meulen et al., где сравнивается микробиота полости рта и кишечника пациентов с SLE со здоровыми субъектами. Результаты демонстрируют более высокую распространенность Bacteroides thetaiotaomicron (B. theta) (потенциальный кишечный патобионт) у пациентов с SLE по сравнению с контрольной группой.

Что касается микробиоты полости рта, то ее состав координируется болезнетворными изменениями на этом уровне [126]. У больных SLE одним из наиболее изученных дисбиотических изменений является соотношение Firmicutes / Bacteroidetes, которое ниже у больных SLE по сравнению со здоровым населением.

Лишь несколько исследований показали наличие дисбактериоза у пациентов с SLE. В частности, более низкое соотношение Firmicutes / Bacteroides было выявлено у пациентов с SLE в Испании и на юге Китая, увеличение Actinobacteria было значительным только у пациентов из последнего региона [124,127].

Изменения микробиоты кишечника у больных SLE (например, увеличение Veillonella или Fusobacterium spp. наряду с уменьшением Bacteroides uniformis) тесно связаны с синдромом «дырявого кишечника», который вызывает воспалительные и патологические состояния иммунитета [128]. Изменения в составе кишечной микробиоты коррелируют с клиническим течением заболевания. Сообщается, что уровни IFN-γ в сыворотке, которые немного снижаются при SLE, напрямую связаны с количеством Firmicutes и соотношением Firmicutes / Bacteroides у этих пациентов [129].

6. Пробиотик-целенаправленное лечение микробиоты при IMSDs

Несмотря на то, что IMSD становятся все более распространенными и оказывают негативное влияние на жизнь пациентов, варианты лечения или профилактики ограничены, а выявление химически полезных соединений в IMSD является дорогостоящим. Поэтому исследования, исследующие роль нутрицевтиков в этих патологиях, были основным направлением исследований в этой области в течение последнего десятилетия.

Наше современное понимание роли микробиоты в патогенезе аутоиммунных заболеваний позволяет предположить, что манипуляции с микробиомами могут стать перспективным решением для содействия ремиссии заболевания и восстановлению гомеостаза.

Пробиотики улучшают иммунитет как косвенными, так и прямыми действиями, но точные механизмы еще не до конца понятны. Косвенные эффекты могут проявляться либо путем увеличения выработки SCFAs или AMP, либо путем восстановления эпителиального барьера кишечника; прямые эффекты являются следствием взаимодействия пробиотиков с врожденными иммунными рецепторами, что влияет на сигнальные пути (NF-κB, MAPK) и уменьшает провоспалительные цитокины [130].

Применение пищевого продукта, состоящего из Lactobacillus spp. (L. casei, L. rhamnosus, L. plantarum), Bacillus lactis, фруктоолигосахаридов, галактоолигосахаридов и биотина было изучено у 275 детей с атопическим дерматитом (AD). Исследование продемонстрировало, что симбиотическая добавка облегчает аутоиммунное заболевание кожи и показывает хорошие результаты в отношении безопасности и переносимости [131].

Однако не все исследования показали положительное влияние пробиотиков. Например, Brouwer et al. продемонстрировали, что пробиотики, содержащие L. rhamnosus или Lactobacillus GG, не имеют ни клинических, ни иммунологических эффектов у детей с AD [132]. Эти противоречивые результаты могут зависеть от нескольких факторов, включая возраст пациента (младенцы, дети или взрослые), тип родов (кесарево или вагинальное родоразрешение), раннее вскармливание ребенка (грудное вскармливание или не кормление грудью), история болезни (например, антибиотики) или другие факторы; Все перечисленные факторы влияют на микробиом человека [133, 134, 135].

В других исследованиях оценивали влияние пробиотиков на псориаз. Bifidobacterium infantis вводили пациентам с псориазом в течение 2 месяцев; в плазме крови определяли уровни С-реактивных белков и провоспалительных цитокинов TNF-α и IL-6. Результаты показали, что пробиотическое лечение значительно снижало все провоспалительные параметры [136].

7. Выводы

Микробиота, большие и динамичные популяции микроорганизмов, которые живут с нами с первых дней нашей жизни, долгое время игнорировались. В последние годы многие исследования проанализировали взаимосвязь между микробиотой и хозяевами как у здоровых, так и у больных людей, что привело к пониманию того, что баланс микробиоты и здоровье человека тесно связаны. Более глубокое понимание микробиоты, особенно кишечника и кожи, несомненно, полезно для выявления основных аспектов этиологии и патофизиологии иммуноопосредованных кожных заболеваний. Это понимание полезно для разработки новых методов лечения с улучшенной эффективностью и безопасностью. Необходимы дополнительные исследования, чтобы лучше понять влияние новых методов лечения на микробиоту кишечника. Также важно определить, можно ли манипулировать микробиотой пациентов с аутоиммунными заболеваниями, чтобы восстановить гомеостаз микробиоты и облегчить такие заболевания.

К РАЗДЕЛАМ: «Микрофлора ЖКТ» (дополнительная информация) и «Микробиом» (дополнительная информация)

См. дополнительно: Функциональная роль про- и пребиотиков в здоровье и заболевании кожи

Источник: Anca Dana Buzoianu, et al. Microbiota and Immune-Mediated Skin Diseases-An Overview. Microorganisms 20197(9), 279

 

Литература:

  1. Aminov, R.I.; Otto, M.; Sommer, A. A brief history of the antibiotic era: Lessons learned and challenges for the future. Front. Microbiol. 20101, 134. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  2. Gogineni, V.K. Probiotics: History and Evolution. J. Anc. Dis. Prev. Remedies 20131, 1–7. [Google Scholar] [CrossRef]
  3. Gasbarrini, G.; Bonvicini, F.; Gramenzi, A. Probiotics History. J. Clin. Gastroenterol. 201650, S116–S119. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  4. Liu, Y.; Alookaran, J.J.; Rhoads, J.M. Probiotics in autoimmune and inflammatory disorders. Nutrients 201810, 1537. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  5. Wang, B.; Yao, M.; Lv, L.; Ling, Z.; Li, L. The Human Microbiota in Health and Disease. Engineering 20173, 71–82. [Google Scholar] [CrossRef]
  6. Opazo, M.C.; Ortega-Rocha, E.M.; Coronado-Arrázola, I.; Bonifaz, L.C.; Boudin, H.; Neunlist, M.; Bueno, S.M.; Kalergis, A.M.; Riedel, C.A. Intestinal microbiota influences non-intestinal related autoimmune diseases. Front. Microbiol. 20189, 1–20. [Google Scholar]
  7. Wells, P.M.; Williams, F.M.K.; Matey-Hernandez, M.L.; Menni, C.; Steves, C.J. ‘RA and the microbiome: Do host genetic factors provide the link? J. Autoimmun. 201999, 104–115. [Google Scholar] [CrossRef]
  8. Thursby, E.; Juge, N. Introduction to the human gut microbiota. Biochem. J. 2017474, 1823–1836. [Google Scholar] [CrossRef]
  9. Roy Sarkar, S.; Banerjee, S. Gut microbiota in neurodegenerative disorders. J. Neuroimmunol. 2019328, 98–104. [Google Scholar] [CrossRef]
  10. Linehan, J.L.; Harrison, O.J.; Han, S.J.; Byrd, A.L.; Vujkovic-Cvijin, I.; Villarino, A.V.; Sen, S.K.; Shaik, J.; Smelkinson, M.; Tamoutounour, S.; et al. Non-classical Immunity Controls Microbiota Impact on Skin Immunity and Tissue Repair. Cell 2018172, 784–796.e18. [Google Scholar] [CrossRef]
  11. Grice, E.A. The skin microbiome. Nat. Rev. Microbiol. 20139, 244–253. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  12. Conlon, M.A.; Bird, A.R. The impact of diet and lifestyle on gut microbiota and human health. Nutrients 20157, 17–44. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  13. Bressa, C.; Bailén-Andrino, M.; Pérez-Santiago, J.; González-Soltero, R.; Pérez, M.; Montalvo-Lominchar, M.G.; Maté-Muñoz, J.L.; Domínguez, R.; Moreno, D.; Larrosa, M. Differences in gut microbiota profile between women with active lifestyle and sedentary women. PLoS ONE 201712, e0171352. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  14. Monda, V.; Villano, I.; Messina, A.; Valenzano, A.; Esposito, T.; Moscatelli, F.; Viggiano, A.; Cibelli, G.; Chieffi, S.; Monda, M.; et al. Exercise Modifies the Gut Microbiota with Positive Health Effects. Oxid. Med. Cell. Longev. 20172017, 3831972. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  15. Maeda, Y.; Takeda, K. Role of Gut Microbiota in Rheumatoid Arthritis. J. Clin. Med. 20176, 60. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  16. Picchianti-Diamanti, A.; Panebianco, C.; Salemi, S.; Sorgi, M.L.; di Rosa, R.; Tropea, A.; Sgrulletti, M.; Salerno, G.; Terracciano, F.; D’amelio, R.; et al. Analysis of gut microbiota in rheumatoid arthritis patients: Disease-related dysbiosis and modifications induced by etanercept. Int. J. Mol. Sci. 201819, 2938. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  17. Chang, H.W.; Yan, D.; Singh, R.; Liu, J.; Lu, X.; Ucmak, D.; Lee, K.; Afifi, L.; Fadrosh, D.; Leech, J.; et al. Alteration of the cutaneous microbiome in psoriasis and potential role in Th17 polarization. Microbiome 20186, 1–27. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  18. Gülden, E.; Wong, F.S.; Wen, L. The gut microbiota and Type 1 Diabetes. Clin. Immunol. 2015159, 143–153. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  19. Nutten, S. Atopic Dermatitis: Global Epidemiology and Risk Factors. Ann. Nutr. Metab. 201566, 8–16. [Google Scholar] [CrossRef]
  20. Rose, N.R. Prediction and Prevention of Autoimmune Disease in the 21st Century: A Review and Preview. Am. J. Epidemiol. 2016183, 403–406. [Google Scholar] [CrossRef]
  21. Vogelzang, A.; Guerrini, M.M.; Minato, N.; Fagarasan, S. Microbiota—An amplifier of autoimmunity. Curr. Opin. Immunol. 201855, 15–21. [Google Scholar] [CrossRef]
  22. Ehman, E.C.; Johnson, G.B.; Villanueva-meyer, J.E.; Cha, S.; Leynes, A.P.; Eric, P.; Larson, Z.; Hope, T.A. PET/MRI: Where might it replace PET/CT? J. Magn. Reson. Imaging 201746, 1247–1262. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  23. Thingnes, J.; Lavelle, T.J.; Hovig, E.; Omholt, S.W. Understanding the Melanocyte Distribution in Human Epidermis: An Agent-Based Computational Model Approach. PLoS ONE 20127, e40377. [Google Scholar] [CrossRef]
  24. Klicznik, M.M.; Szenes-Nagy, A.B.; Campbell, D.J.; Gratz, I.K. Taking the lead—How keratinocytes orchestrate skin T cell immunity. Immunol. Lett. 2018200, 43–51. [Google Scholar] [CrossRef]
  25. Sanford, J.A.; Gallo, R.L. Functions of the skin microbiota in health and disease. Semin. Immunol. 201325, 370–377. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  26. Bahar, M.; Deng, Y.; Zhu, X.; He, S.; Pandharkar, T.; Drew, M.E.; Navarro-Vázquez, A.; Anklin, C.; Gil, R.R.; Doskotch, R.W.; et al. Potent antiprotozoal activity of a novel semi-synthetic berberine derivative. Bioorganic Med. Chem. Lett. 201121, 2606–2610. [Google Scholar] [CrossRef]
  27. Yamazaki, Y.; Nakamura, Y.; Núñez, G. Role of the microbiota in skin immunity and atopic dermatitis. Allergol. Int. 201766, 539–544. [Google Scholar] [CrossRef]
  28. Lee, M.; Shi, X.; Barron, A.E.; McGeer, E.; McGeer, P.L. Human antimicrobial peptide LL-37 induces glial-mediated neuroinflammation. Biochem. Pharmacol. 201594, 130–141. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  29. Kościuczuk, E.M.; Lisowski, P.; Jarczak, J.; Strzałkowska, N.; Jóźwik, A.; Horbańczuk, J.; Krzyzewski, J.; Zwierzchowski, L.; Bagnicka, E. Cathelicidins: Family of antimicrobial peptides. A review. Mol. Biol. Rep.201239, 10957–10970. [Google Scholar] [CrossRef]
  30. Vandamme, D.; Landuyt, B.; Luyten, W.; Schoofs, L. A comprehensive summary of LL-37, the factoctum human cathelicidin peptide. Cell. Immunol. 2012280, 22–35. [Google Scholar] [CrossRef]
  31. Méndez-Samperio, P. The human cathelicidin hCAP18/LL-37: A multifunctional peptide involved in mycobacterial infections. Peptides 201031, 1791–1798. [Google Scholar] [CrossRef]
  32. Suarez-Carmona, M.; Hubert, P.; Delvenne, P.; Herfs, M. Defensins: “Simple” antimicrobial peptides or broad-spectrum molecules? Cytokine Growth Factor Rev. 201526, 361–370. [Google Scholar] [CrossRef]
  33. Zhao, A.; Lu, W.; De Leeuw, E. Functional synergism of Human Defensin 5 and Human Defensin 6. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2015467, 967–972. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  34. Da Spencer, J.; Hains, D.S.; Porter, E.; Bevins, C.L.; DiRosario, J.; Becknell, B.; Wang, H.; Schwaderer, A.L. Human alpha defensin 5 expression in the human kidney and urinary tract. PLoS ONE 20127, e31712. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  35. Kalenik, B.M.; Góra-Sochacka, A.; Sirko, A. B-defensins—Underestimated peptides in influenza combat. Virus Res. 2018247, 10–14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  36. Meade, K.G.; O’Farrelly, C. β-Defensins: Farming the Microbiome for Homeostasis and Health. Front. Immunol. 20189, 3072. [Google Scholar] [CrossRef]
  37. Van Kilsdonk, J.W.J.; Jansen, P.A.M.; Van Den Bogaard, E.H.; Bos, C.; Bergers, M.; Zeeuwen, P.L.J.M.; Schalkwijk, J. The Effects of Human Beta-Defensins on Skin Cells in vitro. Dermatology 2017233, 155–163. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  38. Weinberg, A.; Jin, G.; Sieg, S.; McCormick, T.S. The Yin and Yang of human beta-defensins in health and disease. Front. Immunol. 20123, 294. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  39. Guaní-Guerra, E.; Santos-Mendoza, T.; Lugo-Reyes, S.O.; Terán, L.M. Antimicrobial peptides: General overview and clinical implications in human health and disease. Clin. Immunol. 2010135, 1–11. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  40. Spencer, J.D.; Schwaderer, A.L.; Dirosario, J.D.; McHugh, K.M.; McGillivary, G.; Justice, S.S.; Carpenter, A.R.; Baker, P.B.; Harder, J.; Hains, D.S. Ribonuclease 7 is a potent antimicrobial peptide within the human urinary tract. Kidney Int. 201180, 174–180. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  41. Simanski, M.; Köten, B.; Schröder, J.M.; Gläser, R.; Harder, J. Antimicrobial RNases in cutaneous defense. J. Innate Immun. 20124, 241–247. [Google Scholar] [CrossRef]
  42. Becknell, B.; Schwaderer, A.; Hains, D.S.; Spencer, J.D. Amplifying renal immunity: The role of antimicrobial peptides in pyelonephritis. Nat. Rev. Nephrol. 201511, 642–655. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  43. Burian, M.; Schittek, B. The secrets of dermcidin action. Int. J. Med. Microbiol. 2015305, 283–286. [Google Scholar] [CrossRef]
  44. Schittek, B. The multiple facets of dermcidin in cell survival and host defense. J. Innate Immun. 20124, 349–360. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  45. Rangaraj, A.; Ye, L.; Sanders, A.J.; Price, P.E.; Harding, K.G.; Jiang, W.G. Molecular and cellular impact of Psoriasin (S100A7) on the healing of human wounds. Exp. Ther. Med. 201713, 2151–2160. [Google Scholar] [CrossRef]
  46. Reithmayer, K.; Meyer, K.C.; Kleditzsch, P.; Tiede, S.; Uppalapati, S.K.; Gläser, R.; Harder, J.; Schröder, J.M.; Paus, R. Human hair follicle epithelium has an antimicrobial defence system that includes the inducible antimicrobial peptide psoriasin (S100A7) and RNase 7. Br. J. Dermatol. 2009161, 78–89. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  47. Gläser, R.; Meyer-Hoffert, U.; Harder, J.; Cordes, J.; Wittersheim, M.; Kobliakova, J.; Fölster-Holst, R.; Proksch, E.; Schröder, J.M.; Schwarz, T. The antimicrobial protein psoriasin (S100a7) is upregulated in atopic dermatitis and after experimental skin barrier disruption. J. Invest. Dermatol. 2009129, 641–649. [Google Scholar] [CrossRef]
  48. Vegfors, J.; Ekman, A.K.; Stoll, S.W.; Bivik Eding, C.; Enerbäck, C. Psoriasin (S100A7) promotes stress-induced angiogenesis. Br. J. Dermatol. 2016175, 1263–1273. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  49. Béke, G.; Dajnoki, Z.; Kapitány, A.; Gáspár, K.; Medgyesi, B.; Póliska, S.; Hendrik, Z.; Péter, Z.; Törocsik, D.; Bíró, T.; et al. Immunotopographical differences of human skin. Front. Immunol. 20189, 424. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  50. Jaitley, S.; Saraswathi, T. Pathophysiology of Langerhans cells. J. Oral Maxillofac. Pathol. 201216, 239. [Google Scholar] [CrossRef]
  51. West, H.C.; Bennett, C.L. Redefining the role of langerhans cells as immune regulators within the skin. Front. Immunol. 20188, 1941. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  52. Beri, K. Skin microbiome & host immunity: Applications in regenerative cosmetics & transdermal drug delivery. Futur. Sci. OA 20184, FSO302. [Google Scholar]
  53. Thaiss, C.A.; Zmora, N.; Levy, M.; Elinav, E. The microbiome and innate immunity. Nature 2016535, 65–74. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  54. Feng, W.; Ao, H.; Peng, C.; Yan, D. Gut microbiota, a new frontier to understand traditional Chinese medicines. Pharmacol. Res. 2019142, 176–191. [Google Scholar] [CrossRef]
  55. Honda, K.; Littman, D.R. The microbiota in adaptive immune homeostasis and disease. Nature 2016535, 75–84. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  56. Candela, M.; Rampelli, S.; Turroni, S.; Severgnini, M.; Consolandi, C.; De Bellis, G.; Masetti, R.; Ricci, G.; Pession, A.; Brigidi, P. Unbalance of intestinal microbiota in atopic children. BMC Microbiol. 201212, 95. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  57. Fomby, P.; Cherlin, A.J. Role of microbiota in immunity and inflammation. Natl. Inst. Heal. 201172, 181–204. [Google Scholar]
  58. Winstead, C.J. Follicular helper T cell-mediated mucosal barrier maintenance. Immunol. Lett. 2014162, 39–47. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  59. Pelaseyed, T.; Birchenough, H.; Schütte, A.; Van Der Post, S.; Svensson, F.; Rodríguez-, A.M. The mucus and mucins of the goblet cells and enterocytes provide the first defense line of the gastrointestinal tract and interact with the immune system. Immunol. Rev. 2014260, 8–20. [Google Scholar] [CrossRef]
  60. Cianci, R.; Pagliari, D.; Piccirillo, C.A.; Fritz, J.H.; Gambassi, G. The Microbiota and Immune System Crosstalk in Health and Disease. Mediators Inflamm. 20182018, 2912539. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  61. Eberl, G. The microbiota, a necessary element of immunity. Comptes Rendus Biol. 2018341, 281–283. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  62. Parada Venegas, D.; De la Fuente, M.K.; Landskron, G.; González, M.J.; Quera, R.; Dijkstra, G.; Harmsen, H.J.M.; Faber, K.N.; Hermoso, M.A. Short Chain Fatty Acids (SCFAs)-Mediated Gut Epithelial and Immune Regulation and Its Relevance for Inflammatory Bowel Diseases. Front. Immunol. 201910, 277. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  63. Corrêa-Oliveira, R.; Fachi, J.L.; Vieira, A.; Sato, F.T.; Vinolo, M.A.R. Regulation of immune cell function by short-chain fatty acids. Clin. Transl. Immunol. 20165, e73. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  64. Liu, T.; Li, J.; Liu, Y.; Xiao, N.; Suo, H.; Xie, K.; Yang, C.; Wu, C. Short-Chain fatty acids suppress lipopolysaccharide-Induced production of nitric oxide and proinflammatory cytokines through inhibition of NF-?B Pathway in RAW264.7 cells. Inflammation 201235, 1676–1684. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  65. Cassir, N.; Benamar, S.; La Scola, B. Clostridium butyricum: From beneficial to a new emerging pathogen. Clin. Microbiol. Infect. 201622, 37–45. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  66. Ríos-Covián, D.; Ruas-Madiedo, P.; Margolles, A.; Gueimonde, M.; De los Reyes-Gavilán, C.G.; Salazar, N. Intestinal short chain fatty acids and their link with diet and human health. Front. Microbiol. 20167, 185. [Google Scholar] [CrossRef]
  67. Louis, P.; Flint, H.J. Formation of propionate and butyrate by the human colonic microbiota. Environ. Microbiol. 201719, 29–41. [Google Scholar] [CrossRef]
  68. Catinean, A.; Neag, M.A.; Muntean, D.M.; Bocsan, I.C.; Buzoianu, A.D. An overview on the interplay between nutraceuticals and gut microbiota. PeerJ 20186, e4465. [Google Scholar] [CrossRef]
  69. Louis, P.; Young, P.; Holtrop, G.; Flint, H.J. Diversity of human colonic butyrate-producing bacteria revealed by analysis of the butyryl-CoA:acetate CoA-transferase gene. Environ. Microbiol. 201012, 304–314. [Google Scholar] [CrossRef]
  70. Nijhuis, L.; Peeters, J.G.C.; Vastert, S.J.; van Loosdregt, J. Restoring T Cell Tolerance, Exploring the Potential of Histone Deacetylase Inhibitors for the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis. Front. Immunol.201910, 151. [Google Scholar] [CrossRef]
  71. Schulthess, J.; Pandey, S.; Capitani, M.; Rue-Albrecht, K.C.; Arnold, I.; Franchini, F.; Chomka, A.; Ilott, N.E.; Johnston, D.G.W.; Pires, E.; et al. The Short Chain Fatty Acid Butyrate Imprints an Antimicrobial Program in Macrophages. Immunity 201950, 432–445.e7. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  72. Barlow, G.M.; Yu, A.; Mathur, R. Role of the Gut Microbiome in Obesity and Diabetes Mellitus. Nutr. Clin. Pract. 201530, 787–797. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  73. Volkmann, E.R. Intestinal microbiome in scleroderma: Recent progress. Curr. Opin. Rheumatol. 201729, 553–560. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  74. Hsieh, Y.-Y.; Tung, S.-Y.; Pan, H.-Y.; Yen, C.-W.; Xu, H.-W.; Lin, Y.-J.; Deng, Y.-F.; Hsu, W.-T.; Wu, C.-S.; Li, C. Increased Abundance of Clostridium and Fusobacterium in Gastric Microbiota of Patients with Gastric Cancer in Taiwan. Sci. Rep. 20188, 158. [Google Scholar] [CrossRef]
  75. Larsen, J.M. The immune response to Prevotella bacteria in chronic inflammatory disease. Immunology2017151, 363–374. [Google Scholar] [CrossRef]
  76. Lewis, D.D.J.; Chan, W.W.H.; Hinojosa, E.T.; Sylvia Hsu, S.; Feldman, S.S.R. Mechanisms of microbial pathogenesis and the role of the skin microbiome in psoriasis: A review. Clin. Dermatol. 201937, 160–166. [Google Scholar] [CrossRef]
  77. Tan, L.; Zhao, S.; Zhu, W.; Wu, L.; Li, J.; Shen, M.; Lei, L.; Chen, X.; Peng, C. The Akkermansia muciniphila is a gut microbiota signature in psoriasis. Exp. Dermatol. 201827, 144–149. [Google Scholar] [CrossRef]
  78. Scher, J.U. The Microbiome in Psoriasis and Psoriatic Arthritis: Joints. J. Rheumatol. Suppl. 201894, 32–35. [Google Scholar]
  79. Codoñer, F.M.; Ramírez-Bosca, A.; Climent, E.; Carrión-Gutierrez, M.; Guerrero, M.; Pérez-Orquín, J.M.; Horga De La Parte, J.; Genovés, S.; Ramón, D.; Navarro-López, V.; et al. Gut microbial composition in patients with psoriasis. Sci. Rep. 20188, 3812. [Google Scholar] [CrossRef]
  80. Gonzalez, T.; Biagini Myers, J.M.; Herr, A.B.; Khurana Hershey, G.K. Staphylococcal Biofilms in Atopic Dermatitis. Curr. Allergy Asthma Rep. 201717, 81. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  81. Miodovnik, M.; Künstner, A.; Langan, E.A.; Zillikens, D.; Gläser, R.; Sprecher, E.; Baines, J.F.; Schmidt, E.; Ibrahim, S.M. A distinct cutaneous microbiota profile in autoimmune bullous disease patients. Exp. Dermatol.201726, 1221–1227. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  82. Ottman, N.; Smidt, H.; de Vos, W.M.; Belzer, C. The function of our microbiota: Who is out there and what do they do? Front. Cell. Infect. Microbiol. 20122, 104. [Google Scholar] [CrossRef]
  83. Ganju, P.; Nagpal, S.; Mohammed, M.; Nishal Kumar, P.; Pandey, R.; Natarajan, V.T.; Mande, S.S.; Gokhale, R.S. Microbial community profiling shows dysbiosis in the lesional skin of Vitiligo subjects. Sci. Rep. 20166, 18761. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  84. Akhtar, S.; Dellacecca, E.; Engelhard, V.; Knight, K.; Le Poole, C. 828 Dysbiosis of gut microbiota by ampicillin exacerbates vitiligo. J. Invest. Dermatol. 2017137, S142. [Google Scholar] [CrossRef]
  85. Ridaura, V.K.; Bouladoux, N.; Claesen, J.; Chen, Y.E.; Byrd, A.L.; Constantinides, M.G.; Merrill, E.D.; Tamoutounour, S.; Fischbach, M.A.; Belkaid, Y. Contextual control of skin immunity and inflammation by Corynebacterium. J. Exp. Med. 2018215, 785–799. [Google Scholar] [CrossRef]
  86. Lindberg, M.; Söderquist, B. Atopic dermatitis and gut microbiota. Br. J. Dermatol. 2017176, 297–298. [Google Scholar] [CrossRef]
  87. Powers, C.E.; McShane, D.B.; Gilligan, P.H.; Burkhart, C.N.; Morrell, D.S. Microbiome and pediatric atopic dermatitis. J. Dermatol. 201542, 1137–1142. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  88. Bjerre, R.D.; Bandier, J.; Skov, L.; Engstrand, L.; Johansen, J.D. The role of the skin microbiome in atopic dermatitis: A systematic review. Br. J. Dermatol. 2017177, 1272–1278. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  89. Dou, J.; Zeng, J.; Wu, K.; Tan, W.; Gao, L.; Lu, J. Microbiosis in pathogenesis and intervention of atopic dermatitis. Int. Immunopharmacol. 201969, 263–269. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  90. Paller, A.S.; Kong, H.H.; Seed, P.; Naik, S.; Scharschmidt, T.C.; Gallo, R.L.; Luger, T.; Irvine, A.D. The microbiome in patients with atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2019143, 26–35. [Google Scholar] [CrossRef]
  91. O’Callaghan, A.; van Sinderen, D. Bifidobacteria and Their Role as Members of the Human Gut Microbiota. Front. Microbiol. 20167, 925. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  92. Kong, H.H.; Oh, J.; Deming, C.; Conlan, S.; Grice, E.A.; Beatson, M.A.; Nomicos, E.; Polley, E.C.; Komarow, H.D.; NISC Comparative Sequence Program, N.C.S.; et al. Temporal shifts in the skin microbiome associated with disease flares and treatment in children with atopic dermatitis. Genome Res. 201222, 850–859. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  93. Leung, D.Y.M. New Insights into Atopic Dermatitis: Role of Skin Barrier and Immune Dysregulation. Allergol. Int. 201362, 151–161. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  94. Totté, J.E.E.; van der Feltz, W.T.; Hennekam, M.; van Belkum, A.; van Zuuren, E.J.; Pasmans, S.G.M.A. Prevalence and odds of Staphylococcus aureus carriage in atopic dermatitis: A systematic review and meta-analysis. Br. J. Dermatol. 2016175, 687–695. [Google Scholar] [CrossRef]
  95. Park, Y.J.; Kim, C.W.; Lee, H.K. Interactions between Host Immunity and Skin-Colonizing Staphylococci: No Two Siblings Are Alike. Int. J. Mol. Sci. 201920, 718. [Google Scholar] [CrossRef]
  96. Geoghegan, J.A.; Irvine, A.D.; Foster, T.J. Staphylococcus aureus and Atopic Dermatitis: A Complex and Evolving Relationship. Trends Microbiol. 201826, 484–497. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  97. Lee, S.Y.; Lee, E.; Park, Y.M.; Hong, S.J. Microbiome in the gut-skin axis in atopic dermatitis. Allergy Asthma Immunol. Res. 201810, 354–362. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  98. Liu, L.; Wang, Z.; Song, Y.; Yang, J.; Wu, L.; Yang, B.; Wang, Q.; Wang, L.; Wang, R.; Yang, C. Simultaneous determination of eight alkaloids in rat plasma by UHPLC-MS/MS after oral administration of Coptis deltoidea C.Y. Cheng et Hsiao and Coptis chinensis Franch. Molecules 201621, 1–15. [Google Scholar]
  99. Song, H.; Yoo, Y.; Hwang, J.; Na, Y.-C.; Kim, H.S. Faecalibacterium prausnitzii subspecies–level dysbiosis in the human gut microbiome underlying atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2016137, 852–860. [Google Scholar] [CrossRef]
  100. Salem, I.; Ramser, A.; Isham, N.; Ghannoum, M.A. The Gut Microbiome as a Major Regulator of the Gut-Skin Axis. Front. Microbiol. 20189, 1459. [Google Scholar] [CrossRef]
  101. Mlitz, V.; Latreille, J.; Gardinier, S.; Jdid, R.; Drouault, Y.; Hufnagl, P.; Eckhart, L.; Guinot, C.; Tschachler, E. Impact of filaggrin mutations on Raman spectra and biophysical properties of the stratum corneum in mild to moderate atopic dermatitis. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 201226, 983–990. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  102. Al-Shobaili, H.A.; Ahmed, A.A.; Alnomair, N.; Alobead, Z.A.; Rasheed, Z. Molecular Genetic of Atopic dermatitis: An Update. Int. J. Health Sci. (Qassim) 201610, 96–120. [Google Scholar] [CrossRef]
  103. Peng, W.; Novak, N. Pathogenesis of atopic dermatitis. Clin. Exp. Allergy 201545, 566–574. [Google Scholar] [CrossRef]
  104. Drago, L.; De Grandi, R.; Altomare, G.; Pigatto, P.; Rossi, O.; Toscano, M. Skin microbiota of first cousins affected by psoriasis and atopic dermatitis. Clin. Mol. Allergy 201614, 2. [Google Scholar] [CrossRef]
  105. Parisi, R.; Symmons, D.P.M.; Griffiths, C.E.M.; Ashcroft, D.M. Global epidemiology of psoriasis: A systematic review of incidence and prevalence. J. Invest. Dermatol. 2013133, 377–385. [Google Scholar] [CrossRef]
  106. McCormick, T.; Ayala-Fontanez, N.; Soler, D. Current knowledge on psoriasis and autoimmune diseases. Psoriasis Targets Ther. 20166, 7. [Google Scholar] [CrossRef]
  107. Ryan, C.; Korman, N.J.; Gelfand, J.M.; Lim, H.W.; Elmets, C.A.; Feldman, S.R.; Gottlieb, A.B.; Koo, J.Y.M.; Lebwohl, M.; Leonardi, C.L.; et al. Research gaps in psoriasis: Opportunities for future studies. J. Am. Acad. Dermatol. 201470, 146–167. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  108. Benhadou, F.; Mintoff, D.; Schnebert, B.; Thio, H. Psoriasis and Microbiota: A Systematic Review. Diseases20186, 47. [Google Scholar] [CrossRef]
  109. Munz, O.H.; Sela, S.; Baker, B.S.; Griffiths, C.E.M.; Powles, A.V.; Fry, L. Evidence for the presence of bacteria in the blood of psoriasis patients. Arch. Dermatol. Res. 2010302, 495–498. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  110. Ramírez-Boscá, A.; Navarro-López, V.; Martínez-Andrés, A.; Such, J.; Francés, R.; Horga de la Parte, J.; Asín-Llorca, M. Identification of Bacterial DNA in the Peripheral Blood of Patients With Active Psoriasis. JAMA Dermatol. 2015151, 670–671. [Google Scholar] [CrossRef]
  111. Eppinga, H.; Sperna Weiland, C.J.; Thio, H.B.; van der Woude, C.J.; Nijsten, T.E.C.; Peppelenbosch, M.P.; Konstantinov, S.R. Similar depletion of protective Faecalibacterium prausnitzii in psoriasis and inflammatory bowel disease, but not in hidradenitis suppurativa. J. Crohn’s Colitis 201610, 1067–1075. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  112. Fahlén, A.; Engstrand, L.; Baker, B.S.; Powles, A.; Fry, L. Comparison of bacterial microbiota in skin biopsies from normal and psoriatic skin. Arch. Dermatol. Res. 2012304, 15–22. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  113. Chow, J.; Mazmanian, S.K. Getting the Bugs out of the Immune System: Do Bacterial Microbiota “Fix” Intestinal T Cell Responses? Cell Host Microbe 20095, 8–12. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  114. McGlasson, S.L.; Semple, F.; MacPherson, H.; Gray, M.; Davidson, D.J.; Dorin, J.R. Human β-defensin 3 increases the TLR9-dependent response to bacterial DNA. Eur. J. Immunol. 201747, 658–664. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  115. Visser, M.J.E.; Kell, D.B.; Pretorius, E. Bacterial Dysbiosis and Translocation in Psoriasis Vulgaris. Front. Cell. Infect. Microbiol. 20199, 7. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  116. Frisoli, M.L.; Harris, J.E. Vitiligo: Mechanistic insights lead to novel treatments. J. Allergy Clin. Immunol.2017140, 654–662. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  117. Rodrigues, M.; Ezzedine, K.; Hamzavi, I.; Pandya, A.G.; Harris, J.E. New discoveries in the pathogenesis and classification of vitiligo. J. Am. Acad. Dermatol. 201777, 1–13. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  118. Sandoval-Cruz, M.; García-Carrasco, M.; Sánchez-Porras, R.; Mendoza-Pinto, C.; Jiménez-Hernández, M.; Munguía-Realpozo, P.; Ruiz-Argüelles, A. Immunopathogenesis of vitiligo. Autoimmun. Rev. 201110, 762–765. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  119. Bastonini, E.; Bellei, B.; Filoni, A.; Kovacs, D.; Iacovelli, P.; Picardo, M. Involvement of non-melanocytic skin cells in vitiligo. Exp. Dermatol. 201928, 667–673. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  120. Kovacs, D.; Bastonini, E.; Ottaviani, M.; Cota, C.; Migliano, E.; Dell’Anna, M.L.; Picardo, M. Vitiligo Skin: Exploring the Dermal Compartment. J. Invest. Dermatol. 2018138, 394–404. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  121. Lee, A.Y. Role of keratinocytes in the development of vitiligo. Ann. Dermatol. 201224, 115–125. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  122. Dogra, S.; Vinay, K. Stem cells in vitiligo: Current position and prospects. Pigment Int. 20141, 8. [Google Scholar] [CrossRef]
  123. Rani, S.; Bhardwaj, S.; Srivastava, N.; Sharma, V.L.; Parsad, D.; Kumar, R. Senescence in the lesional fibroblasts of non-segmental vitiligo patients. Arch. Dermatol. Res. 2017309, 123–132. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  124. Hevia, A.; Milani, C.; López, P.; Cuervo, A.; Arboleya, S.; Duranti, S.; Turroni, F.; González, S.; Suárez, A.; Gueimonde, M.; et al. Intestinal Dysbiosis Associated with Systemic Lupus Erythematosus. mBio 20145, e01548-14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  125. Rosser, E.C.; Mauri, C. A clinical update on the significance of the gut microbiota in systemic autoimmunity. J. Autoimmun. 201674, 85–93. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  126. Van der Meulen, T.A.; Harmsen, H.J.M.; Vila, A.V.; Kurilshikov, A.; Liefers, S.C.; Zhernakova, A.; Fu, J.; Wijmenga, C.; Weersma, R.K.; de Leeuw, K.; et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjögren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J. Autoimmun. 201997, 77–87. [Google Scholar] [CrossRef]
  127. He, Z.; Shao, T.; Li, H.; Xie, Z.; Wen, C. Alterations of the gut microbiome in Chinese patients with systemic lupus erythematosus. Gut Pathog. 20168, 64. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  128. Azzouz, D.; Omarbekova, A.; Heguy, A.; Schwudke, D.; Gisch, N.; Rovin, B.H.; Caricchio, R.; Buyon, J.P.; Alekseyenko, A.V.; Silverman, G.J. Lupus nephritis is linked to disease-activity associated expansions and immunity to a gut commensal. Ann. Rheum. Dis. 201978, 947–956. [Google Scholar] [CrossRef]
  129. López, P.; De Paz, B.; Rodríguez-Carrio, J.; Hevia, A.; Sánchez, B.; Margolles, A.; Suárez, A. Th17 responses and natural IgM antibodies are related to gut microbiota composition in systemic lupus erythematosus patients. Sci. Rep. 20166, 24072. [Google Scholar] [CrossRef]
  130. Lescheid, D.W. Probiotics as regulators of inflammation: A review. Funct. Foods Heal. Dis. 20184, 299. [Google Scholar] [CrossRef]
  131. Ibáñez, M.D.; Rodríguez del Río, P.; González-Segura Alsina, D.; Villegas Iglesias, V. Effect of synbiotic supplementation on children with atopic dermatitis: An observational prospective study. Eur. J. Pediatr. 2018177, 1851–1858. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  132. Brouwer, M.L.; Wolt-Plompen, S.A.A.; Dubois, A.E.J.; Van Der Heide, S.; Jansen, D.F.; Hoijer, M.A.; Kauffman, H.F. No effects of probiotics on atopic dermatitis in infancy: A randomized Clinical and Experimental Allergy. Clin. Exp. Allergy 200636, 899–906. [Google Scholar] [CrossRef]
  133. Mariat, D.; Firmesse, O.; Levenez, F.; Guimarǎes, V.D.; Sokol, H.; Doré, J.; Corthier, G.; Furet, J.P. The firmicutes/bacteroidetes ratio of the human microbiota changes with age. BMC Microbiol. 20099, 123. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  134. Bezirtzoglou, E.; Tsiotsias, A.; Welling, G.W. Microbiota profile in feces of breast- and formula-fed newborns by using fluorescence in situ hybridization (FISH). Anaerobe 201117, 478–482. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  135. Fallani, M.; Young, D.; Scott, J.; Norin, E.; Amarri, S.; Adam, R.; Aguilera, M.; Khanna, S.; Gil, A.; Edwards, C.A.; et al. Intestinal microbiota of 6-week-old infants across Europe: Geographic influence beyond delivery mode, breast-feeding, and antibiotics. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 201051, 77–84. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  136. Groeger, D.; O’Mahony, L.; Murphy, E.F.; Bourke, J.F.; Dinan, T.G.; Kiely, B.; Shanahan, F.; Quigley, E.M.M. Bifidobacterium infantis 35624 modulates host inflammatory processes beyond the gut. Gut Microbes 20134, 325–339. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

  1. ПРОБИОТИКИ
  2. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
  3. БИФИКАРДИО
  4. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
  5. ПРОПИОНИКС
  6. ЙОДПРОПИОНИКС
  7. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
  8. БИФИДОБАКТЕРИИ
  9. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
  10. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
  11. СИНБИОТИКИ
  12. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
  13. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
  14. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
  15. МИКРОФЛОРА КИШЕЧНОГО ТРАКТА
  16. МИКРОФЛОРА И ФУНКЦИИ МОЗГА
  17. ПРОБИОТИКИ И ХОЛЕСТЕРИН
  18. ПРОБИОТИКИ ПРОТИВ ОЖИРЕНИЯ
  19. МИКРОФЛОРА И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  20. ПРОБИОТИКИ и ИММУНИТЕТ
  21. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
  22. ДИСБАКТЕРИОЗ
  23. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
  24. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
  25. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
  26. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
  27. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
  28. СИНТЕЗ ЛЕТУЧИХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
  29. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
  30. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
  31. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
  32. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
  33. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
  34. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
  35. НОВОСТИ