Главная \ 3. Пробиотики \ Бифидобактерии \ Бифидобактерии лонгум подвид инфантис

Bifidobacterium longum Subspecies infantis

Бифидобактерии лонгум подвид инфантис в детском питании

Микроскопический анализ микробиома кишечника младенца и B. infantis EVC001

На рисунке: Микроскопический анализ микробиома кишечника младенца. Световая микроскопия по Граму (a, b) и сканирующая электронная микроскопия (c, d) микрофотографии разведенных образцов кала на 40-е сутки после родов у контрольных детей (a, c) и детей, которых кормили B. infantis EVC001 (b, d). Шкала: 50 мкм (a, b) и 5 мкм (c, d) (адаптировано из исследования [50])


Bifidobacterium longum Subspecies infantis (B. infantis) в области питания детей: современное состояние знаний

Maciej Chichlowski, Neil Shah, Jennifer L. Wampler, Steven S. Wu and Jon A. Vanderhoof
Bifidobacterium longum Subspecies infantis (B. infantis) in Pediatric Nutrition: Current State of Knowledge
Nutrients 2020, 12, 1581
liniya.png

Аннотация: с момента первоначального выделения в 1899 году было показано, что род Bifidobacterium преобладает в кишечной микробиоте грудных детей и приносит пользу хозяину, ускоряя созревание иммунного ответа, балансируя иммунную систему для подавления воспаления, улучшая барьерную функцию кишечника и увеличивая выработку ацетата. В частности, Bifidobacterium longum subspecies infantis (B. infantis) хорошо приспособлен к кишечнику младенца и развивался совместно с диадой мать-младенец и кишечным микробиомом, отчасти благодаря своей способности потреблять сложные углеводы, содержащиеся в человеческом молоке. B. infantis и его человеческий хозяин имеют симбиотические отношения, которые защищают недоношенного или доношенного новорожденного и питают здоровую кишечную микробиоту до отлучения от груди. Чтобы обеспечить преимущества, связанные с B. infantis для всех младенцев, за последние десятилетия был разработан ряд коммерческих штаммов. По мере появления новых ингредиентов их безопасность и пригодность должны оцениваться в ходе доклинических и клинических исследований. Рассмотрение полных клинических доказательств использования B. infantis в детском питании имеет решающее значение для лучшего понимания его потенциального воздействия на здоровье и развитие детей. Здесь мы суммируем последние клинические исследования с использованием отдельных штаммов коммерциализированного Bifidobacterium longum subspecies infantis.

1. Вступление

Примечание: ранее считавшиеся отдельными видами B. infantis показаны как подвиды B. longum.

Универсальное значение бифидобактерий в микробиоте человека и в здоровье желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) от младенчества до преклонного возраста (обзор [1]), включая критическую роль рода Bifidobacterium в процессе иммунного созревания на ранних стадиях жизни (обзор [2]), подробно описано в обширной литературе. Бифидобактерии - грамположительные, гетероферментативные, анаэробные бактерии с характерной бифидной (т. е. «Y») формой [3]. Род Bifidobacterium был первоначально выделен из стула грудных младенцев в 1899 году микробиологом Анри Тиссье (обзор [2]). Бифидобактерии колонизируют кишечник новорожденного в течение первых дней и недель после рождения и в это время представляют собой наиболее распространенный бактериальный род, составляющий от 40% до 80% всей кишечной микробиоты [4,5]. Была продемонстрирована вертикальная передача бифидобактерий от матери (влагалище, желудочно-кишечный тракт или грудное молоко) [6]. Вагинальные роды обеспечивают более высокую численность бифидобактерии Bifidobacterium ѕрр. у новорожденных по сравнению с родоразрешением кесаревым сечением [7,8]; однако различия в микробиомах кишечника новорожденных, родившихся вагинально и кесаревым сечением не проявляются до пятого дня жизни [9]. Кроме того, различия в колонизации Bifidobacterium spp. между рожденными вагинально и кесаревым сечением уменьшается к 30-дневному возрасту [10], выделяя первый месяц жизни как критический период для установления колонизации. Снижение численности Bifidobacterium spp. у младенцев было коррелировано с хроническими заболеваниями, включая астму и ожирение [11], а также с более низким уровнем вакцинного ответа [12]. Хенрик (Henrick) и его коллеги предположили, что потеря Bifidobacterium spp. В детском кишечнике в популяциях развитых стран связана с увеличением заболеваемости аллергическими и аутоиммунными заболеваниями [13]. На обилие Bifidobacterium spp. может дополнительно влиять питание, применение антибиотиков и половое созревание [14–16]. В частности, подвид Bifidobacterium longum infantis (B. infantis), в частности, доминирует в микробиоте кишечника детей, находящихся на грудном вскармливании, и ускоряет созревание иммунного ответа, уравновешивает иммунную систему для подавления воспаления, улучшает барьерные функции кишечника и увеличивает выработку ацетата [17]. Эти симбиотические отношения являются примером коэволюции (люди и B. infantis) для защиты доношенного новорожденного и питания здоровой кишечной микробиоты до отлучения от груди (согласно обзору [18]).

Здесь мы сфокусируемся на текущем состоянии знаний о B. infantis, включая доклинические данные и клинические данные.

2. Текущее состояние знаний

2.1. Углеводный обмен и производство жирных кислот с короткой цепью (SCFA)

Олигосахариды грудного молока (НМО) являются основным субстратом для метаболизма B. infantis (согласно обзору [19]). HMO в грудном молоке не может метаболизироваться младенцем или большинством бактерий в кишечнике младенца, в которых отсутствуют ферменты, необходимые для доступа и метаболизма сложных HMOs. B. longum subsp. infantis демонстрирует рост in vitro с использованием HMO в качестве единственного источника углерода, достигая плотности клеток в 3 раза выше, чем B. longum subsp. longum, B. breve, B. bifidum и B. adolescentis [20,21]. После употребления младенцем интактнst НМОs проходят через желудок младенца и проксимальную тонкую кишку и транспортируются непосредственно в цитоплазму B. infantis (рис. 1), чтобы активировать многие гены, участвующие в катаболизме НМОs («кластер НМО») [22]. По сравнению с другими видами Bifidobacterium, способность B. infantis изолировать и облегчать полное усвоение НМО (посредством экспрессии до 16 гликозилгидролаз, таких как α-фукозидазы, β-галактозидазы, β-гексозаминадазы и α-сиалидазы) [22 –24] обеспечивает конкурентное преимущество перед другими микробиотами ЖКТ, включая патогены (рис. 2А). Гены, кодирующие переносчики углеводов, присутствующие в B. infantis, также способствуют защите от Escherichia coli O157:H7 [25]. Важно, что гены утилизации HMOs консервативны во всех штаммах B. infantis [26]. B. infantis преимущественно потребляет меньшие виды HMOs (степень полимеризации <7), которые постоянно вырабатываются в течение лактации и представляют основную массу HMOs, присутствующего в образцах грудного молока [27]. Метаболизм HMO у B. infantis продуцирует короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), такие как ацетат, который играет важную роль в питании и развитии кишечника и иммунной системы, способствует прямому связыванию с клетками кишечника и стимулирует противовоспалительное действие / ингибирует высвобождение провоспалительных цитокинов кишечными клетками [3,28,29]. Ацетат, продуцируемый бактериями, действует in vivo, стимулируя защитные функции эпителиальных клеток хозяина [25]. Кроме того, ацетат, продуцируемый B. infantis, становится источником углерода, который стимулирует рост и функцию микробов, продуцирующих бутират [30]. Таким образом, HMO стимулирует рост бифидобактерий и путем перекрестного кормления увеличивает производство бутирата, предпочтительного источника энергии для колоноцитов [31]. В дополнение к своей роли в кишечнике, SCFAs, продуцируемые B. infantis, могут попадать в кровообращение и напрямую воздействовать на жировую ткань, легкие, мозг и печень, вызывая общие полезные метаболические эффекты [31]. Например, небольшая доля ацетата проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), где он поглощается и активирует нейроны гипоталамуса, приводящие к сытости [32], что позволяет предположить, что ацетат играет непосредственную роль в регуляции центрального аппетита. Также было показано, что лактат проникает через гематоэнцефалический барьер и функционирует как энергетический субстрат мозга [33].

См. дополнительно: Бифидобактериальный углеводный обмен

олигосахариды грудного молока и Bifidobacterium longum Subspecies infantis

Рис. 1. Во время грудного вскармливания ребенок принимает олигосахариды грудного молока (НМОs), которые обеспечивают избирательный рост B. infantis в нижней части кишечника. B. infantis процветает и доминирует в кишечнике вскармливаемого грудью ребенка, обеспечивая многочисленные преимущества, важные для здорового развития. B. infantis обладает уникальной эволюционной способностью метаболизировать HMOs и вырабатывать короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs).

Механизмы действия B. Infantis  

Рисунок 2. Механизмы действия B. Infantis: (A) B. Infantis оснащен «ферментативным механизмом» для метаболизма HMOs, что позволяет увеличить колонизацию и уменьшить количество люминальных патогенов благодаря конкурентному преимуществу; (B) B. infantis продуцирует экзогенные вещества, которые способствуют созреванию незрелого врожденного иммунного ответа у детей, находящихся на грудном вскармливании; (C) B. infantis обладает противовоспалительными свойствами, благоприятствующими эпителиальному слою в кишечнике; (D) B. infantis снижает проницаемость кишечника и помогает при «протекающей кишке»; и (E) B. Infantis продуцирует SCFAs (особенно ацетат), который оказывает благоприятное воздействие на хозяина.


В то время как другие бактерии потребляют HMO (например, Bacteroidaceae), только бифидобактерии превращают HMO в кислые конечные продукты, влияющие на pН стула [13]. Таким образом, кислотное брожение отобранных HMO B. infantis может привести к изменению рН кала и уменьшению дисбиотических таксонов в кишечнике. Доклинические модели, включая модель некротизирующего энтероколита (NEC), показали, что B. infantis потенциально может снижать проницаемость кишечника и повышать стабилизацию белков плотного соединения [28,34]. Например, индол-3-молочная кислота (ILA) является противовоспалительной молекулой, которая значительно ослабляет липополисахарид-индуцированную активацию NF-kB в макрофагах; она также ослабляет увеличение провоспалительного цитокина IL-8. B. infantis способствует поддержанию целостности кишечного барьера через ILA, метаболит триптофана [35], и может защищать эпителий через активацию арильного водородного рецептора (AHR), который может дополнительно способствовать нормальной иммунной функции кишечника. B. infantis также потенциально может защитить от чрезмерного воспаления кишечника, которое часто поражает недоношенного ребенка и может быть фактором, способствующим развитию NEC.

2.2. Предлагаемые механизмы действия B. infantis на основе исследований in vitro:

  • B. infantis высоко специализируется на потреблении НМО и обладает конкурентным преимуществом по сравнению с другими бактериями, что позволяет увеличить колонизацию и привести к уменьшению количества люминальных патогенов (рис. 2А) [36].
  • B. infantis производит экзогенные вещества, которые способствуют созреванию незрелого врожденного иммунного ответа (рис. 2В) [28].
  • HMO «включает» репертуар генов в B. infantis, которые важны для контроля воспаления в кишечнике младенца (рис. 2C) [22].
  • B. infantis становится доминирующим в кишечнике и снижает pH благодаря своей уникальной способности метаболизировать всю НМО в кислые конечные продукты, лактат и ацетат (рис. 2E) [36].
  • B. infantis улучшает целостность кишечного барьера за счет продукции метаболита триптофана, индол-3-молочной кислоты [35].

2.3. Клинические данные: безопасность и эффективность отдельных коммерциализированных штаммов B. infantis, используемых в педиатрической популяции

В 2007 году Европейский орган по безопасности пищевых продуктов (EFSA) присвоил бактериальному виду B. longum статус квалифицированной презумпции безопасности (QPS), что указывает на то, что эта таксономическая группа не вызывает каких-либо проблем безопасности [37]. Статус QPS, который применяется ко всем штаммам B. infantis, перечисленным в этом обзоре, указывает на то, что ни один из этих штаммов не был связан с клиническим заболеванием человека. Кроме того, основываясь на наших знаниях, B. infantis не был связан с какими-либо сообщениями о резистентности к антибиотикам. Здесь мы суммируем клинические доказательства безопасности и эффективности отдельных коммерчески доступных штаммов B. infantis, используемых в педиатрической популяции (таблица 1).

Таблица 1. Клинические испытания в педиатрической популяции с использованием отдельных штаммов B. infantis.

  Таблица

2.3.1. B. infantis M63

В период многоцентрового двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования (DBRCT) были включены доношенные новорожденные с коликами (n = 66); участники получали стандартную детскую смесь (IF) или IF с добавлением пробиотиков (10 миллионов КОЕ B. infantis M63 на 100 мл смеси (Моринага, Япония)) и 10 миллионов КОЕ Lactobacillus rhamnosus LCS742 на 100 мл смеси [38]) в течение одного месяца кормления. Нежелательные явления, связанные с кормлением, были значительно ниже у детей, получавших M63. Та же самая пробиотическая смесь использовалась в другом исследовании DBRCT, где доношенные дети (n = 97; <3 дня в постнатальном периоде (PND)) получали M63 и LCS742 (140 миллионов КОЕ на 100 мл смеси каждый) в течение шести месяцев [39]. После одного месяца кормления младенцы, получавшие IF с добавлением пробиотиков, проявляли меньше плача или возбуждения и более спокойное поведение (р = 0,03), а через шесть месяцев атопический дерматит наблюдался реже (р <0,05). В целом, результаты этих двух исследований свидетельствуют о потенциальном благоприятном эффекте в популяции детей с коликами, выраженном как в улучшенной переносимости, так и в защитном эффекте против развития атопического дерматита.

Пробиотическая смесь M63 (1 млрд КОЕ / день), B. breve M16 (1 млрд КОЕ / день) и B. longum BB536 (3 млрд КОЕ / день) была изучена в нескольких клинических испытаниях. Например, дети (n = 55, 4–12 лет) с функциональными запорами получали полиэтиленгликоль (PEG, слабительное) или PEG и пробиотическую смесь в течение восьминедельного периода [40]. Пробиотическая смесь была продемонстрирована как безопасная; Тем не менее, никаких различий в эффективности не было продемонстрировано между группами. В плацебо-контролируемом исследовании дети (n = 40; 9 ± 2,2 года) с аллергическим ринитом и астмой получали одну и ту же пробиотическую смесь в течение четырехнедельного периода [41] и показали значительное улучшение симптомов. В перекрестном исследовании DBRCT дети (8–16 лет) с синдромом раздраженного кишечника (СРК) (n = 48) и функциональной диспепсией (n = 25) получали одну и ту же пробиотическую смесь в течение шести недель [42]. Введение пробиотиков уменьшило боль в животе у детей с СРК, но не с функциональной диспепсией. Доля детей с СРК, которые сообщили об улучшении качества жизни, была значительно выше после пробиотиков, чем после плацебо (48% против 17%). В исследовании, проведенном в Японии (n = 44, шестинедельный возраст), младенцы с низким весом при рождении, которым назначали модифицированную пробиотическую смесь M63, M16 и BB536 (500 миллионов КОЕ / день каждого штамма) в течение шестинедельного периода кормления, продемонстрировали более высокую колонизацию ЖКТ бифидобактериями по сравнению с теми, кто получает только М16 [43]. В вышеуказанных исследованиях использовалась пробиотическая смесь, включающая B. infantis M63. Хотя преимущества нельзя напрямую отнести исключительно к B. infantis, результаты согласуются с несколькими механизмами B. infantis, описанными выше.

2.3.2. B. infantis ATCC 15697

Исследование, проведенное Андервудом и др. [44] состояли из двух фаз; в первой фазе недоношенные дети (n = 12, пятинедельный возраст) получали искусственное вскармливание и были рандомизированы для получения B. infantis ATCC 15697 (4 миллиарда КОЕ два раза в день) или B. animalis subsp. lactis с дозами, увеличенными в течение пяти недель кормления. Во второй фазе девять недоношенных детей, получавших материнское молоко, получали каждую из этих двух бифидобактерий в течение двух недель, разделенных недельным периодом вымывания. Количество фекальных бифидобактерий было значительно выше, а в случае второй фазы протеобактерии (Proteobacteria) были значительно ниже в группе ATCC 15697, причем авторы пришли к выводу, что ATCC 15697 был более эффективен при колонизации недоношенных детей по сравнению с B. animalis sbsp. lactis [44]. Исследование также показало, что комбинация человеческого молока и B. infantis была наиболее эффективна для "нормализации" фекальной микробиоты, что подтверждает специализированную способность B. infantis метаболизировать HMO.

Младенцы с подтвержденным гастрошизисом были включены (n = 24, гестационный возраст при рождении > 34 недель) в плацебо-контролируемое экспериментальное исследование. Участники были рандомизированы, чтобы получить либо ATCC 15697 (1 миллиард кое), либо плацебо дважды в день в течение шести недель или до выписки из больницы [45]. ATCC 15697 хорошо переносился даже в период желудочного всасывания. Младенцы, которых кормили B. infantis, имели более высокие фекальные Bifidobacteriaceae, более низкие Clostridiaceae и тенденции к понижению Enterobacteriaceae, Enterococcaceae, Staphylococcaceae и Streptococcaceae. Клинические результаты, включая продолжительность пребывания в стационаре, не различались между группами.

2.3.3. B. infantis UCD272

Дети с расстройствами аутистического спектра (ASD; n = 11, от 2 до 11 лет) и хроническими запорами, диареей или СРК были включены в перекрестное исследование; участники получали комбинацию B. infantis UCD272 (20 млрд. КОЕ / день; Culture Systems, Inc., Мишавака, Индиана) и пребиотика (продукт бычьего молозива) в течение пяти недель с последующим двухнедельным промыванием и пять недель одного пребиотика [46]. UCD272 хорошо переносился, однако при применении только пребиотика наблюдалась тенденция к большему уменьшению симптомов ЖКТ, аберрантного поведения и иммунного дисбаланса. Выводы были ограничены из-за небольшого числа зарегистрированных участников.

2.3.4. B. infantis EVC001

Клинические исходы, связанные с B. infantis EVC001 у грудных детей, были описаны в нескольких недавних публикациях. Диады мать / младенец (n = 80) были рандомизированы путем параллельного назначения либо поддержки лактации (LS; контроль), либо LS + EVC001 (Evolve Biosystems, Davis, CA) в течение 21-дневного периода кормления [47]. EVC001 был упакован в одноразовые пакетики (156 мг; 18 млрд КОЕ) и поставлялся разбавленным лактозой, начиная с седьмого послеродового дня (PND) [47]. Первичные результаты включали сообщения о состоянии здоровья и безопасности (температура тела, оценка симптомов ЖКТ, количество заболеваний и посещений больного врачом, использование антибиотиков или лекарств для снятия газов, наличие колик, желтухи, метеоризма или кровавого стула) и стула Bifidobacterium spp. - отсчет от 6 до 28 PND. Образцы стула были собраны через PND 60. В каждой группе в анализ были включены 34 участника. Стул Bifidobacterium spp. количественно было значительно выше, а частота стула значительно ниже у детей, получавших EV0001 от 6 до 28 PND. Групповых различий в показателях здоровья и безопасности не выявлено. Через месяц после прекращения кормления EVC001 количество стула EVC001 сохранялось и было значительно выше по сравнению с контрольной группой [36]. Доминирование EVC001 влияло на бета-разнообразие (разнообразие между образцами); однако не было никаких различий в отношении богатства микробных видов (альфа-разнообразия), поскольку индекс разнообразия Шеннона был одинаковым между контрольной и EVC001-группами. Отсутствие различий в альфа-разнообразии между контролем и EVC001 согласуется с предыдущими сообщениями о грудных младенцах. Недавно сообщалось о более низком альфа-разнообразии у детей, получающих грудное молоко, по сравнению с детской смесью [59]. Кроме того, HMOs стула от 6 до 29 PND были значительно ниже (предполагая усиление метаболизма бифидобактерий) в группе EVC001 по сравнению с контрольной группой; ацетат и лактат были значительно выше в EVC001 по сравнению с контрольной группой. Увеличение выработки лактата и ацетата изменяет кишечную среду, препятствуя росту чувствительных к рН патогенных популяций (например, Enterobacteriaceae и Clostridia). В частности, средний фекальный рН составлял 5,15 у младенцев, колонизированных EVC001, по сравнению с 5,97 фекальным рН и 10-кратным повышением фекального HMOs у младенцев, не колонизированных EVC001 [36]. Эндотоксины стула были в 4 раза ниже в группе EVC001, что согласуется с наблюдаемым более низким уровнем грамотрицательных протеобактерий и бактероидов. Относительное обилие вирулентных патогенов, таких как кишечная палочка, клебсиелла, клостридий и стафилококк, было снижено более чем на 93% [48]. Метагеномика дробовика была использована для изучения влияния кормления EVC001 на гены антибиотико-резистентности (ARGs, то есть резистом) у младенцев (контроль, n = 31; EVC001, n = 29) от 7 до 21 года [48]. Резистом - это совокупность всех генов устойчивости к антибиотикам, в том числе связанных с патогенными бактериями, непатогенными бактериями-продуцентами антибиотиков и всеми другими генами устойчивости [60]. ARGs  ассоциируются с резистентностью к широкому спектру лекарственных препаратов, включая β-лактамазу, фторхинолон и тетрациклин. В группе EVC001 в микробиоме было обнаружено на 87,5% меньше ARGs; 38 ARGs были значительно снижены, а относительное и абсолютное обилие эшерихий (которые преимущественно содержали ARGs) также значительно уменьшилось [48]. Вполне возможно, что младенцы с меньшим количеством ARGs могут быть менее склонны проявлять резистентность к более широкому спектру классов лекарств, однако для подтверждения этой теории необходимы клинические исследования. Дальнейшие анализы показали гораздо меньшее количество признаков эрозии и воспаления слизистого слоя у младенцев в группе EVC001 по сравнению с контрольной группой. В частности, с помощью нано-ВЭЖХ-чиповой / времяпролетной  масс-спектрометрии (TOFMS) было продемонстрировано, что EVC001 помогает поддерживать барьерную функцию, уменьшая деградацию гликана толстой кишки [49]. В продолжение анализа, проведенного на той же когорте, в образцах стула из группы EVC001 было измерено значительно больше N-гликанов кала (специфических сложных углеводов, выделяемых из молочных гликопротеинов и доступных для выборочного использования B. infantis). Высвобождение селективно ферментируемых N-гликанов может увеличить пребиотическую активность и увеличить рост EVC001 in vivo. Наконец, в образцах стула из той же когорты было отмечено значительно более низкое содержание кальпротектина и провоспалительных цитокинов у младенцев, получавших EVC001 [50], что свидетельствует о более низком уровне кишечного воспаления.

2.3.5. B. infantis CECT 7210

Младенцы (<3-месячного возраста), зачисленные в многоцентровый DBRCT, были рандомизированы для получения стандартного IF (контроль, n = 97) или IF с добавлением B. infantis CECT 7210 при 10 млн. КОЕ на 100 мл смеси (Laboratorio Ordesa SL, Испания) (n = 93) на 12-недельный период кормления [51]. Первичным исходом была отмеченная родителями частота возникновения диареи. Вторичные исходы включали частоту инфицирования, уровень IgA в слюне, микробиоту стула, рост младенцев и меры толерантности. В общей сложности 151 ребенка завершили исследование (контроль, n = 78; CECT 7210, n = 73). Общие случаи диареи на одного ребенка (медиана; контроль: 0,29 ± 1,07, CECT 7210: 0,05 ± 0,28) достоверно не различались между группами. Частота стула была значительно ниже в контрольной группе после четырех недель изучаемого кормления. К концу исследования общий стул Bifidobacterium spp. был похож между группами; однако B. Infantis был значительно выше в группе CECT7210. Никаких различий в росте, потреблении формулы или других вторичных результатах не наблюдалось. В целом, авторы пришли к выводу, что смесь с добавленным CECT была безопасной, эффективной и хорошо переносимой у здоровых доношенных детей.

2.3.6. B. infantis BB02

Джейкобс и его коллеги изучили смесь из трех пробиотиков, включая штамм B. infantis BB02 у недоношенных детей (<32 полных недели беременности, 1500 г или менее), зарегистрированных в многоцентровом DBRCT. Детей рандомизировали для ежедневного введения комбинации пробиотиков (BB02, Streptococcus thermophilus TH4 и B. lactis BB12; 1 млрд КОЕ / день; Solgar, Нью-Джерси, США; n = 548) или плацебо (мальтодекстрин; n = 551) [52]. Первичным результатом был по крайней мере один эпизод определенного латентного сепсиса. Частота NEC (стадия Белла 2 или выше) была значительно снижена у детей, получавших комбинацию пробиотиков; не было выявлено различий между группами по определенному позднему сепсису или смертности от всех причин. Анализ микробиома кала в исследуемой когорте показал значительное увеличение Bifidobacterium spp. и уменьшение количества энтерококков у детей, получавших пробиотики [53]. Принимая во внимание, что эта пробиотическая комбинация включала другие пробиотические штаммы в дополнение к B. infantis, наблюдаемые преимущества нельзя окончательно отнести к BB02. Тем не менее, наблюдается увеличение Bifidobacterium spp. и снижение NEC согласуется с механизмами, которые мы описали выше, например, увеличение полезной микробиоты и улучшение целостности кишечного барьера.

2.3.7. B. infantis R0033

Здоровые доношенные младенцы были зачислены (n = 208; возраст от 3 до 12 месяцев) и получали B. infantis R0033 (3 млрд КОЕ/сут; Lallemand Health Solutions, Монреаль, Канада) в течение восьминедельного периода кормления [54]. Другие группы исследования включали L. helveticus и B. bifidum. R0033 был безопасен, хорошо переносился и не оказывал никакого влияния на рост (вес, рост и окружность головы). У младенцев, получавших R0033, было продемонстрировано значительное снижение фекальных родов Blautia, Collinsella, Enterococcus и Klebsiella и увеличение соотношения IL-10/IL-12, что свидетельствует об антипатогенной и противовоспалительной активности [55]. Противовоспалительный эффект R0033 потенциально может быть отнесен к продукции ILA (см. «углеводный обмен и продукция SCFA» выше), хотя ILA не был измерен в этом исследовании.

В другом DBRCT-исследовании дети от трех до семи лет (n = 135) получали ежедневный симбиотический препарат (R0033, L. helveticus R0052, B. bifidum R0071 (всего 3 млрд. КОЕ) и фруктоолигосахарид (FOS)) в течение трех месяцев периода кормления [56]. В остальном здоровые участники перенесли как минимум три эпизода болезни уха, носа и горла, дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта в течение предыдущей зимы. В целом, добавление пробиотической смеси, включавшей R0033, значительно снизило риск возникновения распространенных инфекционных заболеваний у детей. Никаких побочных эффектов не было обнаружено ни в одной группе. Как и в некоторых других исследованиях, перечисленных в нашем обзоре, связанные преимущества не могут быть отнесены исключительно к одному R003. Однако снижение инфекционных заболеваний, включая болезни желудочно-кишечного тракта, подтверждается хорошо описанными механизмами B. infantis, которые включают запрет для рН-чувствительных патогенных организмов.

2.3.8. B. infantis BT1

Доношенные дети были зачислены (n = 106, новорожденный) в DBRCT; участники получали контрольный IF или IF с добавленной пробиотической смесью B. infantis BT1, B. bifidum BF3, B. breve BR3 и B. longum BG7 (всего 10 миллионов КОЕ / г) в течение 12 месяцев для измерения разнообразия и состава фекальной микробиоты [57]. Хотя показатели Bacteroides и Blautia spp. были ниже после одного месяца кормления у детей, получавших пробиотики, никаких групповых различий по профилю микробиома или метаболитов после 12-месячного возраста не выявлено. Между группами по вскармливанию младенцев не было выявлено существенных различий в отношении роста, потребления антибиотиков или других показателей здоровья.

3. Выводы

Исследования, рассмотренные в этой рукописи, позволяют предположить, что колонизация Bifidobacterium longum subspecies infantis может иметь потенциальные положительные эффекты у младенцев и детей. B. infantis хорошо приспособлен к кишечнику ребенка, частично благодаря его способности потреблять сложные углеводы, содержащиеся в материнском молоке (HMOs). Как свидетельствуют клинические исследования, введение B. infantis приводит к успешной колонизации в кишечнике, где высокоселективная и кислая ферментация НМО приводит к увеличению продукции лактата и ацетата и последующему снижению дисбактериоза кишечника и снижению рН. Это потенциально включает важную роль в развитии и созревании иммунной системы. Современные практики, в том числе кесарево сечение и перинатальные антибиотики, нарушают передачу B. infantis от матери ребенку при рождении, что приводит к потере этого ключевого элемента микробиоты кишечника у детей, что приводит к повышению рН стула у детей грудного возраста. [13]. Продолжение сбора доказательств защитных эффектов штаммов Bifidobacterium longum subspecies infantis в кишечнике младенца поможет нам лучше понять критическую роль микробиома кишечника младенца в обеспечении долгосрочного здоровья.

См. дополнительно:

К разделу: Bifidobacterium longum

Литература

1. Arboleya, S.; Watkins, C.; Stanton, C.; Ross, R.P. Gut bifidobacteria populations in human health and aging. Front. Microbiol. 2016, 7, 1204, doi:10.3389/fmicb.2016.01204.
2. O’Neill, I.; Schofield, Z.; Hall, L.J. Exploring the role of the microbiota member Bifidobacterium in modulating immune-linked diseases. Emerg. Top. Life Sci. 2017, 1, 333–349, doi:10.1042/etls20170058.
3. Pokusaeva, K.; Fitzgerald, G.F.; van Sinderen, D. Carbohydrate metabolism in Bifidobacteria. Genes Nutr. 2011, 6, 285–306, doi:10.1007/s12263-010-0206-6.
4. Ling, X.; Linglong, P.; Weixia, D.; Hong, W. Protective effects of bifidobacterium on intestinal barrier function in LPS-induced enterocyte barrier injury of caco-2 monolayers and in a rat NEC model. PLoS ONE 2016, 11, e0161635, doi:10.1371/journal.pone.0161635.
5. Makino, H.; Martin, R.; Ishikawa, E.; Gawad, A.; Kubota, H.; Sakai, T.; Oishi, K.; Tanaka, R.; Ben-Amor, K.; Knol, J.; et al. Multilocus sequence typing of bifidobacterial strains from infant’s faeces and human milk: Are bifidobacteria being sustainably shared during breastfeeding? Benef. Microbes 2015, 6, 563–572, doi:10.3920/BM2014.0082.
6. Duranti, S.; Lugli, G.A.; Mancabelli, L.; Armanini, F.; Turroni, F.; James, K.; Ferretti, P.; Gorfer, V.; Ferrario, C.; Milani, C.; et al. Maternal inheritance of bifidobacterial communities and bifidophages in infants through vertical transmission. Microbiome 2017, 5, 66, doi:10.1186/s40168-017-0282-6.
7. Milani, C.; Mancabelli, L.; Lugli, G.A.; Duranti, S.; Turroni, F.; Ferrario, C.; Mangifesta, M.; Viappiani, A.; Ferretti, P.; Gorfer, V.; et al. Exploring vertical transmission of bifidobacteria from mother to child. Appl. Environ. Microbiol. 2015, 81, 7078–7087, doi:10.1128/aem.02037-15.
8. Chen, J.; Cai, W.; Feng, Y. Development of intestinal bifidobacteria and lactobacilli in breast fed neonates. Clin. Nutr. 2007, 26, 559–566, doi:10.1016/j.clnu.2007.03.003.
9. Wampach, L.; Heintz-Buschart, A.; Hogan, A.; Muller, E.E.L.; Narayanasamy, S.; Laczny, C.C.; Hugerth, L.W.; Bindl, L.; Bottu, J.; Andersson, A.F.; et al. Colonization and succession within the human gut microbiome by archaea, bacteria, and microeukaryotes during the first year of life. Front. Microbiol. 2017, 8, 738, doi:10.3389/fmicb.2017.00738.
10. Grönlund, M.M.; Lehtonen, O.P.; Eerola, E.; Kero, P. Fecal microflora in healthy infants born by different methods of delivery: Permanent changes in intestinal flora after cesarean delivery. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1999, 28, 19–25.
11. Ly, N.P.; Litonjua, A.; Gold, D.R.; Celedón, J.C. Gut microbiota, probiotics, and vitamin D: Interrelated exposures influencing allergy, asthma, and obesity? J. Allergy Clin. Immunol. 2011, 127, 1087–1094, doi:10.1016/j.jaci.2011.02.015.
12. Huda, M.N.; Lewis, Z.; Kalanetra, K.M.; Rashid, M.; Ahmad, S.M.; Raqib, R.; Qadri, F.; Underwood, M.A.; Mills, D.A.; Stephensen, C.B. Stool microbiota and vaccine responses of infants. Pediatrics 2014, 134, e362–e372.
13. Henrick, B.M.; Hutton, A.A.; Palumbo, M.C.; Casaburi, G.; Mitchell, R.D.; Underwood, M.A.; Smilowitz, J.T.; Frese, S.A. Elevated fecal ph indicates a profound change in the breastfed infant gut microbiome due to reduction of Bifidobacterium over the past century. mSphere 2018, 3, doi:10.1128/mSphere.00041–18.
14. Voreades, N.; Kozil, A.; Weir, T.L. Diet and the development of the human intestinal microbiome. Front. Microbiol. 2014, 5, doi:10.3389/fmicb.2014.00494.
15. Yatsunenko, T.; Rey, F.E.; Manary, M.J.; Trehan, I.; Dominguez-Bello, M.G.; Contreras, M.; Magris, M.; Hidalgo, G.; Baldassano, R.N.; Anokhin, A.P.; et al. Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature 2012, 486, 222, doi:10.1038/nature11053.
16. Koenig, J.E.; Spor, A.; Scalfone, N.; Fricker, A.D.; Stombaugh, J.; Knight, R.; Angenent, L.T.; Ley, R.E. Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 4578–4585, doi:10.1073/pnas.1000081107.
17. Underwood, M.A.; German, J.B.; Lebrilla, C.B.; Mills, D.A. Bifidobacterium longum subspecies infantis: Champion colonizer of the infant gut. Pediatr. Res. 2015, 77, 229–235, doi:10.1038/pr.2014.156.
18. Sela, D.A.; Mills, D.A. Nursing our microbiota: Molecular linkages between bifidobacteria and milk oligosaccharides. Trends Microbiol. 2010, 18, 298–307, doi:10.1016/j.tim.2010.03.008.
19. Chichlowski, M.; German, J.B.; Lebrilla, C.B.; Mills, D.A. The influence of milk oligosaccharides on microbiota of infants: Opportunities for formulas. Ann. Rev. Food Sci. Technol. 2011, 2, 331–351, doi:10.1146/annurev-food-022510-133743.
20. Ward, R.E.; Ninonuevo, M.; Mills, D.A.; Lebrilla, C.B.; German, J.B. In vitro fermentability of human milk oligosaccharides by several strains of bifidobacteria. Mol. Nutr. Food Res. 2007, 51, 1398–1405, doi:10.1002/mnfr.200700150.
21. LoCascio, R.G.; Niñonuevo, M.R.; Kronewitter, S.R.; Freeman, S.L.; German, J.B.; Lebrilla, C.B.; Mills, D.A. A versatile and scalable strategy for glycoprofiling bifidobacterial consumption of human milk oligosaccharides. Microb. Biotechnol. 2009, 2, 333–342, doi:10.1111/j.1751-7915.2008.00072.x.
22. Sela, D.A.; Chapman, J.; Adeuya, A.; Kim, J.H.; Chen, F.; Whitehead, T.R.; Lapidus, A.; Rokhsar, D.S.; Lebrilla, C.B.; German, J.B.; et al. The genome sequence of Bifidobacterium longum subsp. infantis reveals adaptations for milk utilization within the infant microbiome. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 18964–18969, doi:10.1073/pnas.0809584105.
23. Sela, D.A.; Garrido, D.; Lerno, L.; Wu, S.; Tan, K.; Eom, H.J.; Joachimiak, A.; Lebrilla, C.B.; Mills, D.A. Bifidobacterium longum subsp. infantis ATCC 15697 α-fucosidases are active on fucosylated human milk oligosaccharides. Appl. Environ. Microbiol. 2012, 78, 795–803, doi:10.1128/AEM.06762-11.
24. Sela, D.A.; Li, Y.; Lerno, L.; Wu, S.; Marcobal, A.M.; German, J.B.; Chen, X.; Lebrilla, C.B.; Mills, D.A. An infant-associated bacterial commensal utilizes breast milk sialyloligosaccharides. J. Biol. Chem. 2011, 286, 11909–11918, doi:10.1074/jbc.M110.193359.
25. Fukuda, S.; Toh, H.; Hase, K.; Oshima, K.; Nakanishi, Y.; Yoshimura, K.; Tobe, T.; Clarke, J.M.; Topping, D.L.; Suzuki, T.; et al. Bifidobacteria can protect from enteropathogenic infection through production of acetate. Nature 2011, 469, 543–547, doi:10.1038/nature09646.
26. LoCascio, R.G.; Desai, P.; Sela, D.A.; Weimer, B.; Mills, D.A. Broad conservation of milk utilization genes in Bifidobacterium longum subsp. infantis as revealed by comparative genomic hybridization. Appl. Environ. Microbiol. 2010, 76, 7373–7381, doi:10.1128/aem.00675-10.
27. Ninonuevo, M.R.; Perkins, P.D.; Francis, J.; Lamotte, L.M.; LoCascio, R.G.; Freeman, S.L.;  Mills, D.A.; German, J.B.; Grimm, R.; Lebrilla, C.B. Daily variations in oligosaccharides of human milk determined by microfluidic chips and mass spectrometry. J. Agric. Food Chem. 2008, 56, 618–626, doi:10.1021/jf071972u.
28. Chichlowski, M.; De Lartigue, G.; German, J.B.; Raybould, H.E.; Mills, D.A. Bifidobacteria isolated from infants and cultured on human milk oligosaccharides affect intestinal epithelial function. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2012, 55, 321–327, doi:10.1097/MPG.0b013e31824fb899.
29. Underwood, M.A.; Arriola, J.; Gerber, C.W.; Kaveti, A.; Kalanetra, K.M.; Kananurak, A.; Bevins, C.L.; Mills, D.A.; Dvorak, B. Bifidobacterium longum subsp. infantis in experimental necrotizing enterocolitis: Alterations in inflammation, innate immune response, and the microbiota. Pediatr. Res. 2014, 76, 326, doi:10.1038/pr.2014.102.
30. Duncan, S.H.; Holtrop, G.; Lobley, G.E.; Calder, A.G.; Stewart, C.S.; Flint, H.J. Contribution of acetate to butyrate formation by human faecal bacteria. Br. J. Nutr. 2007, 91, 915–923, doi:10.1079/BJN20041150.
31. Koh, A.; De Vadder, F.; Kovatcheva-Datchary, P.; Backhed, F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell 2016, 165, 1332–1345, doi:10.1016/j.cell.2016.05.041.
32. Frost, G.; Sleeth, M.L.; Sahuri-Arisoylu, M.; Lizarbe, B.; Cerdan, S.; Brody, L.; Anastasovska, J.; Ghourab, S.; Hankir, M.; Zhang, S.; et al. The short-chain fatty acid acetate reduces appetite via a central homeostatic mechanism. Nature Commun. 2014, 5, 3611, doi:10.1038/ncomms4611.
33. Bozzo, L.; Puyal, J.; Chatton, J.Y. Lactate modulates the activity of primary cortical neurons through a receptor-mediated pathway. PLoS ONE 2013, 8, e71721, doi:10.1371/journal.pone.0071721.
34. Bergmann, K.R.; Liu, S.X.L.; Tian, R.; Kushnir, A.; Turner, J.R.; Li, H.L.; Chou, P.M.; Weber, C.R.; De Plaen, I.G. Bifidobacteria Stabilize Claudins at Tight Junctions and Prevent Intestinal Barrier Dysfunction in Mouse Necrotizing Enterocolitis. Am. J. Pathol. 2013, 182, 1595–1606, doi:10.1016/j.ajpath.2013.01.013.
35. Meng, D.; Sommella, E.; Salviati, E.; Campiglia, P.; Ganguli, K.; Djebali, K.; Zhu, W.; Walker, W.A. Indole- 3-lactic acid, a metabolite of tryptophan, secreted by Bifidobacterium longum subspecies infantis is anti-inflammatory in the immature intestine. Pediatr. Res. 2020, doi:10.1038/s41390-019-0740-x.
36. Frese, S.A.; Hutton, A.A.; Contreras, L.N.; Shaw, C.A.; Palumbo, M.C.; Casaburi, G.; Xu, G.; Davis, J.C.C.; Lebrilla, C.B.; Henrick, B.M.; et al. Persistence of supplemented Bifidobacterium longum subsp. infantis EVC001 in breastfed infants. mSphere 2017, 2, doi:10.1128/mSphere.00501–17.
37. EFSA. Introduction of a Qualified Presumption of Safety (QPS) approach for assessment of selected microorganisms referred to EFSA—Opinion of the Scientific Committee. EFSA J. 2007, 5, 587, doi:10.2903/j.efsa.2007.587.
38. Dupont, C.; Rivero, M.; Grillon, C.; Belaroussi, N.; Kalindjian, A.; Marin, V. α Lactalbumin-enriched and probiotic-supplemented infant formula in infants with colic: Growth and gastrointestinal tolerance. Eur. J. Clin. Nutr. 2010, 64, 765, doi:10.1038/ejcn.2010.81.
39. Rozé, J.C.; Barbarot, S.; Butel, M.J.; Kapel, N.; Waligora-Dupriet, A.J.; De Montgolfier, I.; Leblanc, M.; Godon, N.; Soulaines, P.; Darmaun, D.; et al. An α-lactalbumin-enriched and symbiotic-supplemented v. a standard infant formula: A multicentre, double-blind, randomized trial. Br. J. Nutr. 2011, 107, 1616–1622, doi:10.1017/S000711451100479X.
40. Russo, M.; Giugliano, F.P.; Quitadamo, P.; Mancusi, V.; Miele, E.; Staiano, A. Efficacy of a mixture of probiotic agents as complementary therapy for chronic functional constipation in childhood. Ital. J. Pediatr. 2017, 43, 24, doi:10.1186/s13052-017-0334-3.
41. Miraglia Del Giudice, M.; Indolfi, C.; Capasso, M.; Maiello, N.; Decimo, F.; Ciprandi, G. Bifidobacterium mixture (B longum BB536, B infantis M-63, B breve M-16V) treatment in children with seasonal allergic rhinitis and intermittent asthma. Ital. J. Pediatr. 2017, 43, 25, doi:10.1186/s13052-017-0340-5.
42. Giannetti, E.; Maglione, M.; Alessandrella, A.; Strisciuglio, C.; De Giovanni, D.; Campanozzi, A.; Miele, E.; Staiano, A. A Mixture of 3 Bifidobacteria Decreases Abdominal Pain and Improves the Quality of Life in Children With Irritable Bowel Syndrome: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Trial. J. Clin. Gastroenterol. 2017, 51, e5–e10, doi:10.1097/mcg.0000000000000528.
43. Ishizeki, S.; Sugita, M.; Takata, M.; Yaeshima, T. Effect of administration of bifidobacteria on intestinal microbiota in low-birth-weight infants and transition of administered bifidobacteria: A comparison between one-species and three-species administration. Anaerobe 2013, 23, 38–44, doi:10.1016/j.anaerobe.2013.08.002.
44. Underwood, M.A.; Kalanetra, K.M.; Bokulich, N.A.; Lewis, Z.T.; Mirmiran, M.; Tancredi, D.J.; Mills, D.A. A comparison of two probiotic strains of bifidobacteria in premature infants. J. Pediatr. 2013, 163, 1585– 1591, doi:10.1016/j.jpeds.2013.07.017.
45. Powell, W.T.; Borghese, R.A.; Kalanetra, K.M.; Mirmiran, M.; Mills, D.A.; Underwood, M.A. Probiotic administration in infants with gastroschisis: A pilot randomized placebo controlled trial. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2016, 62, 852–857, doi:10.1097/MPG.0000000000001031.
46. Sanctuary, M.R.; Kain, J.N.; Chen, S.Y.; Kalanetra, K.; Lemay, D.G.; Rose, D.R.; Yang, H.T.; Tancredi, D.J.; German, J.B.; Slupsky, C.M.; et al. Pilot study of probiotic/colostrums supplementation on gut function in children with autism and gastrointestinal symptoms. PLoS ONE 2019, 14, e0210064, doi:10.1371/journal.pone.0210064.
47. Smilowitz, J.T.; Moya, J.; Breck, M.A.; Cook, C.; Fineberg, A.; Angkustsiri, K.; Underwood, M.A. Safety and tolerability of Bifidobacterium longum subspecies infantis EVC001 supplementation in healthy term breastfed infants: A phase I clinical trial. BMC Pediatr. 2017, 17, 133, doi:10.1186/s12887-017-0886-9.
48. Casaburi, G.; Vance, D.; Duar, R.; Frese, S.; Smilowitz, J.; Underwood, M. Targeted probiotic supplementation reduces antibiotic resistance gene carriage in breastfed infants. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2018, 66, 874.
49. Karav, S.; Casaburi, G.; Frese, S.A. Reduced colonic mucin degradation in breastfed infants colonized by Bifidobacterium longum subsp. infantis EVC001. FEBS Open Bio 2018, 8, 1649 1657, doi:10.1002/2211- 5463.12516.
50. Henrick, B.M.; Chew, S.; Casaburi, G.; Brown, H.K.; Frese, S.A.; Zhou, Y.; Underwood, M.A.; Smilowitz, J.T. Colonization by B. infantis EVC001 modulates enteric inflammation in exclusively breastfed infants. Pediatr. Res. 2019, 86, 749–757, doi:10.1038/s41390-019-0533-2.
51. Escribano, J.; Ferré, N.; Gispert-Llaurado, M.; Luque, V.; Rubio-Torrents, C.; Zaragoza Jordana, M.; Polanco, I.; Codoñer, F.M.; Chenoll, E.; Morera, M.; et al. Bifidobacterium longum subsp infantis CECT7210- supplemented formula reduces diarrhea in healthy infants: A randomized controlled trial. Pediatr. Res. 2018, 83, 1120, doi:10.1038/pr.2018.34.
52. Jacobs, S.E.; Tobin, J.M.; Opie, G.F.; Donath, S.; Tabrizi, S.N.; Pirotta, M.; Morley, C.J.; Garland, S.M. Probiotic effects on late-onset sepsis in very preterm infants: A randomized controlled trial. Pediatrics 2013, 132, 1055–1062, doi:10.1542/peds.2013-1339.
53. Plummer, E.L.; Bulach, D.M.; Murray, G.L.; Jacobs, S.E.; Tabrizi, S.N.; Garland, S.M.; ProPrems Study, G. Gut microbiota of preterm infants supplemented with probiotics: Sub-study of the ProPrems trial. BMC Microbiol. 2018, 18, 184, doi:10.1186/s12866-018-1326-1.
54. Manzano, S.; Andrés, J.D.; Castro, I.; Rodríguez, J.M.; Jiménez, E.; Espinosa-Martos, I. Safety and tolerance of three probiotic strains in healthy infants: A multi-centre randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Benef. Microbes 2017, 8, 569–578, doi:10.3920/bm2017.0009.
55. Andrés, J.D.; Manzano, S.; García, C.; Rodríguez, J.M.; Espinosa-Martos, I.; Jiménez, E. Modulatory effect of three probiotic strains on infants’ gut microbial composition and immunological parameters on a placebo-controlled, double-blind, randomised study. Benef. Microbes 2018, 9, 573–584, doi:10.3920/bm2017.0132.
56. Cazzola, M.; Pham-Thi, N.; Kerihuel, J.C.; Durand, H.; Bohbot, S. Efficacy of a symbiotic supplementation in the prevention of common winter diseases in children: A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Ther. Adv. Respir. Dis. 2010, 4, 271–278, doi:10.1177/1753465810379010.
57. Bazanella, M.; Maier, T.V.; Clavel, T.; Lagkouvardos, I.; Lucio, M.; Maldonado-Gòmez, M.X.; Autran, C.; Walter, J.; Bode, L.; Schmitt-Kopplin, P.; et al. Randomized controlled trial on the impact of early-life intervention with bifidobacteria on the healthy infant fecal microbiota and metabolome. Am. J. Clin. Nutr. 2017, 106, 1274–1286, doi:10.3945/ajcn.117.157529.
58. Wessel, M.A.; Cobb, J.C.; Jackson, E.B.; Harris, G.S.; Detwiler, A.C. Paroxysmal fussing in infancy, sometimes called “colic”. Pediatrics 1954, 14, 421–435.
59. Brink, L.R.; Mercer, K.E.; Piccolo, B.D.; Chintapalli, S.V.; Elolimy, A.; Bowlin, A.K.; Matazel, K.S.; Pack, L.; Adams, S.H.; Shankar, K.; et al. Neonatal diet alters fecal microbiota and metabolome profiles at different ages in infants fed breast milk or formula. Am. J. Clin. Nutr. 2020, doi:10.1093/ajcn/nqaa076.
60. Wright, G.D. The antibiotic resistome: The nexus of chemical and genetic diversity. Nature Rev. Microbiol. 2007, 5, 175–186, doi:10.1038/nrmicro1614.

Будьте здоровы!

 

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

  1. ПРОБИОТИКИ
  2. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
  3. БИФИКАРДИО
  4. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
  5. ПРОПИОНИКС
  6. ЙОДПРОПИОНИКС
  7. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
  8. БИФИДОБАКТЕРИИ
  9. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
  10. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
  11. СИНБИОТИКИ
  12. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
  13. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
  14. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
  15. МИКРОФЛОРА КИШЕЧНОГО ТРАКТА
  16. МИКРОФЛОРА И ФУНКЦИИ МОЗГА
  17. ПРОБИОТИКИ И ХОЛЕСТЕРИН
  18. ПРОБИОТИКИ ПРОТИВ ОЖИРЕНИЯ
  19. МИКРОФЛОРА И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  20. ПРОБИОТИКИ и ИММУНИТЕТ
  21. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
  22. ДИСБАКТЕРИОЗ
  23. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
  24. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
  25. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
  26. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
  27. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
  28. СИНТЕЗ ЛЕТУЧИХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
  29. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
  30. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
  31. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
  32. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
  33. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
  34. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
  35. НОВОСТИ