Главная \ 3. Пробиотики \ Микрофлора ЖКТ \ Короткоцепочечные жирные кислоты \ Короткоцепочечные жирные кислоты как основные бактериальные метаболиты

Короткоцепочечные жирные кислоты как основные бактериальные метаболиты

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ РОЛЬ МИКРОБНЫХ МЕТАБОЛИТОВ - КОРОТКОЦЕПОЧЕЧНЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

SCFAs and health

От пищевых волокон до физиологии хозяина: Короткоцепочечные жирные кислоты как основные бактериальные метаболиты

Ara Koh, Filipe De Vadder, Petia Kovatcheva-Datchary, Fredrik Backhed
From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites
Cell 165, June 2, 2016. С.1332-1345
liniya.png

СОДЕРЖАНИЕ:

Предисловие

Появилась убедительная взаимосвязь между составом кишечной микробиоты, диетой хозяина и физиологией хозяина. Отражают ли эти связи причинно-следственные связи и какова может быть их механистическая основа? Растущий объем работ указывает на то, что микробные метаболиты являются важными исполнителями микробного воздействия, основанного на диете, на хозяина. Здесь мы рассмотрим данные, подтверждающие различные функциональные роли, выполняемые основным классом бактериальных метаболитов, короткоцепочечных жирных кислот (SCFA). SCFAs могут напрямую активировать G-связанные рецепторы, ингибировать деацетилазы гистонов (HDAC) и служить энергетическими субстратами. Таким образом, они влияют на различные физиологические процессы и могут способствовать здоровью и болезням.

Введение

Микробиота человека - это совокупность микробов, которые живут в нашем организме и имеют самый большой и разнообразный кластер микроорганизмов, обитающих в кишечнике. Микробиота кишечника развивалась совместно с хозяином, что обеспечило микробам стабильную среду, в то время как микробы предоставляют хозяину широкий спектр функций, таких как переваривание сложных пищевых макроэлементов, выработка питательных веществ и витаминов, защита от патогенов и поддержание иммунной системы. Новые данные показали, что аберрантный состав микробиоты кишечника связан с несколькими заболеваниями, включая нарушения обмена веществ и воспалительные заболевания кишечника (ВЗК). Одним из механизмов, с помощью которых микробиота влияет на здоровье и болезни человека, является ее способность вырабатывать либо вредные метаболиты, связанные с развитием болезни, либо полезные метаболиты, которые защищают от болезней. Диета управляет составом и метаболизмом кишечной микробиоты, делая микробы связующим звеном между диетой и различными физиологическими состояниями, благодаря своей способности генерировать микробные метаболиты в зависимости от рациона питания. Некоторые исследования, свидетельствующие о взаимосвязи между питанием, составом микробов и физиологией, описаны в следующем параграфе, и в этом обзоре основное внимание будет уделено особенному универсальному классу микробных метаболитов - короткоцепочечным жирным кислотам (SCFAs), которые получаются в результате микробной ферментации. пищевых волокон и, вероятно, оказывают широкое влияние на различные аспекты физиологии организма.

Популяции людей с рационом, обогащенным сложными углеводами, такие как охотники-собиратели Хадза из Танзании, увеличили разнообразие микробиоты кишечника (Schnorr et al., 2014). Напротив, длительное потребление диеты с высоким содержанием жиров и сахарозы может привести к исчезновению нескольких таксонов кишечной микробиоты (Sonnenburg et al., 2016). Потребление хлеба на основе ядра ячменя улучает толерантность к глюкозе у здоровых людей с нормальным индексом массы тела (ИМТ) в сочетании с обогащением Prevotella copri и повышением способности ферментировать сложные полисахариды (Kovatcheva-Datchary et al., 2015). Улучшение постпрандиального ответа на глюкозу и обогащение бутират-продуцирующих бактерий было обнаружено после 3-месячного приема смеси инулина и олигофруктозы у женщин с ожирением (Dewulf et al., 2013), а у мышей, страдающих ожирением вследствие генетических манипуляций или диеты, добавление фруктанов инулинового типа (фруктоолигосахаридов [FOS]) индуцировало значительное увеличение числа Bifidobacterium spp, которое обратно коррелировало с ожирением и непереносимостью глюкозы (Cani et al., 2007).

Микробные Продукты Брожения: Короткоцепочечные Жирные Кислоты

Пищевые волокна, а также белки и пептиды, которые избегают переваривания ферментами хозяина в верхней части кишечника, метаболизируются микробиотой в слепой кишке и толстой кишке (Macfarlane and Macfarlane, 2012). Основными продуктами микробной ферментативной активности в кишечнике являются SCFAs—в частности, ацетат, пропионат и бутират (Cummings et al., 1987). Однако, когда ферментируемые волокна находятся в дефиците, микробы переключаются на энергетически менее благоприятные источники роста, такие как аминокислоты из пищевых или эндогенных белков или диетических жиров (Cummings and Macfarlane, 1991; Wall et al., 2009), в результате чего снижается ферментативная активность микробиоты и SCFAs как второстепенных конечных продуктов (Russell et al., 2011). Ферментация белков может способствовать образованию пула SCFA, но в основном приводит к образованию жирных кислот с разветвленной цепью, таких как изобутират, 2-метилбутират и изовалерат, происходящих исключительно из аминокислот с разветвленной цепью валина, изолейцина и лейцина (Smith and Macfarlane, 1997), которые участвуют в инсулинорезистентности (Newgard et al., 2009). Дальнейшее дополнение рациона, богатого белком или жиром, пищевыми волокнами восстанавливает уровень полезных микробов, снижает уровень токсичных микробных метаболитов и увеличивает SCFAs (Sanchez et al., 2009).

Биосинтез, абсорбция и распределение SCFAs

Известные пути для биосинтеза SCFAs из углеводной ферментации и бактериального перекрестного питания 

Рисунок 1. Известные пути для биосинтеза SCFAs из углеводной ферментации и бактериального перекрестного питания

Микробная конверсия пищевых волокон в кишечнике приводит к синтезу трех основных SCFAs: ацетата, пропионата и бутирата. Ацетат получают из пирувата через ацетил-КоА, а также по пути Вуд-Льюнгдаля. Бутират синтезируется из двух молекул ацетил-КоА с образованием ацетоацетил-КоА, который затем превращается в бутирил-КоА через b-гидроксибутирил-КоА и кротонил-КоА. Пропионат может образовываться из PEP через сукцинатный путь или акрилатный путь, в котором лактат восстанавливается до пропионата. Микробы могут также продуцировать пропионат через путь пропандиола из дезоксигексозных сахаров, таких как фукоза и рамноза. PEP, фосфоенолпируват; DHAP, дигидроксиацетонфосфат.


Микробные превращения пищевых волокон в моносахариды в кишечнике включают ряд основных событий (реакций), опосредованных ферментативным репертуаром конкретных представителей кишечной микробиоты (рисунок 1 и таблица 1). Основными конечными продуктами этих брожений являются SCFAs.

Один из основных представителей SCFA, ацетат, может быть получен из пирувата многими кишечными бактериями либо через ацетил-КоА, либо по пути Вуд-Льюнгдаля, в котором ацетат синтезируется через две ветви: (1) ветвь тела С1 (также известная как Восточная ветвь) посредством восстановления СО2 в формиат и (2) ветвь монооксида углерода (западная ветвь) посредством восстановления СО2 до СО и последующим объединением с метильной группой с образованием ацетил-КоА (Ragsdale and Pierce, 2008).

Другой основной представитель SCFAs, пропионат, образуется в результате превращения сукцината в метилмалонил-КоА по сукцинатному пути. Пропионат также можно синтезировать из акрилата с лактатом в качестве предшественника через акрилатный путь (Hetzel et al., 2003) и через путь пропандиола, в котором дезоксигексозные сахара (такие как фукоза и рамноза) являются субстратами (Scott et al., 2006). (см. также: пропионовокислое брожение).

Третий из основных представителей SCFAs, бутират, образуется в результате конденсации двух молекул ацетил-КоА и последующего восстановления в бутирил-КоА, который может быть превращен в бутират посредством так называемого классического пути с помощью фосфотрансбутирилазы и бутираткиназы (Louis et al. , 2004). Бутирил-КоА также может быть трансформирован в бутират путем бутирил-КоА: ацетат-КоА-трансферазы (Duncan et al., 2002). Некоторые микроорганизмы в кишечнике могут использовать лактат и ацетат для синтеза бутирата (таблица 1), что предотвращает накопление лактата и стабилизирует кишечную среду. Анализ данных метагенома также позволил предположить, что бутират можно синтезировать из белков по лизиновому пути (Vital et al., 2014), что также позволяет предположить, что микробы в кишечнике могут адаптироваться к изменениям в питании, чтобы поддерживать синтез основных метаболитов, таких как SCFAs.

Таблица 1. Продукция короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) микробами в кишечнике
SCFAs
Пути / Реакции
Продуценты
Ссылки
из пирувата через ацетил-КоА
большинство кишечных бактерий, например, Akkermansia muciniphila, Bacteroides spp., Bifidobacterium spp., Prevotella spp., Ruminococcus spp.
Louis et al., 2014;
Rey et al., 2010
путь Вуд-Льюнгдаля
Blautia hydrogenotrophica, Clostridium spp., Streptococcus spp.
сукцинатный путь
Bacteroides spp., Phascolarctobacterium succinatutens, Dialister spp., Veillonella spp.
Louis et al., 2014;
Scott et al., 2006
акрилатный путь
Megasphaera elsdenii, Coprococcus catus
путь пропандиола
Salmonella spp., Roseburia inulinivorans, Ruminococcus obeum
Маршрут фосфотрансбутирилазы / бутираткиназы
Coprococcus comes, Coprococcus eutactus
Duncan et al., 2002;
Louis et al., 2014
бутирил-КоА: ацетат-КоА-трансферазный маршрут
Anaerostipes spp. (A, L), Coprococcus catus (A), Eubacterium rectale (A), Eubacterium hallii (A, L), Faecalibacterium prausnitzii (A), Roseburia spp. (A)
A, ацетат субстрат для произведения бутирата; L, лактат субстрат для произведения бутирата
 

Концентрация SCFAs изменяется по всей длине кишечника, с самыми высокими уровнями в слепой кишке и проксимальном отделе толстой кишки, в то время как она снижается к дистальному отделу толстой кишки (Cummings et al., 1987). Снижение концентрации SCFAs может быть объяснено повышенным поглощением через Na+ - связанный монокарбоксилатный транспортер SLC5A8 и H+-связанный низкоаффинный монокарбоксилатный транспортер SLC16A1. Бутират является предпочтительным источником энергии для колоноцитов и потребляется локально, в то время как другие поглощенные SCFAs стекают в воротную вену. Пропионат метаболизируется в печени и, таким образом, присутствует только в низкой концентрации на периферии, оставляя ацетат в качестве наиболее распространенного SCFA в периферическом кровообращении (Cummings et al., 1987) (Таблица 2). Кроме того, ацетат может пересекать гематоэнцефалический барьер и снижать аппетит через центральный гомеостатический механизм (Frost et al., 2014). Несмотря на низкую концентрацию на периферии, пропионат и бутират воздействуют на периферические органы опосредованно путем активации гормональной и нервной систем. В следующих разделах мы обсудим последние данные о микробных производимых SCFAs и как они влияют на физиологию и патологию хозяина.

SCFAs как сигнальные молекулы ингибиторов HDACs

Прим. ред.: Деацетилазы гистонов или гистоновые деацетилазы (англ.  Histone deacetylases,  HDACs) – это класс ферментов, которые удаляют ацетильные группы (O=C-CH3) из аминокислоты ε-N-ацетил лизина на гистоне, позволяя гистонам более плотно обернуть ДНК. Это важно, потому что ДНК обернута вокруг гистонов, и экспрессия ДНК регулируется ацетилированием и деацетилированием.

Ацетилирование гистонов выступает в качестве центрального переключателя, который обеспечивает взаимопревращение между разрешающими (через ацетилирование) и репрессивными структурами хроматина (через деацетилирование). Считается, что ацетилирование гистонов, которое происходит в эпсилон-аминогруппах остатков лизина на N-концевых хвостах главным образом гистонов 3 и 4, повышает доступность транскрипционного механизма для стимулирования транскрипции генов. Ацетильные группы добавляются к хвостам гистонов с помощью гистонацетилтрансфераз (HAT) и удаляются с помощью гистоновых деацетилаз (HDACs). Ингибиторы HDAC широко используются для лечения рака. Также сообщалось об их противовоспалительной или иммуносупрессивной функции. Известно, что бутират и, в меньшей степени, пропионат действуют как ингибиторы HDAC (Johnstone, 2002); следовательно, SCFAs могут действовать как модуляторы рака и иммунного гомеостаза.

Среди SCFAs, бутират был исследован наиболее широко. Присутствующий на высоком уровне (mM) в просвете кишечника, бутират является основным источником энергии для колоноцитов, а также защищает от колоректального рака и воспаления, по крайней мере частично, путем ингибирования HDACs (Flint et al., 2012), изменяя экспрессию многих генов с разнообразными функциями, некоторые из которых включают пролиферацию клеток, апоптоз и дифференцировку. В отличие от колоректальных раковых клеток, бутират не ингибирует рост клеток, когда он доставляется в здоровый эпителий толстой кишки у грызунов или когда его добавляют в нераковые колоноциты in vitro. Вместо этого бутират не оказывает существенного или противоположного влияния на стимулирование роста клеток в этих условиях, действуя в качестве энергетического субстрата (Lupton, 2004) - парадокс бутирата. Это может быть объяснено тем фактом, что бутират является предпочтительным энергетическим субстратом для нормальных колоноцитов, тогда как раковые колоноциты предпочитают глюкозу (аэробный гликолиз или эффект Варбурга). По сравнению с нормальными колоноцитами, которые окисляют бутират, бутират накапливается в 3 раза в ядерных экстрактах из раковых клеток, генерируя более высокие концентрации бутирата в раковых эпителиальных клетках, где он может действовать как эффективный ингибитор HDAC (Donohoe et al., 2012). Таким образом, бутират может действовать как активатор HAT в нормальных клетках и как ингибитор HDAC в раковых клетках. Потребление бутирата нормальными колоноцитами защищает стволовые клетки / клетки-предшественники в толстой кишке от воздействия высоких концентраций бутирата и облегчает бутират-зависимое ингибирование HDAC и нарушение функции стволовых клеток (Kaiko et al., 2016). Напротив, индуцированное бутиратом ингибирование HDAC в стволовых клетках тонкого кишечника стимулирует популяцию стволовых клеток (Yin et al., 2014). Взятые вместе, бутират может вызывать различные эффекты в контексте конкретной клетки и окружающей среды.

Помимо того, что он является противоопухолевым средством, SCFA-опосредованное ингибирование HDAC также является сильным противовоспалительным средством. Бутират подавляет провоспалительные эффекторы в макрофагах собственной пластинки (Chang et al., 2014) и дифференцировку дендритных клеток из стволовых клеток костного мозга (Singh et al., 2010) посредством ингибирования HDAC, что делает нашу иммунную систему гиперреагирующей на полезные комменсалы. SCFAs также регулируют экспрессию цитокинов в Т-клетках и генерацию регуляторных Т-клеток (Tregs) посредством ингибирования HDAC. Эффекторные Т-клетки (клетки Th1, Th2 и Th17) имеют повышенный аэробный гликолиз, а ингибирование гликолиза способствует генерации клеток Treg (Shi et al., 2011). Таким образом, метаболический сдвиг в активированных Т-клетках сделает их чувствительными к SCFA-опосредованному ингибированию HDAC, что может привести к увеличению индукции FoxP3 посредством ацетилирования в локусе FoxP3 (Arpaia et al., 2013; Furusawa et al., 2013). Интересно, что ацетат - традиционно не рассматриваемый как ингибитор HDAC - ингибирует HDACs в активированных T-клетках (Park et al., 2015). Взятые вместе, HDAC-ингибирующая активность SCFAs и сопутствующие положительные результаты для здоровья должны рассматриваться вместе с их продукцией (диапазон (mM), транспортом (диапазон (mM) и энергетикой клеток (окислительное фосфорилирование по сравнению с гликолизом).

Лиганды для GPCR

Прим. ред.: GPCR - Рецепторы, сопряжённые с G-белком, (англ. G-protein-coupled receptors, GPCRs), также известные как семиспиральные рецепторы или серпентины, составляют большое семейство трансмембранных рецепторов. GPCR выполняют функцию активаторов внутриклеточных путей передачи сигнала, приводящим в и итоге к клеточному ответу. Рецепторы этого семейств обнаружены а только в клетках эукариот.

Таблица 2. Микробные метаболиты и их родственные рецепторы

GPR43/
FFAR2 (Gi, Gq)
Лиганд
Системная / Портальная Концентрация
Ссылки
Ацетат (C2), Пропионат (C3)
259∼537 μM
70 μM /250 μM for C2; 5 μM /88 μM для C3
Brown et al., 2003, 
Kimura et al., 2013, 
Maslowski et al., 2009, 
Nøhr et al., 2013, 
Smith et al., 2013, 
Tolhurst et al., 2012
Экспрессия
Функция
Микробная метаболит-опосредованная передача сигналовa
Толстая кишка, эпителий тонкой кишки, EEC, клетки LP толстой кишки (тучные клетки, нейтрофилы, эозинофилы и Tregs), лейкоциты в LP тонкой кишки, полиморфно-ядерные клетки, адипоциты, скелетные мышцы, сердце и селезенка
Метаболизм: антилиполиз, повышенная чувствительность к инсулину и расход энергии, секреция GLP-1 и PYY, дифференцировка преадипоцитов и контроль аппетита;
Рак и ВЗК: защита от ВЗК, разрешение воспаления на животных моделях колита и апоптоз линии клеток рака толстой кишки человека;
Иммунитет: экспансия и дифференцировка Tregs, увеличение Teff против патогенных бактерий, хемотаксис нейтрофилов, снижение пролиферации лейкозных клеток и разрешение артрита и астмы;
Ect: электролит и секреция жидкости
да в кишечном эпителии и в LP-клетках;
да в адипоцитах после употребления пищевых волокон
GPR41/
FFAR3 (Gi)
Лиганд
ЕС50
Системная / Портальная Концентрация
Ссылки
Пропионат(C3), Бутират (C4), (C3>C4>>C2)
12∼274 μM для C3
5 μM /88 μM для C3;
4 μM /29 μM для C4
Brown et al., 2003, 
De Vadder et al., 2014, 
Kimura et al., 2011, 
Le Poul et al., 2003, 
Nøhr et al., 2015, 
Samuel et al., 2008, 
Trompette et al., 2014
Экспрессия
Функция
Микробная метаболит-опосредованная передача сигналовa
Толстая кишка, тонкий кишечный эпителий, толстокишечные LP-клетки (тучные клетки, но не в нейтрофилах), селезенка, костный мозг, лимфатические узлы, жировая ткань, перипортальная афферентная система, периферическая нервная система, моноклеточные клетки периферической крови, поджелудочная железа и коэкспрессия GLP -1 в EECs, расположенных в криптах и нижней части ворсинок
Метаболизм: повышенный расход энергии, скорость потребления кислорода, экспрессия лептина, снижение потребления пищи, повышенная экспрессия PYY и глюконеогенез кишечника (IGN);
Иммунитет: гемопоэз DCs из костного мозга, увеличение количества клеток Treg и прекурсоров DC, облегчающих астму, и защитный иммунитет
да в перипортальной афферентной системе, предшественниках DCs в костном мозге и кишечном эпителии
GPR109A/
HCA2 (Gi, Gβγ)
Лиганд
ЕС50
Системная / Портальная Концентрация
Ссылки
Ниацин, β-D-OHB,
Бутират (C4)
0.8 mM (h) и 0.3 mM (m) для β-D-OHB;
0.7 mM (h) и 1.6 mM (m) для бутирата
<0.1 μM для ниацина;
 1–2 mM (2–3 дней голодания) для β-D-OHB;
4 μM /29 μM для C4
Macia et al., 2015, 
Singh et al., 2014, 
Taggart et al., 2005, 
Thangaraju et al., 2009, 
Tunaru et al., 2003, 
Wise et al., 2003
Экспрессия
Функция
Микробная метаболит-опосредованная передача сигналовa
Апикальная мембрана толстого кишечника / тонкого кишечного эпителия (подавлена при раке толстой кишки и микробиот-зависимой экспрессии), макрофаги, моноциты, нейтрофилы, DCs; но не в лимфоцитах, адипоцитах (белых и коричневых), эпидермальных клетках Лангерганса и пигментном эпителии сетчатки
Метаболизм: снижение липолиза и триглицеридов;
Рак и ВЗК: защита от колита и CRC, улучшение функции эпителиального барьера и подавление опухоли в молочной железе;
Иммунитет: увеличение генерации Treg (экспрессия FoxP3), Т-клеток, продуцирующих IL-10, и уменьшение провоспалительных клеток Th17 (только в LP толстой кишки)
нет доказательств ниацина и
β-D-OHB;
да в кишечном эпителии и
DCs для бутирата
GPR81/
HCA1 (Gi)
Лиганд
ЕС50
Системная / Портальная Концентрация
Ссылки
Лактат
5 mM
(L-lactate), >20 mM
(D-лактат)
3–5 mM (проявление),
10–50 mM (вагинальный секрет)
Cai et al., 2008, 
Liu et al., 2009
Экспрессия
Функция
Микробная метаболит-опосредованная передача сигналовa
Преимущественно в жировой ткани (белый и коричневый жир); незначительно в почках, скелетных мышцах, печени, мозге крысы (гиппокамп, мозжечок; низкий уровень в коре головного мозга, в основном в нейронах и реже в астроцитах), мозг человека (гипофиз), первичные корковые нейрональные клетки мыши, кишечная ткань и макрофаги
Метаболизм: антилиполиз, модуляция активности корковых нейронов и обмен энтероцитов в ответ на возобновление голодания;
Рак и ВЗК: уменьшение симптомов на мышиной модели гепатита и панкреатита;
Иммунитет: противовоспалительный на макрофагах (независимо от Gi, но зависит от передачи сигналов β-arrestin2)
нет доказательств, но может быть возможно в вагинальном
тракте
GPR91/
SUCNR1 (Gi, Gq)
Лиганд
ЕС50
Системная / Портальная Концентрация
Ссылки
Сукцинат
56 μM (h), 28 μM (m)
2–3 μM (h), 6–20 μM (m), 1–3 mM (толстая кишка)
Ariza et al., 2012,
Rubic et al., 2008
Экспрессия
Функция
Микробная метаболит-опосредованная передача сигналовa
WAT > почки>трахея>дорсальные корневые ганглии, печень, селезенка, тонкий кишечник, неподвижные печеночные звездчатые клетки, сердце, незрелые DCs и слой ганглиозных клеток сетчатки
Метаболизм: активация внутрипочечной ренин-ангиотензиновой системы, гипертензия, кислородно-индуцированная ретинопатия, снижение энергозатрат, нарушение толерантности к глюкозе, сердечная гипертрофия, индукция VEGF и ангиогенеза;
Иммунитет: активация спокойных печеночных звездчатых клеток в ишемизированной печени и активация DCs для усиления иммунного ответа
Прямых доказательств нет

Сокращения: EC50 - полумаксимальная эффективная концентрация, означает концентрацию лиганда, которая вызывает эффект, равный половине максимального возможного для данного лиганда после истечения некоторого промежутка времени, EEC, энтероэндокринные клетки; LP, собственная пластинка; Tregs, регуляторные Т-клетки; GLP-1, Глюкагоноподобный пептид-1; PYY, пептид YY; IBD, воспалительные заболевания кишечника; Teff, эффекторные Т-клетки; DCs, дендритные клетки; β-D-OHB, β-D-гидроксибутират; CRC, колоректальный рак; VEGF, фактор роста эндотелия сосудов; микробная метаболит-опосредованная передача сигналовa, передача сигналов через рецепторы с помощью микробно продуцируемых метаболитов (не эндогенно продуцируемых от хозяина).


Геном человека обладает 800 GPCR, и недавно кластер из четырех генов GPCR (названный GPR40-GPR43) был идентифицирован в непосредственной близости от гена CD22 на хромосоме 19q13.1. Их также называют рецепторами свободных жирных кислот (FFAR), поскольку они чувствуют свободные жирные кислоты. В 2003 году три независимые исследовательские группы деформировали GPR43 и GPR41 (Brown et al., 2003; Le Poul et al., 2003; Nilsson et al., 2003), которые были переименованы в FFAR2 и FFAR3 соответственно. Здесь мы фокусируемся на распределении рецепторов SCFAs по отношению к концентрации SCFAs и эффективной концентрации по отношению к их родственным рецепторам, чтобы обсудить значение SCFAs как сигнальных молекул (таблица 2 и рисунок 2).

GPR43 / FFAR2 является GPCR с Gi/o- и Gq-двойной связью, но недавние исследования показали, что его функции в основном опосредованы Gi/o (Tolhurst et al., 2012). Единственным исключением является кишечник, где GPR43 связан с Gq, способствуя секреции GLP-1 в L-клетках (Tolhurst et al., 2012). Ацетат и пропионат являются наиболее сильными активаторами GPR43. Полумаксимальная эффективная концентрация ЕС50 для ацетата и пропионата составляет 250–500 mМ (Le Poul et al., 2003). Ацетат и пропионат в просвете толстой кишки находятся в диапазоне от 10 до 100 mМ, а GPR43 экспрессируется в эпителиальных клетках толстой кишки. Таким образом, GPR43 должен непрерывно насыщаться лигандами, и незначительные изменения концентраций SCFAs не должны влиять на передачу сигналов. Тем не менее, толстая кишка имеет очень толстый слой слизи, непрерывный поток слизи и перистальтику, которая будет вызывать градиент SCFAs (Donohoe et al., 2012), поэтому наблюдаемые концентрации ацетата и пропионата, вероятно, будут в биоактивно-значимой степени диапазона для активации GPR43 в эпителии. Кроме того, в настоящее время неясно, экспрессируется ли GPR43 на апикальной или базолатеральной стороне клетки.

Вне кишечника GPR43, по-видимому, играет важную роль в белой жировой ткани (WAT). Мыши Gpr43_/_ страдают ожирением по сравнению со своими аналогами дикого типа даже на диете chow, в то время как специфическая для жировой ткани избыточная экспрессия Gpr43 приводит к более худым мышам. Однако эффект был отменен антибиотикотерапией, продемонстрировав важность микробного метаболизма в формировании лигандов для сигнализации GPR43 в жировой ткани (Kimura et al., 2013). Действительно, ацетат может быть функционально значимым метаболитом, поскольку он усиливает антилиполитическую активность через GPR43 в WAT (Robertson et al., 2005). Ацетатзависимая стимуляция GPR43 в WAT, но не в мышцах или печени, также улучшала метаболизм глюкозы и липидов (Kimura et al., 2013). Взятые вместе, эти данные предполагают, что ацетат может оказывать метаболически полезное действие посредством активации GPR43 в WAT. Однако следует отметить, что в одном исследовании дефицит Gpr43 был связан с улучшением метаболических фенотипов (Bjursell et al., 2011). Причина такого несоответствия в настоящее время неясна.

В отличие от GPR43, GPR41 / FFAR3 связывается только с Gi и активируется в аффинном порядке пропионат> бутират >> ацетат с EC50 для пропионата около 12–274 mМ (Le Poul et al., 2003) (таблица 2). Однако существует межвидовая изменчивость - например, ацетат был эквипотентным с мышиным (m) GPR43 и mGPR41 (Hudson et al., 2012). Интересно, что GPR41 был связан с микробно-индуцированным ожирением, поскольку традиционно выращенные мыши Gpr41 _ / _ более худые, чем их аналоги дикого типа, тогда как это различие аннулируется в условиях отсутствия микробов (GF). Кроме того, микробиота и, по-видимому, полученные SCFAs индуцировали продукцию пептида YY (PYY) GPR41-зависимым способом (Samuel et al., 2008). Таким образом, становится все более очевидным, что передача сигналов SCFA через GPCR у мышей оказывает глубокое влияние на метаболизм, но роль передачи сигналов GPR41/43 у людей требует уточнения.

Третий GPCR, GPR109A / HCA2, реагирует на бутират в иммунном контексте и поэтому будет обсуждаться ниже.

Механизм действия микробно-продуцируемых SCFAs

Рисунок 2. Механизм действия микробно-продуцируемых SCFAs.

Ферментация пищевых волокон приводит к выработке SCFAs различными биохимическими путями. Размер блоков с наименованием SCFAs символизирует соотношение присутствующих SCFAs (%-соотношение концентраций ацетата, пропионата и бутирата в толстой кишке человека составляет примерно 57:21:22 - ред.). В дистальном отделе кишечника SCFAs могут проникать в клетки посредством диффузии или SLC5A8-опосредованного транспорта и действовать в качестве источника энергии или ингибитора HDAC. Люминальный (просветный) ацетат или пропионат, определяемый GPR41 и GPR43, высвобождает PYY и GLP-1, влияя на сытость и кишечный транзит. Люминальный бутират оказывает противовоспалительное действие посредством ингибирования GPR109A и HDAC. Кроме того, пропионат может превращаться в глюкозу с помощью IGN, что приводит к насыщению и снижению выработки глюкозы в печени. SCFAs также могут действовать на другие участки кишечника, такие как ENS, где они стимулируют подвижность и секреторную активность, или на иммунные клетки в собственной пластинке слизистой оболочки, где они уменьшают воспаление и онкогенез. Небольшие количества SCFAs (в основном ацетат и, возможно, пропионат) достигают кровообращения и могут также непосредственно влиять на жировую ткань, мозг и печень, вызывая общие полезные метаболические эффекты. Сплошные стрелки указывают прямое действие каждой SCFAs, а пунктирные стрелки из кишки являются косвенными эффектами.


SCFAs в области здоровья и заболеваний обмена веществ

Пищевые волокна способствуют снижению веса и улучшают контроль гликемии, и несколько исследований были направлены на то, чтобы определить влияние SCFAs обогащенной диеты для установления прямой причинно-следственной связи между ферментацией клетчатки и улучшенным метаболизмом. Мыши, получавшие обогащенную бутиратом диету с высоким содержанием жиров, увеличивали термогенез и расход энергии и были устойчивы к ожирению (Gao et al., 2009). Таким же образом, пероральное введение ацетата у тучных и диабетических крыс снижало прирост массы тела и улучшало толерантность к глюкозе (Yamashita et al., 2007). Другие исследования показали, что добавление пропионата или бутирата отдельно улучшает гомеостаз глюкозы у грызунов  (De Vadder et al., 2014; Lin et al., 2012). У людей введение сложного эфира инулина-пропионата, который может метаболизироваться микробиотой до пропионата в толстой кишке, значительно увеличивало уровни GLP-1 и PYY после приема пищи, одновременно снижая потребление калорий во время фуршета. Кроме того, после длительного приема добавок это привело к значительному снижению веса (Chambers et al., 2015). Концентрация PYY и GLP-1 в плазме повышается при ректальной и внутривенной перфузии ацетата у людей (Freeland and Wolever, 2010), а добавка пропионата у здоровых женщин в течение 7 недель снижает уровень глюкозы натощак и увеличивает выделение инсулина во время орального теста на толерантность к глюкозе (Venter et al., 1990), предполагая связь между SCFA, энтероэндокринными гормонами и гомеостазом глюкозы.

Недавно было высказано предположение, что кишечный глюконеогенез (IGN) опосредует полезные метаболические эффекты бутирата и пропионата (De Vadder et al., 2014). Пропионат классически описывается как эффективный глюконеогенный субстрат печени, но он также служит глюконеогенным субстратом в кишечнике до достижения печени. Бутират также индуцировал IGN, но увеличивал концентрацию цАМФ в колоноцитах. Таким образом, некоторые из полезных метаболических эффектов, вызванных пропионатом и бутиратом, опосредуются de-novo-синтезированной глюкозой из эпителия кишечника, которая обнаруживается в воротной вене и сигнализирует через нервный контур кишечника о повышении чувствительности к инсулину и толерантности к глюкозе. (Де Ваддер и др., 2014).

Несмотря на то, что SCFAs классически были связаны с метаболическими преимуществами и худобой (Ridaura et al., 2013), концентрации SCFAs повышены в фекалиях людей с ожирением по сравнению с худыми контролями (Schwiertz et al., 2010). SCFA может представлять собой важный источник энергии у людей (Bergman, 1990), и было высказано предположение, что увеличение сбора энергии, связанное с усилением разложения полисахаридов в кишечнике, может способствовать фенотипу ожирения у генетически страдающих ожирением мышей (Turnbaugh et al., 2006). Однако в настоящее время неясно, способствуют ли SCFAs ожирению или просто отражают измененную кишечную микробиоту.

Кишечный иммунитет

Из-за высокой плотности бактерий в кишечнике наш кишечник является уникальным иммунологическим местом, где происходит взаимодействие между хозяином и микробиотой. Нарушение равновесия между иммунной системой хозяина и микробиотой модулирует воспаление и может способствовать развитию ВЗК. Роль микробиоты в иммунитете была недавно рассмотрена (Kamada et al., 2013); таким образом, мы сосредоточимся на SCFAs и их рецепторах или HDAC в иммунитете.

Кишечная иммунная система должна постоянно поддерживать тонкий баланс между толерантностью к комменсалам и иммунитетом к патогенным бактериям, оставаясь гипореактивной на комменсалы в устойчивом состоянии. Таким образом, иммуносупрессивные механизмы необходимы для кишечного гомеостаза. Это может быть достигнуто за счет увеличения секреции IL-18 кишечными эпителиальными клетками (IECs) и генерации Tregs и IL-10-продуцирующих Т-клеток через стимулированную бутиратом сигнализацию GPR109A (Singh et al., 2014). Кроме того, недавнее исследование предполагает, что диета с высоким содержанием клетчатки, активирующая GPR43 и GPR109A, активирует инфламмасому NLRP3, которая имеет решающее значение для гомеостаза кишечника (Macia et al., 2015). Учитывая высокую экспрессию рецепторов SCFAs в иммунных клетках (таблица 2), мы предполагаем, что они являются важными регуляторами функции Т-клеток. Недавние исследования показали влияние SCFAs на экспансию / генерацию Treg-клеток через SCFAs-GPCR или их способность ингибировать HDAC (рис. 2 и 3) (Arpaia et al., 2013; Furusawa et al., 2013; Singh et al., 2014; Smith et al., 2013).

Влияние SCFA-опосредованной толерантности и иммунитета на воспаление кишечника и аллергическое воспаление дыхательных путей

Рисунок 3. Влияние SCFA-опосредованной толерантности и иммунитета на воспаление кишечника и аллергическое воспаление дыхательных путей

Для поддержания гомеостаза наша иммунная система должна оставаться подавляющей. Толерантность к комменсалам (толерантным к собственным молекулам) в основном достигается увеличением IL-18 в кишечном эпителии и иммуносупрессивным расширением / дифференцировкой Treg через сам Treg или DCs. Эти эффекты опосредованы взаимодействием между SCFAs и их мишенями у хозяина (GPCR и / или HDAC), что также важно для подавления воспаления вне кишечника - нарушение регуляции иммунной толерантности может привести к аллергическому воспалению дыхательных путей (астма). Тем не менее, иммунная система хозяина должна распознавать и устранять патогенные микроорганизмы (не относящиеся к себе) путем активации функций эффекторных Т-клеток, которые, как известно, также регулируются SCFA-опосредованным ингибированием HDAC и активацией mTORC1, в зависимости от иммунологической среды.


Хотя накапливающиеся данные подтверждают специфическую роль SCFAs в клетках Treg, недавно была описана роль SCFAs в дифференцировке T-клеток как в эффекторные, так и в регуляторные T-клетки, связанные с иммунитетом или иммунной толерантностью в зависимости от иммунологической среды (Park et al. , 2015). В отличие от более раннего исследования, показывающего экспрессию GPR43 в Tregs и миелоидных клетках толстой кишки (Smith et al., 2013), Park и соавторы сообщили, что T-клетки не экспрессируют значительно GPR43 и, следовательно, GPR43 не функционирует в регуляции экспрессии цитокинов. в Т-клетках, которые довольно сильно зависят от активности HDAC (Park et al., 2015). Кроме того, они предположили, что, если хозяин находится в ситуации борьбы с патогенами, SCFAs будут способствовать дифференцировке наивных Т-клеток в клетки Th1 и Th17 для усиления иммунитета. В совокупности SCFAs могут модулировать функцию Т-клеток, но необходимы дополнительные исследования, чтобы точно определить основной механизм.

С точки зрения того, где может происходить сигнализация через GPR109A, она высоко экспрессируется на обращенной к просвету апикальной мембране эпителиальных клеток толстой и тонкой кишки (Thangaraju et al., 2009). Целесообразно рассматривать другие микробные метаболиты в качестве физиологических лигандов для GPR109A; Полумаксимальная эффективная концентрация EC50 для бутирата на ортологах человека и мыши составляет около 0,7 mM и 1,6 mM соответственно (Taggart et al., 2005). Поскольку бутират производится в больших количествах (mM) путем бактериальной ферментации пищевых волокон, он может быть физиологически значимым лигандом для GPR109A в кишечнике. Актуальность применения GPR109A в качестве медиатора микробиоты кишечника была подтверждена микробиотозависимой экспрессией в толстой и подвздошной кишках (Cresci et al., 2010), тогда как на периферии он вряд ли достигнет физиологически значимых уровней (5 mM). Таким образом, многие из полезных эффектов, обусловленных бутиратом - GPR109A, вероятно, происходят в толстой кишке.

Рак

Контекстно-зависимое воздействие микробиоты на колоректальный рак

 Рисунок 4. Контекстно-зависимое воздействие микробиоты на CRC (колоректальный рак)

В зависимости от клеточного контекста хозяина (то есть вызванного воспалением или или приобретающего стволово-клеточный характер) антибиотики и / или SCFAs могут функционировать как противовоспалительные или провоспалительные. В нормальных условиях, в которых взаимодействие комменсалов хорошо сбалансировано, удаление комменсалов антибиотиками будет стирать благотворное влияние SCFAs, способствуя развитию CRC.


Менее 10% всех видов рака вызываются мутациями зародышевой линии, и поэтому Рак обычно рассматривается как заболевание приобретенных соматических мутаций и факторов окружающей среды. В последнее время микробиота кишечника стала фактором окружающей среды, влияющим на патофизиологию хозяина, причем до 20% всех случаев рака во всем мире связаны с микробной инфекцией (de Martel et al., 2012).

Хроническое воспаление является общепризнанным фактором риска развития колоректального рака (КРР) (Меджитов, 2008). Патогенные бактерии, а также комменсальные микробные элементы были связаны с воспалением и развитием рака (Mazmanian et al., 2008). Комменсальные бактерии могут стимулировать, а также подавлять воспаление толстой кишки и рак в зависимости от контекста (рис. 4). Лечение антибиотиками предотвращает хронический колит, предполагая, что нормальная микробиота толстой кишки играет провоспалительную роль (Videla et al., 1994). Напротив, мыши GF (т.е. germ free - безмикробные) и мыши обработанные антибиотиками более восприимчивы к вызванному декстраном сульфатом натрия (DSS) колиту, который может быть вызван изменением качества слизи. Активация GPR43 ацетатом заметно защищала от воспаления кишечника у мышей (Maslowski et al., 2009), предполагая, что нормальные метаболиты, продуцируемые микробиотой, такие как SCFAs, играют защитную роль в воспалении толстой кишки. Экспрессия рецепторов SCFAs GPR109A и GPR43 заметно снижается при раке толстой кишки (Cresci et al., 2010; Tang et al., 2011), снова подтверждая защитную роль передачи сигналов SCFAs. Более конкретно, бутират, по-видимому, связан с защитной ролью, основанной на значительном уменьшении количества бактерий, продуцирующих бутират, в толстой кишке у пациентов с язвенным колитом и раком толстой кишки (Frank et al., 2007; Wang et al., 2012) и улучшении экспериментального колита (обработка AOM (азоксиметан) / DSS) посредством GPR109A (Singh et al., 2014). Однако в настоящее время многое остается неясным в отношении причинно-следственных связей между ассоциированной с опухолью микробиотой и метаболитами при воспалении и раке.

Бутират также может способствовать онкогенезу в генетической мышиной модели с мутациями как в гене Apc, так и в гене репарации несоответствия Msh2 (ApcMin / +; Msh2 _ / _) (Belcheva et al., 2014). В этой модели бутират индуцировал онкогенез независимо от микробного воспаления, вместо этого вызывая в криптах характеристики, подобные стволовым клеткам, что, возможно, повышает эффективность генерации стволовых клеток и самообновления (Liang et al., 2010). В этом исследовании использовалась низкоуглеводная диета, которая не только снижает уровень бутирата, но и уровень глюкозы. Поскольку раковые и стволовые клетки демонстрируют большую зависимость от глюкозы, некоторые эффекты у мышей ApcMin / +; Msh2 _ / _ могут быть связаны со снижением доступности глюкозы. Взятые вместе, при рассмотрении влияния SCFAs на рак, мы должны учитывать генетический фон, клеточную энергетику и контексты окружающей среды (то есть воспаление или подобный стволовым клеткам характер клетки и рацион хозяина).


Примечание:

пропионовокислые бактерии

Недавние исследования показали, что пропионовокислые батерии P. freudenreichii могут также использоваться как эффективные пробиотики в профилактике рака кишечника через их способность синтезировать апоптоз-индуцирующие короткоцепочечные жирные кислоты. Как известно молочные ПКБ путем ферментации вырабатывают  пропионат и ацетат. Как было установлено, пропионовокислые бактерии действуя на митохондрии через SCFAs, индуцируют апоптоз (процесс программируемой клеточной гибели) клеток колоректального рака.


Астма

Подобно кишечному эпителию, эпителий дыхательных путей образует большую поверхность контакта между внешней средой и внутренней частью человеческого тела с постоянным воздействием потенциальных патогенов. Астма - это хроническое респираторное заболевание, которым страдают 300 миллионов человек во всем мире (Brusselle et al., 2013), для которого характерны гиперреактивность дыхательных путей и ремоделирование. Неадекватная иммунная регуляция и / или нарушенный эпителий дыхательных путей приводят к аллергическому заболеванию дыхательных путей, астме (Holgate, 2011). Была предложена защитная роль комменсалов и, возможно, их метаболитов от астмы (Russell et al., 2012).

Диета с высоким содержанием клетчатки (продуцирующая большое количество ацетата) подавляет аллергическое заболевание дыхательных путей путем усиления регуляторных Т-клеток (Treg) посредством ингибирования HDAC9 (Thorburn et al., 2015). Диета с высоким содержанием клетчатки и последующее производство пропионата могут также защищать от аллергических дыхательных путей, вызывая гематопоэз дендритных клеток, которые засевают легкие и снижают эффекторную функцию Th2 GPR41-зависимым образом (Trompette et al., 2014). Аналогичным образом, кишечная гельминтная инфекция вызывает изменения в комменсальных сообществах, что приводит к увеличению SCFAs и снижению аллергической астмы GPR41-зависимым образом (Zaiss et al., 2015). Таким образом, модуляция HDAC и GPR41-индуцированной передачи сигналов может быть важна для формирования иммунной ниши в легких и, возможно, в других органах. Интересное будущее направление будет состоять в том, чтобы понять, могут ли эффекты SCFAs на циркулирующие иммунные клетки быть переведены на болезнь человека.

Нервная система

Помимо влияния на эпителиальные клетки кишечника, бутират также может модулировать активность кишечной нервной системы (ENS) (Soret et al., 2010). Например, рецептор SCFA GPR41 экспрессируется в ENS (Nøhr et al., 2013). Диета с резистентным крахмалом (в которой крахмал достигает толстой кишки и может рассматриваться как пищевая клетчатка), внутрикожная инфузия бутирата и применение бутирата в культивируемых ганглиях кишечника влияют на ENS, увеличивая долю холинергических нейронов, что приводит к увеличению подвижности кишечника (Soret et al. al., 2010). В отличие от бутирата, пропионат, по-видимому, снижает подвижность толстой кишки (Hurst et al., 2014). Однако пропионат повышает секреторную активность толстой кишки (Yajima et al., 2011), а также количество вазоактивных нейронов интестинального пептида (VIP) в кишечнике (De Vadder et al., 2015).

Помимо ENS, SCFA также действуют на другие периферические нейроны. В дополнение к нервной оси SCFA-GPR41, отвечающей за улучшение энергетического метаболизма, о которой говорилось выше (De Vadder et al., 2014), GPR41 широко экспрессируется в периферической нервной системе, такой как симпатические ганглии, а также блуждающие, спинальные и тройничные ганглии (Kimura et al., 2011; Nøhr et al., 2015). Активация GPR41 с помощью SCFA индуцирует симпатическую активацию посредством высвобождения норадреналина, что приводит к увеличению расхода энергии и частоты сердечных сокращений (Kimura et al., 2011), что в совокупности указывает на глубокое влияние SCFAs на нервную передачу сигналов.

SCFAs могут оказывать различное влияние на мозг хозяина. Например, при внутривенном введении небольшая доля ацетата проникает через гематоэнцефалический барьер (BBBblood–brain barrier) , где он поглощается и активирует нейроны гипоталамуса, приводящие к сытости (Frost et al., 2014). Недавнее исследование изучило потенциальную связь между SCFA и созреванием микроглии в мозге. Микроглии являются резидентными макрофагами головного и спинного мозга, выступая в качестве основной формы иммунной защиты в центральной нервной системе. Мыши GF имеют дефектную плотность микроглии в мозге. Однако, когда мышам GF вводили SCFAs в воде в течение 4 недель, количество микроглии восстанавливалось, как и их функция и морфология (Erny et al., 2015). Этот эффект зависел от активации GPR43. Кроме того, SCFAs регулируют проницаемость BBB. Колонизация мышей GF продуцентом бутирата Clostridium tyrobutyricum или продуцентом ацетата и пропионата Bacteroides thetaiotaomicron, а также введение через желудочный зонд бутирата натрия снижает проницаемость BBB, связанную с повышенной экспрессией окклюдина в лобной коре и гипоталамусе (Braniste et al. 2014). Сообщалось, что внутривенное или внутрибрюшинное введение бутирата натрия предотвращает распад BBB и способствует ангиогенезу и нейрогенезу (Kim et al., 2009; Yoo et al., 2011).

Таким образом, эти данные показывают, что действие SCFAs не ограничивается кишечником. Они могут действовать в дистальных местах, таких как мозг, модулируя проницаемость, нейрогенез и поведение хозяина. Кроме того, они также могут модулировать вегетативные функции независимо от центральной нервной системы.

Предшественники SCFAs: лактат и сукцинат

Сукцинат и лактат являются органическими кислотами, которые также вырабатываются микробами в кишечнике, но обычно рассматриваются как промежуточные продукты и измеряются в меньших количествах, в основном из-за потребления другими микробами, которые превращают их в SCFAs (Cummings et al., 1987; Flint et al., 2012). Однако микробно-продуцируемые лактат и сукцинат также могут иметь важные сигнальные функции.

Лактат как сигнальная молекула

В течение приблизительно 4000 лет люди принимали молочнокислые бактерии с ферментированными и, следовательно, консервированными продуктами. Молочнокислые бактерии широко распространены в природе и также обитают в желудочно-кишечном тракте (Garrote et al., 2015). Заквашивание молока молочнокислыми бактериями обеспечивает конечный продукт, который содержит молочную кислоту, среди других метаболитов. Несколько исследований показывают, что молочная кислота (лактат) может иметь различные метаболические и регуляторные свойства, такие как иммунная функция, и являться источником энергии для клеточного обмена, ингибиторов HDAC и сигнальных молекул.

В 2008 и 2009 годах две исследовательские группы сообщили, что L-лактат (2-гидроксипропаноат) является естественным лигандом для Gi-связанного GPR81, ингибируя опосредованные цАМФ события внутриклеточной сигнализации, такие как липолиз. GPR81 обогащен в жировой ткани и первоначально предлагался в качестве потенциальной мишени для лечения дислипидемии (Cai et al., 2008; Thangaraju et al., 2009). Значение ЕС50 для L-лактата для GPR81 составляет около 5 mМ, но для D-лактата составляет более 20 мм (Thangaraju et al., 2009). В то время как достаточно высокие концентрации могут быть достигнуты при физической нагрузке, лактат, продуцируемый микробами, обычно превращается в пропионат или бутират подгруппой бактерий, утилизирующих лактат (Flint et al., 2012), и, таким образом, маловероятно, что лактат, полученный из бактерий, функционирует в качестве лиганда для GPR81 вне или даже внутри кишки. Напротив, вагинальная микробиота продуцирует большое количество лактата, то есть вагинальные выделения содержат 10-50 mМ лактата, из которых 55% составляет D-изоформа (Boskey et al., 2001). Таким образом, микробно-продуцируемый лактат может влиять на физиологические функции во влагалище либо посредством модуляции HDAC, либо посредством передачи сигналов GPR81. Считается, что перорально употребляемые пробиотики, такие как Lactobacillus spp., поднимаются во влагалищный тракт (Reid et al., 2003), что указывает на опосредованную кишечной микробиотой регуляцию микробиоты влагалища.

Сукцинат как сигнальная молекула

Сукцинат является важным промежуточным метаболитом в цикле лимонной кислоты, где он образуется из сукцинил-КоА сукцинил-Коа синтетазой и превращается в фумарат сукцинатдегидрогеназой, кислородзависимым ферментом. Микробиота кишечника также может продуцировать значительные уровни сукцината, но не ясно, действует ли сукцинат, полученный из микробов, как сигнальная молекула. У людей концентрация сукцината составляет 1–3 mМ в содержимом толстой кишки и кала, что соответствует примерно 2–4% от общей концентрации органических анионов (Meijer-Severs and van Santen, 1987). Сукцинат, в основном продуцируемый Prevotella, активирует дендритные клетки (Rubic et al., 2008), и поэтому будет интересно определить, модулирует ли сукцинат, продуцируемый микроорганизмами, воспаление кишечника. Это было подтверждено исследованием, показавшим, что полифенолы в сочетании с диетой с высоким содержанием жиров повышают уровни сукцината в слепой кишке и ингибируют рост и пролиферацию раковых клеток толстой кишки и ангиогенез (Haraguchi et al., 2014).

GPR91 был идентифицирован как сукцинатный рецептор в 2004 году (He et al., 2004), предполагая, что микробно продуцируемый сукцинат может функционировать в качестве сигнальной молекулы. Значение ЕС50 сукцината на GPR91 человека и мыши составляет 56 и 28 mМ соответственно (He et al., 2004). Концентрации сукцината в плазме у грызунов варьируют от 6 до 17 mМ и от 2 до 3 mМ у человека (Ariza et al., 2012), что позволяет предположить, что уровни в кишечнике, но не на периферии, могут быть достаточными для активации GPR91. Таким образом, микробно производимый сукцинат связан с благоприятными эффектами, но точная роль сукцината в модулировании физиологии и его зависимости от GPR91 в настоящее время неизвестны.

Выводы и перспективы

 Микробные взаимодействия с диетическими полисахаридами и полученными SCFAs являются важными энергетическими и сигнальными молекулами. Становится все более общепризнанным, что производящие бутират бактерии и сам бутират могут быть полезны для здоровья человека. Однако неясно, обусловлены ли благотворные эффекты бутиратом как таковым и / или в сочетании с другими метаболитами, полученными из этих бактерий. Следует отметить, что микробиота кишечника продуцирует множество других классов метаболитов, таких как желчные кислоты и производные аминокислот, которые также могут иметь важные сигнальные функции.

Ферментативные бактерии в основном нацелены на толстую кишку, тогда как эффекты экзогенно вводимых SCFAs могут зависеть от пути введения и, таким образом, отличаться от микробно продуцируемых метаболитов. Например, пероральная доставка бутирата может нацеливаться на тонкий кишечник и достигать надфизиологических концентраций на периферии, поскольку он не потребляется колоноцитами. Тканеспецифические эффекты SCFAs были продемонстрированы в случае пропионата, где пропионат-зависимый глюконеогенез в тонкой кишке улучшает метаболическое здоровье, тогда как печеночный глюконеогенез является вредным. Учитывая экспрессию рецепторов SCFA в тонком кишечнике, будет важно понять продукцию SCFAs и их сигнализацию в тонком кишечнике с использованием нокаутированных мышей (на тканях и даже клетках). Конечно, исследования с другими микробными метаболитами (передача сигналов лактата во влагалище или передача сигналов сукцината в кишечнике), также могут предоставить новые и захватывающие возможности для модуляции здоровья человека.

Основная задача будет заключаться в том, чтобы определить точную роль SCFAs в (пато) физиологии хозяина и точно определить их точные механизмы, которые могут различаться между тканями и даже внутри одной и той же ткани, в зависимости от типа клеток. Кроме того, существует относительно низкая специфичность и сродство микробных метаболитов к мишеням-хозяевам (т.е. бутират [диапазон mМ] против ниацина [диапазон nM] для GPR109A). Таким образом, рецепторы, распознающие микробные метаболиты, могли первоначально эволюционировать для распознавания эндогенных молекул. Однако, по-видимому, существует избирательное давление для восприятия микробных метаболитов в кишечнике во время коэволюции между микробиотой и хозяином, поскольку экспрессия SLC5A8 и GPR109A повышена у колонизированных мышей. Но из-за разнородной природы между микробными метаболитами и мишенями-хозяевами, эти метаболиты могут оказывать более широкое влияние на патофизиологию хозяина.

Здесь мы обсудили, как SCFAs синтезируются, распределяются и могут сигнализировать и вносить вклад в физиологию хозяина в кишечнике и на периферии. Однако их воздействие вполне может проявляться в ряде органов. Надеемся, что понимание пространственно-временной концентрации метаболитов и их функциональных возможностей приведет к общим принципам действия микробных метаболитов, влияющих на здоровье хозяина.

Литература:

К разделу: Короткоцепочечные жирные кислоты

Источник: Ara Koh, Filipe De Vadder, Petia Kovatcheva-Datchary, Fredrik BackhedFrom Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites.Cell 165, June 2, 2016. С.1332-1345

  1. Ariza, A.C., Deen, P.M.T., and Robben, J.H. (2012). The succinate receptor as a novel therapeutic target for oxidative and metabolic stress-related conditions. Front. Endocrinol. (Lausanne) 3, 22.
  2. Arpaia, N., Campbell, C., Fan, X., Dikiy, S., van der Veeken, J., deRoos, P., Liu, H., Cross, J.R., Pfeffer, K., Coffer, P.J., and Rudensky, A.Y. (2013). Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation. Nature 504, 451–455.
  3. Belcheva, A., Irrazabal, T., Robertson, S.J., Streutker, C., Maughan, H., Rubino, S., Moriyama, E.H., Copeland, J.K., Kumar, S., Green, B., et al. (2014). Gut microbial metabolism drives transformation of MSH2-deficient colon epithelial cells. Cell 158, 288–299.
  4. Bergman, E.N. (1990). Energy contributions of volatile fatty acids from the gastrointestinal tract in various species. Physiol. Rev. 70, 567–590.
  5. Bjursell, M., Admyre, T., Go¨ ransson, M., Marley, A.E., Smith, D.M., Oscarsson, J., and Bohlooly-Y, M. (2011). Improved glucose control and reduced body fat mass in free fatty acid receptor 2-deficient mice fed a high-fat diet. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 300, E211–E220.
  6. Boskey, E.R., Cone, R.A., Whaley, K.J., and Moench, T.R. (2001). Origins of vaginal acidity: high D/L lactate ratio is consistent with bacteria being the primary source. Hum. Reprod. 16, 1809–1813.
  7. Braniste, V., Al-Asmakh, M., Kowal, C., Anuar, F., Abbaspour, A., To´ th, M., Korecka, A., Bakocevic, N., Ng, L.G., Kundu, P., et al. (2014). The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability in mice. Sci. Transl. Med. 6, 263ra158.
  8. Brown, A.J., Goldsworthy, S.M., Barnes, A.A., Eilert, M.M., Tcheang, L., Daniels, D., Muir, A.I., Wigglesworth, M.J., Kinghorn, I., Fraser, N.J., et al. (2003). The Orphan G protein-coupled receptors GPR41 and GPR43 are activated by propionate and other short chain carboxylic acids. J. Biol. Chem. 278, 11312–11319.
  9. Brusselle, G.G., Maes, T., and Bracke, K.R. (2013). Eosinophils in the spotlight: Eosinophilic airway inflammation in nonallergic asthma. Nat. Med. 19, 977–979.
  10. Cai, T.Q., Ren, N., Jin, L., Cheng, K., Kash, S., Chen, R., Wright, S.D., Taggart, A.K.P., and Waters, M.G. (2008). Role of GPR81 in lactate-mediated reduction of adipose lipolysis. Biochem. Biophys. Res. Commun. 377, 987–991.
  11. Cani, P.D., Neyrinck, A.M., Fava, F., Knauf, C., Burcelin, R.G., Tuohy, K.M., Gibson, G.R., and Delzenne, N.M. (2007). Selective increases of bifidobacteria in gut microflora improve high-fat-diet-induced diabetes in mice through a mechanism associated with endotoxaemia. Diabetologia 50, 2374–2383.
  12. Chambers, E.S., Viardot, A., Psichas, A., Morrison, D.J., Murphy, K.G., Zac- Varghese, S.E.K., MacDougall, K., Preston, T., Tedford, C., Finlayson, G.S., et al. (2015). Effects of targeted delivery of propionate to the human colon on appetite regulation, body weight maintenance and adiposity in overweight adults. Gut 64, 1744–1754.
  13. Chang, P.V., Hao, L., Offermanns, S., and Medzhitov, R. (2014). The microbial metabolite butyrate regulates intestinal macrophage function via histone deacetylase inhibition. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 111, 2247–2252.
  14. Cresci, G.A., Thangaraju, M., Mellinger, J.D., Liu, K., and Ganapathy, V. (2010). Colonic gene expression in conventional and germ-free mice with a focus on the butyrate receptor GPR109A and the butyrate transporter SLC5A8. J. Gastrointest. Surg. 14, 449–461.
  15. Cummings, J.H., and Macfarlane, G.T. (1991). The control and consequences of bacterial fermentation in the human colon. J. Appl. Bacteriol. 70, 443–459.
  16. Cummings, J.H., Pomare, E.W., Branch, W.J., Naylor, C.P., and Macfarlane, G.T. (1987). Short chain fatty acids in human large intestine, portal, hepatic and venous blood. Gut 28, 1221–1227.
  17. de Martel, C., Ferlay, J., Franceschi, S., Vignat, J., Bray, F., Forman, D., and Plummer, M. (2012). Global burden of cancers attributable to infections in 2008: a review and synthetic analysis. Lancet Oncol. 13, 607–615.
  18. De Vadder, F., Kovatcheva-Datchary, P., Goncalves, D., Vinera, J., Zitoun, C., Duchampt, A., Ba¨ ckhed, F., and Mithieux, G. (2014). Microbiota-generated metabolites promote metabolic benefits via gut-brain neural circuits. Cell 156, 84–96.
  19. De Vadder, F., Plessier, F., Gautier-Stein, A., and Mithieux, G. (2015). Vasoactive intestinal peptide is a local mediator in a gut-brain neural axis activating intestinal gluconeogenesis. Neurogastroenterol. Motil. 27, 443–448.
  20. Dewulf, E.M., Cani, P.D., Claus, S.P., Fuentes, S., Puylaert, P.G.B., Neyrinck, A.M., Bindels, L.B., de Vos, W.M., Gibson, G.R., Thissen, J.P., and Delzenne, N.M. (2013). Insight into the prebiotic concept: lessons from an exploratory, double blind intervention study with inulin-type fructans in obese women. Gut 62, 1112–1121.
  21. Donohoe, D.R., Collins, L.B., Wali, A., Bigler, R., Sun, W., and Bultman, S.J. (2012). The Warburg effect dictates the mechanism of butyrate-mediated histone acetylation and cell proliferation. Mol. Cell 48, 612–626.
  22. Duncan, S.H., Barcenilla, A., Stewart, C.S., Pryde, S.E., and Flint, H.J. (2002). Acetate utilization and butyryl coenzyme A (CoA):acetate-CoA transferase in butyrate-producing bacteria from the human large intestine. Appl. Environ. Microbiol. 68, 5186–5190.
  23. Erny, D., Hrab_e de Angelis, A.L., Jaitin, D., Wieghofer, P., Staszewski, O., David, E., Keren-Shaul, H., Mahlakoiv, T., Jakobshagen, K., Buch, T., et al. (2015). Host microbiota constantly control maturation and function of microglia in the CNS. Nat. Neurosci. 18, 965–977.
  24. Flint, H.J., Scott, K.P., Louis, P., and Duncan, S.H. (2012). The role of the gut microbiota in nutrition and health. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 9, 577–589.
  25. Frank, D.N., St Amand, A.L., Feldman, R.A., Boedeker, E.C., Harpaz, N., and Pace, N.R. (2007). Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104, 13780–13785.
  26. Freeland, K.R., and Wolever, T.M.S. (2010). Acute effects of intravenous and rectal acetate on glucagon-like peptide-1, peptide YY, ghrelin, adiponectin and tumour necrosis factor-alpha. Br. J. Nutr. 103, 460–466.
  27. Frost, G., Sleeth, M.L., Sahuri-Arisoylu, M., Lizarbe, B., Cerdan, S., Brody, L., Anastasovska, J., Ghourab, S., Hankir, M., Zhang, S., et al. (2014). The shortchain fatty acid acetate reduces appetite via a central homeostatic mechanism. Nat. Commun. 5, 3611.
  28. Furusawa, Y., Obata, Y., Fukuda, S., Endo, T.A., Nakato, G., Takahashi, D., Nakanishi, Y., Uetake, C., Kato, K., Kato, T., et al. (2013). Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells. Nature 504, 446–450.
  29. Gao, Z., Yin, J., Zhang, J., Ward, R.E., Martin, R.J., Lefevre, M., Cefalu, W.T., and Ye, J. (2009). Butyrate improves insulin sensitivity and increases energy expenditure in mice. Diabetes 58, 1509–1517.
  30. Garrote, G.L., Abraham, A.G., and Rumbo, M. (2015). Is lactate an undervalued functional component of fermented food products? Front. Microbiol. 6, 629.
  31. Haraguchi, T., Kayashima, T., Okazaki, Y., Inoue, J., Mineo, S., Matsubara, K., Sakaguchi, E., Yanaka, N., and Kato, N. (2014). Cecal succinate elevated by some dietary polyphenols may inhibit colon cancer cell proliferation and angiogenesis. J. Agric. Food Chem. 62, 5589–5594.
  32. He, W., Miao, F.J.P., Lin, D.C.H., Schwandner, R.T., Wang, Z., Gao, J., Chen, J.L., Tian, H., and Ling, L. (2004). Citric acid cycle intermediates as ligands for orphan G-protein-coupled receptors. Nature 429, 188–193.
  33. Hetzel, M., Brock, M., Selmer, T., Pierik, A.J., Golding, B.T., and Buckel, W. (2003). Acryloyl-CoA reductase from Clostridium propionicum. An enzyme complex of propionyl-CoA dehydrogenase and electron-transferring flavoprotein. Eur. J. Biochem. 270, 902–910.
  34. Holgate, S.T. (2011). The sentinel role of the airway epithelium in asthma pathogenesis. Immunol. Rev. 242, 205–219.
  35. Hudson, B.D., Tikhonova, I.G., Pandey, S.K., Ulven, T., and Milligan, G. (2012). Extracellular ionic locks determine variation in constitutive activity and ligand potency between species orthologs of the free fatty acid receptors FFA2 and FFA3. J. Biol. Chem. 287, 41195–41209.
  36. Hurst, N.R., Kendig, D.M., Murthy, K.S., and Grider, J.R. (2014). The short chain fatty acids, butyrate and propionate, have differential effects on the motility of the guinea pig colon. Neurogastroenterol. Motil. 26, 1586–1596.
  37. Johnstone, R.W. (2002). Histone-deacetylase inhibitors: novel drugs for the treatment of cancer. Nat. Rev. Drug Discov. 1, 287–299.
  38. Kaiko, G.E., Ryu, S.H., Koues, O.I., Collins, P.L., Solnica-Krezel, L., Pearce, E.J., Oltz, E.M., and Stappenbeck, T.S. (2016). The colonic crypt protects stem cells from microbiota-derived metabolites. Cell 165. Published online June 2, 2016.
  39. Kamada, N., Seo, S.U., Chen, G.Y., and Nu´ n˜ ez, G. (2013). Role of the gut  microbiota in immunity and inflammatory disease. Nat. Rev. Immunol. 13, 321–335.
  40. Kim, H.J., Leeds, P., and Chuang, D.M. (2009). The HDAC inhibitor, sodium butyrate, stimulates neurogenesis in the ischemic brain. J. Neurochem. 110, 1226–1240.
  41. Kimura, I., Inoue, D., Maeda, T., Hara, T., Ichimura, A., Miyauchi, S., Kobayashi, M., Hirasawa, A., and Tsujimoto, G. (2011). Short-chain fatty acids and ketones directly regulate sympathetic nervous system via G protein-coupled receptor 41 (GPR41). Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 8030–8035.
  42. Kimura, I., Ozawa, K., Inoue, D., Imamura, T., Kimura, K., Maeda, T., Terasawa, K., Kashihara, D., Hirano, K., Tani, T., et al. (2013). The gut microbiota suppresses insulin-mediated fat accumulation via the short-chain fatty acid receptor GPR43. Nat. Commun. 4, 1829.
  43. Kovatcheva-Datchary, P., Nilsson, A., Akrami, R., Lee, Y.S., De Vadder, F., Arora, T., Hallen, A., Martens, E., Bjo¨ rck, I., and Ba¨ ckhed, F. (2015). Dietary Fiber-Induced Improvement in Glucose Metabolism Is Associated with Increased Abundance of Prevotella. Cell Metab. 22, 971–982.
  44. Le Poul, E., Loison, C., Struyf, S., Springael, J.-Y., Lannoy, V., Decobecq, M.-E., Brezillon, S., Dupriez, V., Vassart, G., Van Damme, J., et al. (2003). Functional characterization of human receptors for short chain fatty acids and their role in polymorphonuclear cell activation. J. Biol. Chem. 278, 25481–25489.
  45. Liang, G., Taranova, O., Xia, K., and Zhang, Y. (2010). Butyrate promotes induced pluripotent stem cell generation. J. Biol. Chem. 285, 25516– 25521.
  46. Lin, H.V., Frassetto, A., Kowalik, E.J., Jr., Nawrocki, A.R., Lu, M.M., Kosinski, J.R., Hubert, J.A., Szeto, D., Yao, X., Forrest, G., and Marsh, D.J. (2012). Butyrate and propionate protect against diet-induced obesity and regulate gut hormones via free fatty acid receptor 3-independent mechanisms. PLoS ONE 7, e35240.
  47. Liu, C., Wu, J., Zhu, J., Kuei, C., Yu, J., Shelton, J., Sutton, S.W., Li, X., Yun, S.J., Mirzadegan, T., et al. (2009). Lactate inhibits lipolysis in fat cells through activation of an orphan G-protein-coupled receptor, GPR81. J. Biol. Chem. 284, 2811–2822.
  48. Louis, P., Duncan, S.H., McCrae, S.I., Millar, J., Jackson, M.S., and Flint, H.J. (2004). Restricted distribution of the butyrate kinase pathway among butyrate-producing bacteria from the human colon. J. Bacteriol. 186, 2099–2106.
  49. Louis, P., Hold, G.L., and Flint, H.J. (2014). The gut microbiota, bacterial metabolites and colorectal cancer. Nat. Rev. Microbiol. 12, 661–672.
  50. Lupton, J.R. (2004). Microbial degradation products influence colon cancer risk: the butyrate controversy. J. Nutr. 134, 479–482.
  51. Macfarlane, G.T., and Macfarlane, S. (2012). Bacteria, colonic fermentation, and gastrointestinal health. J. AOAC Int. 95, 50–60.
  52. Macia, L., Tan, J., Vieira, A.T., Leach, K., Stanley, D., Luong, S., Maruya, M., McKenzie, I.C., Hijikata, A., Wong, C., et al. (2015). Metabolitesensing receptors GPR43 and GPR109A facilitate dietary fibre-induced gut homeostasis through regulation of the inflammasome. Nat. Commun. 6, 6734.
  53. Maslowski, K.M., Vieira, A.T., Ng, A., Kranich, J., Sierro, F., Yu, D., Schilter, H.C., Rolph, M.S., Mackay, F., Artis, D., et al. (2009). Regulation of inflammatory responses by gut microbiota and chemoattractant receptor GPR43. Nature 461, 1282–1286.
  54. Mazmanian, S.K., Round, J.L., and Kasper, D.L. (2008). A microbial symbiosis factor prevents intestinal inflammatory disease. Nature 453, 620–625.
  55. Medzhitov, R. (2008). Origin and physiological roles of inflammation. Nature 454, 428–435.
  56. Meijer-Severs, G.J., and van Santen, E. (1987). Short-chain fatty acids and succinate in feces of healthy human volunteers and their correlation with anaerobe cultural counts. Scand. J. Gastroenterol. 22, 672–676.
  57. Newgard, C.B., An, J., Bain, J.R., Muehlbauer, M.J., Stevens, R.D., Lien, L.F., Haqq, A.M., Shah, S.H., Arlotto, M., Slentz, C.A., et al. (2009). A branched-chain amino acid-related metabolic signature that differentiates obese and lean humans and contributes to insulin resistance. Cell Metab. 9, 311–326.
  58. Nilsson, N.E., Kotarsky, K., Owman, C., and Olde, B. (2003). Identification of a free fatty acid receptor, FFA2R, expressed on leukocytes and activated by short-chain fatty acids. Biochem. Biophys. Res. Commun. 303, 1047–1052.
  59. Nøhr, M.K., Pedersen, M.H., Gille, A., Egerod, K.L., Engelstoft, M.S., Husted, A.S., Sichlau, R.M., Grunddal, K.V., Poulsen, S.S., Han, S., et al. (2013). GPR41/FFAR3 and GPR43/FFAR2 as cosensors for short-chain fatty acids in enteroendocrine cells vs FFAR3 in enteric neurons and FFAR2 in enteric leukocytes. Endocrinology 154, 3552–3564.
  60. Nøhr, M.K., Egerod, K.L., Christiansen, S.H., Gille, A., Offermanns, S., Schwartz, T.W., and Møller, M. (2015). Expression of the short chain fatty acid receptor GPR41/FFAR3 in autonomic and somatic sensory ganglia. Neuroscience 290, 126–137.
  61. Park, J., Kim, M., Kang, S.G., Jannasch, A.H., Cooper, B., Patterson, J., and Kim, C.H. (2015). Short chain fatty acids induce both effector and regulatory T cells by suppression of histone deacetylases and regulation of the mTORS6K pathway. Mucosal Immunol. 8, 80–93.
  62. Ragsdale, S.W., and Pierce, E. (2008). Acetogenesis and the Wood-Ljungdahl pathway of CO(2) fixation. Biochim. Biophys. Acta. 1784, 1873–1898.
  63. Reid, G., Charbonneau, D., Erb, J., Kochanowski, B., Beuerman, D., Poehner, R., and Bruce, A.W. (2003). Oral use of Lactobacillus rhamnosus GR-1 and L. fermentum RC-14 significantly alters vaginal flora: randomized, placebocontrolled trial in 64 healthy women. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 35, 131–134.
  64. Rey, F.E., Faith, J.J., Bain, J., Muehlbauer, M.J., Stevens, R.D., Newgard, C.B., and Gordon, J.I. (2010). Dissecting the in vivo metabolic potential of two human gut acetogens. J. Biol. Chem. 285, 22082–22090.
  65. Ridaura, V.K., Faith, J.J., Rey, F.E., Cheng, J., Duncan, A.E., Kau, A.L., Griffin, N.W., Lombard, V., Henrissat, B., Bain, J.R., et al. (2013). Gut microbiota from twins discordant for obesity modulate metabolism in mice. Science 341, 1241214.
  66. Robertson, M.D., Bickerton, A.S., Dennis, A.L., Vidal, H., and Frayn, K.N. (2005). Insulin-sensitizing effects of dietary resistant starch and effects on skeletal muscle and adipose tissue metabolism. Am. J. Clin. Nutr. 82, 559–567.
  67. Rubic, T., Lametschwandtner, G., Jost, S., Hinteregger, S., Kund, J., Carballido- Perrig, N., Schwa¨ rzler, C., Junt, T., Voshol, H., Meingassner, J.G., et al. (2008). Triggering the succinate receptor GPR91 on dendritic cells enhances immunity. Nat. Immunol. 9, 1261–1269.
  68. Russell, W.R., Gratz, S.W., Duncan, S.H., Holtrop, G., Ince, J., Scobbie, L., Duncan, G., Johnstone, A.M., Lobley, G.E., Wallace, R.J., et al. (2011). High-protein, reduced-carbohydrate weight-loss diets promote metabolite profiles likely to be detrimental to colonic health. Am. J. Clin. Nutr. 93, 1062–1072.
  69. Russell, S.L., Gold, M.J., Hartmann, M., Willing, B.P., Thorson, L., Wlodarska, M., Gill, N., Blanchet, M.R., Mohn, W.W., McNagny, K.M., and Finlay, B.B. (2012). Early life antibiotic-driven changes in microbiota enhance susceptibility to allergic asthma. EMBO Rep. 13, 440–447.
  70. Samuel, B.S., Shaito, A., Motoike, T., Rey, F.E., Backhed, F., Manchester, J.K., Hammer, R.E., Williams, S.C., Crowley, J., Yanagisawa, M., and Gordon, J.I. (2008). Effects of the gut microbiota on host adiposity are modulated by the short-chain fatty-acid binding G protein-coupled receptor, Gpr41. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105, 16767–16772.
  71. Sanchez, J.I., Marzorati, M., Grootaert, C., Baran, M., Van Craeyveld, V., Courtin, C.M., Broekaert, W.F., Delcour, J.A., Verstraete, W., and Van de Wiele, T. (2009). Arabinoxylan-oligosaccharides (AXOS) affect the protein/ carbohydrate fermentation balance and microbial population dynamics of the Simulator of Human Intestinal Microbial Ecosystem. Microb. Biotechnol. 2, 101–113.
  72. Schnorr, S.L., Candela, M., Rampelli, S., Centanni, M., Consolandi, C., Basaglia, G., Turroni, S., Biagi, E., Peano, C., Severgnini, M., et al. (2014). Gut microbiome of the Hadza hunter-gatherers. Nat. Commun. 5, 3654.
  73. Schwiertz, A., Taras, D., Scha¨ fer, K., Beijer, S., Bos, N.A., Donus, C., and Hardt, P.D. (2010). Microbiota and SCFA in lean and overweight healthy subjects. Obesity (Silver Spring) 18, 190–195.
  74. Scott, K.P., Martin, J.C., Campbell, G., Mayer, C.-D., and Flint, H.J. (2006). Whole-genome transcription profiling reveals genes up-regulated by growth on fucose in the human gut bacterium ‘‘Roseburia inulinivorans’’. J. Bacteriol. 188, 4340–4349.
  75. Shi, L.Z., Wang, R., Huang, G., Vogel, P., Neale, G., Green, D.R., and Chi, H. (2011). HIF1alpha-dependent glycolytic pathway orchestrates a metabolic checkpoint for the differentiation of TH17 and Treg cells. J. Exp. Med. 208, 1367–1376.
  76. Singh, N., Thangaraju, M., Prasad, P.D., Martin, P.M., Lambert, N.A., Boettger, T., Offermanns, S., and Ganapathy, V. (2010). Blockade of dendritic cell development by bacterial fermentation products butyrate and propionate through a transporter (Slc5a8)-dependent inhibition of histone deacetylases. J. Biol. Chem. 285, 27601–27608.
  77. Singh, N., Gurav, A., Sivaprakasam, S., Brady, E., Padia, R., Shi, H., Thangaraju, M., Prasad, P.D., Manicassamy, S., Munn, D.H., et al. (2014). Activation of Gpr109a, receptor for niacin and the commensal metabolite butyrate, suppresses colonic inflammation and carcinogenesis. Immunity 40, 128–139.
  78. Smith, E.A., and Macfarlane, G.T. (1997). Dissimilatory amino Acid metabolism in human colonic bacteria. Anaerobe 3, 327–337.
  79. Smith, P.M., Howitt, M.R., Panikov, N., Michaud, M., Gallini, C.A., Bohlooly-Y, M., Glickman, J.N., and Garrett, W.S. (2013). The microbial metabolites, shortchain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis. Science 341, 569–573.
  80. Sonnenburg, E.D., Smits, S.A., Tikhonov, M., Higginbottom, S.K., Wingreen, N.S., and Sonnenburg, J.L. (2016). Diet-induced extinctions in the gut microbiota compound over generations. Nature 529, 212–215.
  81. Soret, R., Chevalier, J., De Coppet, P., Poupeau, G., Derkinderen, P., Segain, J.P., and Neunlist, M. (2010). Short-chain fatty acids regulate the enteric neurons and control gastrointestinal motility in rats. Gastroenterology 138, 1772–1782.
  82. Taggart, A.K.P., Kero, J., Gan, X., Cai, T.Q., Cheng, K., Ippolito, M., Ren, N., Kaplan, R., Wu, K., Wu, T.J., et al. (2005). (D)-beta-Hydroxybutyrate inhibits adipocyte lipolysis via the nicotinic acid receptor PUMA-G. J. Biol. Chem. 280, 26649–26652.
  83. Tang, Y., Chen, Y., Jiang, H., Robbins, G.T., and Nie, D. (2011). G-proteincoupled receptor for short-chain fatty acids suppresses colon cancer. Int. J. Cancer 128, 847–856.
  84. Thangaraju, M., Cresci, G.A., Liu, K., Ananth, S., Gnanaprakasam, J.P., Browning, D.D., Mellinger, J.D., Smith, S.B., Digby, G.J., Lambert, N.A., et al. (2009). GPR109A is a G-protein-coupled receptor for the bacterial fermentation product butyrate and functions as a tumor suppressor in colon. Cancer Res. 69, 2826–2832.
  85. Thorburn, A.N., McKenzie, C.I., Shen, S., Stanley, D., Macia, L., Mason, L.J., Roberts, L.K., Wong, C.H.Y., Shim, R., Robert, R., et al. (2015). Evidence that asthma is a developmental origin disease influenced by maternal diet and bacterial metabolites. Nat. Commun. 6, 7320.
  86. Tolhurst, G., Heffron, H., Lam, Y.S., Parker, H.E., Habib, A.M., Diakogiannaki, E., Cameron, J., Grosse, J., Reimann, F., and Gribble, F.M. (2012). Short-chain fatty acids stimulate glucagon-like peptide-1 secretion via the G-proteincoupled receptor FFAR2. Diabetes 61, 364–371.
  87. Trompette, A., Gollwitzer, E.S., Yadava, K., Sichelstiel, A.K., Sprenger, N., Ngom-Bru, C., Blanchard, C., Junt, T., Nicod, L.P., Harris, N.L., and Marsland, B.J. (2014). Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis. Nat. Med. 20, 159–166.
  88. Tunaru, S., Kero, J., Schaub, A., Wufka, C., Blaukat, A., Pfeffer, K., and Offermanns, S. (2003). PUMA-G and HM74 are receptors for nicotinic acid and mediate its anti-lipolytic effect. Nat. Med. 9, 352–355.
  89. Turnbaugh, P.J., Ley, R.E., Mahowald, M.A., Magrini, V., Mardis, E.R., and Gordon, J.I. (2006). An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 444, 1027–1031.
  90. Venter, C.S., Vorster, H.H., and Cummings, J.H. (1990). Effects of dietary propionate on carbohydrate and lipid metabolism in healthy volunteers. Am. J. Gastroenterol. 85, 549–553.
  91. Videla, S., Vilaseca, J., Guarner, F., Salas, A., Treserra, F., Crespo, E., Antolı´n, M., and Malagelada, J.R. (1994). Role of intestinal microflora in chronic inflammation and ulceration of the rat colon. Gut 35, 1090–1097.
  92. Vital, M., Howe, A.C., and Tiedje, J.M. (2014). Revealing the bacterial butyrate synthesis pathways by analyzing (meta)genomic data. MBio 5, e00889.
  93. Wall, R., Ross, R.P., Shanahan, F., O’Mahony, L., O’Mahony, C., Coakley, M., Hart, O., Lawlor, P., Quigley, E.M., Kiely, B., et al. (2009). Metabolic activity of the enteric microbiota influences the fatty acid composition of murine and porcine liver and adipose tissues. Am. J. Clin. Nutr. 89, 1393–1401.
  94. Wang, T., Cai, G., Qiu, Y., Fei, N., Zhang, M., Pang, X., Jia, W., Cai, S., and Zhao, L. (2012). Structural segregation of gut microbiota between colorectal cancer patients and healthy volunteers. ISME J. 6, 320–329.
  95. Wise, A., Foord, S.M., Fraser, N.J., Barnes, A.A., Elshourbagy, N., Eilert, M., Ignar, D.M., Murdock, P.R., Steplewski, K., Green, A., et al. (2003). Molecular identification of high and low affinity receptors for nicotinic acid. J. Biol. Chem. 278, 9869–9874.
  96. Yajima, T., Inoue, R., Matsumoto, M., and Yajima, M. (2011). Non-neuronal release of ACh plays a key role in secretory response to luminal propionate in rat colon. J. Physiol. 589, 953–962.
  97. Yamashita, H., Fujisawa, K., Ito, E., Idei, S., Kawaguchi, N., Kimoto, M., Hiemori, M., and Tsuji, H. (2007). Improvement of obesity and glucose tolerance by acetate in Type 2 diabetic Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty (OLETF) rats. Biosci. Biotechnol. Biochem. 71, 1236–1243.
  98. Yin, X., Farin, H.F., van Es, J.H., Clevers, H., Langer, R., and Karp, J.M. (2014). Niche-independent high-purity cultures of Lgr5+ intestinal stem cells and their progeny. Nat. Methods 11, 106–112.
  99. Yoo, D.Y., Kim, W., Nam, S.M., Kim, D.W., Chung, J.Y., Choi, S.Y., Yoon, Y.S., Won, M.H., and Hwang, I.K. (2011). Synergistic effects of sodium butyrate, a histone deacetylase inhibitor, on increase of neurogenesis induced by pyridoxine and increase of neural proliferation in the mouse dentate gyrus. Neurochem. Res. 36, 1850–1857.
  100. Zaiss, M.M., Rapin, A., Lebon, L., Dubey, L.K., Mosconi, I., Sarter, K., Piersigilli, A., Menin, L., Walker, A.W., Rougemont, J., et al. (2015). The Intestinal Microbiota Contributes to the Ability of Helminths to Modulate Allergic Inflammation. Immunity 43, 998–1010.

Будьте здоровы!

 

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

  1. ПРОБИОТИКИ
  2. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
  3. БИФИКАРДИО
  4. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
  5. ПРОПИОНИКС
  6. ЙОДПРОПИОНИКС
  7. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
  8. БИФИДОБАКТЕРИИ
  9. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
  10. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
  11. СИНБИОТИКИ
  12. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
  13. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
  14. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
  15. МИКРОФЛОРА КИШЕЧНОГО ТРАКТА
  16. МИКРОФЛОРА И ФУНКЦИИ МОЗГА
  17. ПРОБИОТИКИ И ХОЛЕСТЕРИН
  18. ПРОБИОТИКИ ПРОТИВ ОЖИРЕНИЯ
  19. МИКРОФЛОРА И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  20. ПРОБИОТИКИ и ИММУНИТЕТ
  21. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
  22. ДИСБАКТЕРИОЗ
  23. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
  24. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
  25. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
  26. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
  27. СИНТЕЗ ЛЕТУЧИХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
  28. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
  29. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
  30. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
  31. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
  32. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
  33. НОВОСТИ